VG Köln Urteil vom 27.11.2018 – 7 K 5970/15

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kostenentscheidung vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Die Klägerin ist Inhaberin eines Registrierungsbescheides vom 25.06.2012 für das von ihr in den Verkehr gebrachte Fertigarzneimittel „B.     Bronchialtropfen“. Das Arzneimittel wird traditionell angewendet zur Unterstützung der Schleimlösung im Bereich der Atemwege. Der Wirkstoff ist ein Destillat, das aus einer Mischung von Eukalyptusblättern, Pfefferminzblättern, Anisfrüchten, Bitterfenchelfrüchten und Salbeiblättern hergestellt wird.

Im Registrierungsbescheid wurde auf Antrag der Klägerin eine Haltbarkeit des Fertigarzneimittels von 18 Monaten genehmigt.

Mit Änderungsanzeige vom 12.05.2014 zeigte die Klägerin eine Verlängerung der Haltbarkeit auf 36 Monate an. Zugleich wurde eine Änderung der Spezifikationsparameter für die Laufzeitspezifikation angezeigt. Bezüglich des Parameters „Gesamtterpene“, der für die Bestimmung des Wirkstoffgehalts festgelegt ist, wurde eine Ausweitung der Spezifikationsgrenzen von 90 % – 105 % auf 70 % – 105 % vorgenommen. Ferner wurde ein zusätzlicher Spezifikationswert, nämlich ein Gehalt  an Gesamtterpenen  von mindestens 125 mg /100 ml aufgenommen. Dieser Wert ist auch für die Gehaltsbestimmung in der Freigabespezifikation maßgeblich.

Mit Bescheid vom 30.06.2014 teilte die Beklagte mit, dass den angezeigten Änderungen nach § 29 Abs. 2a AMG nicht zugestimmt werde. In der Begründung wurde angegeben, dass eine Gehaltsspanne von 70 % – 105 % nach der „Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products/Traditional  Herbal Medicinal Products“ (CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2) in Verbindung mit der „Guideline on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) nicht akzeptabel sei. Danach sei bei zu großen Gehaltsabweichungen in der Stabilitätsprüfung die Laufzeit entsprechend zu kürzen, anstatt zu große Gehaltsspannen zu akzeptieren.

Hiergegen legte die Klägerin am 30.07.2014 Widerspruch ein, den sie mit Schreiben vom 22.08.2014 begründete. Mit Widerspruchsbescheid vom 15.10.2014 wies die Beklagte den Widerspruch zurück.

Am 14.11.2014 hat die Klägerin im Verfahren 7 K 6299/14 Klage erhoben, mit der sie die Zustimmung der Beklagten zu der Änderungsanzeige vom 12.05.2014 begehrte.

Mit einer weiteren Änderungsanzeige vom 08.08.2014 zeigte die Klägerin der Beklagten den Wegfall der Laufzeitspezifikation an und teilte mit, dass die Freigabespezifikation, nämlich ein Gehalt der Gesamtterpene von mindestens 125 mg/100 ml, nunmehr für die gesamte Laufzeit gültig sei. Damit sei sichergestellt, dass der Freigabewert über die komplette Laufzeit nicht unterschritten werde.

Mit Bescheid vom 24.09.2014 versagte die Beklagte die Zustimmung zur Änderungsanzeige. Zur Begründung gab sie an, für die Laufzeitspezifikation sei weiterhin die Spezifikation der Gesamtterpene von 90 % – 105 % des Startwerts erforderlich und verwies auf die „Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products“ (CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2). Gegen eine zusätzliche Spezifikation „Gesamtterpene mindestens 125 mg/100 ml bestünden keine Bedenken.

Hiergegen legte die Klägerin am 13.10.2014 Widerspruch ein und begründete diesen mit Schreiben vom 19.11.2014. Mit Widerspruchsbescheid vom 14.09.2015 wies die Beklagt den Widerspruch zurück. In der Begründung wurde ausgeführt, bei einem Verzicht auf die Laufzeitspezifikation seien die pharmakologischen Wirkungen auf der Grundlage der langjährigen Anwendung und Erfahrung nicht mehr plausibel, § 39 c Abs. 2 Nr. 5 AMG. Die vorgelegten Stabilitätsdaten von 2 Chargen zeigten einen Ausgangswert von 215 mg/100 ml Gesamtterpene. Bei einem zulässigen Mindestgehalt von 125 mg/100 ml wäre ein enormer Verlust von 42 % zu verzeichnen. Außerdem widerspreche die gewünschte Änderung den Vorgaben der Guideline CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2. Danach sei eine Aufweitung der Gehaltsspanne über den Bereich von +/- 10 % des Startwertes hinaus nur in Ausnahmefällen, aber nicht zum Zweck der Verlängerung der Laufzeit zulässig.

Hiergegen hat die Klägerin am 12.10.2015 die vorliegende Klage erhoben, mit der sie die Zustimmung der Beklagten zu der Änderungsanzeige vom 08.08.2014 begehrt.

Sie ist der Auffassung, die Versagung der Zustimmung sei rechtswidrig.  Ein Versagungsgrund nach § 39 c Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG liege nicht vor. Die Beanstandungen der Beklagten im Hinblick auf den Gehalt an Gesamtterpenen seien unzutreffend.

Der ursprünglich spezifizierte untere Wert der Gehaltsspanne von  90 % Gesamtterpene in der Laufzeitspezifikation werde nach den vorliegenden Stabilitätsprüfungen nach 24 Monaten und bei den rekalkulierten Werten bei 36 Monaten nur minimal unterschritten. Er liege im ungünstigsten Fall nach 24 Monaten bei 86,5 % des Ursprungsgehaltes; nach 36 Monaten bei 88,3 % des Ursprungwertes.

Die Beklagte verweise zu Unrecht auf einen Gehaltsverlust von über 40 % bei einem Startwert von 215 mg/100 ml. Seit 2010 liege der reale Gesamtterpengehalt bei der Freigabe nicht bei 125 mg/100 ml, sondern stets oberhalb von 179 mg/100 ml. Die Verluste gegenüber einem Startwert von 215 mg/100 ml betrügen also real allerhöchstens 17% bzw. 15 % in den letzten 4 Jahren.

Der Mindestgehalt an Gesamtterpenen von 125 mg/100 ml sei ein freigaberelevanter Parameter in der bisherigen und in der neu eingereichten Spezifikation. Er bestehe in dieser Form unverändert seit 1988. Dieser Gehalt sei im Rahmen des Registrierungsverfahrens im Hinblick auf die langjährige Tradition als pharmakologisch plausibel festgelegt worden. Das habe die Beklagte bisher nicht beanstandet. Bei Einhaltung dieses Wertes über die gesamte Laufzeit sei daher die Wirksamkeit über die Laufzeit garantiert und sichergestellt. Es könne nicht verboten sein, dass das Arzneimittel nach der Herstellung und Freigabe einen deutlich höheren Gehalt an Gesamtterpenen aufweise, da zu diesem Zeitpunkt ja nur ein Mindestgehalt, aber kein Höchstgehalt spezifiziert sei. Eine minderwertige Qualität könne daraus nicht abgeleitet werden, zumal die Inhaltsstoffe bei pflanzlichen Präparaten natürlichen Schwankungen unterlägen. Die Beklagte habe letztlich nicht gewürdigt, dass der Gehalt an Gesamtterpenen immer über 125 mg/100 ml liege.

Neben der Vereinheitlichung der Spezifikation für Freigabe und Laufzeit würden des Weiteren die Proben während der Laufzeit anhand von TLC- und GC-Fingerprint-Methoden mit den Freigabewerten verglichen. Damit sei sichergestellt, dass sich die Fingerprints während der Laufzeit nicht signifikant veränderten. Wenn die Qualität eines Produkts während der gesamten Laufzeit der Qualität zum Zeitpunkt der Freigabe entspreche, könne hierin kein Grund zur Beanstandung liegen.

Es sei nicht unzulässig, für die Qualitätskriterien nur eine einzige Spezifikation vorzulegen. Für Freigabe und Laufzeit getrennte Spezifikationen seien nach den internationalen Vorgaben und den Hinweisen des BfArM nur dann erforderlich, wenn diese unterschiedliche Anforderungen aufwiesen (vgl. BfArM-Bekanntmachung zu den Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung vom 31.10.1996, Ziff. F.2.2; ICH „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for new drug substances and new drug products: Chemical substances Q6A“, ICH 6 QA). Die einheitliche Vorgabe eines Mindestgehalts an Gesamtterpenen für Freigabe und Laufzeit sei daher zulässig.

Auch sei in den letzten 13 Jahren trotz mehr als 2,8 Mio verkaufter Einheiten kein einziger Fall einer Meldung von fehlender Wirksamkeit aufgetreten.

Eine Verbindung dieser Änderungsanzeige mit den vorangegangen Änderungsanzeigen bestehe nicht. Die streitgegenständliche Änderungsanzeige diene lediglich der Harmonisierung von Freigabe- und Laufzeitspezifikation und damit der Vereinfachung. Weitere Parameter seien damit nicht notwendig.

Es sei nicht nachvollziehbar, warum die Beklagte nunmehr zwei Terpene (alpha-Pinen und Anethol) herausgreife, deren Stabilität „oft problematisch“ sei. Die Beklagte halte ja an der im Verlauf des Klageverfahrens erweiterten Spanne von 85 % – 105 % im Hinblick auf den Gehalt an Gesamtterpenen fest. Auch handele es sich bei diesen Terpenen nicht um Leitsubstanzen. Da der Gehalt an Gesamtterpenen gleich bleibe (mehr als 125 mg/100 ml) sei der Abbau einzelner Marker ohne jede Aussagekraft für die Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels.

Die Klägerin biete jedoch vergleichsweise an, diesen bisherigen Parameter für die Freigabespezifikation auch für die Laufzeitspezifikation zu übernehmen.

Die Klage 7 K 6299/18 auf Verpflichtung der Beklagten zur Erteilung der Zustimmung zur Änderungsanzeige vom 12.05.2014 wurde durch Urteil des erkennenden Gerichts vom 27.11.2018 abgewiesen.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 24.09.2014 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14.09.2015 zu verpflichten, der Änderungsanzeige vom 08.08.2014 für das Arzneimittel „B.     Bronchialtropfen“ (Zul-Nr. 00000.00.00) zuzustimmen.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie verweist auf die Begründung des Widerspruchsbescheides und hält an ihrer Auffassung fest, dass die Qualität des Arzneimittels ohne die Festlegung einer Gehaltsspanne für die Gesamtterpene bezogen auf einen chargenspezifischen Ausgangswert in der Laufzeitspezifikation nicht ausreichend belegt werden könne und damit die pharmakologischen Wirkungen auf der Grundlage der langjährigen Anwendung und Erfahrung nicht mehr plausibel wären, § 39 Abs. 2 Nr. 1 und Nr. 5 AMG. Bei der Prüfung der angemessenen Qualität sei der aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisstand zugrunde zu legen. Dieser würde durch die Guidelines der zuständigen EU-Gremien widergespiegelt und sei daher von der Beklagten zu berücksichtigen.

Nach diesen Guidelines sei eine Haltbarkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels über 36 Monate nicht belegt und ein Verzicht auf eine Laufzeitspezifikation nicht zulässig. Das Arzneimittel sei nicht langzeitstabil. Die von der Klägerin bei der Registrierung vorgelegten Haltbarkeitsdaten zeigten, dass die Gehaltswerte der analytischen Leitsubstanzen bereits bei 24 Monaten unterhalb der früheren Spezifikationswerte von 90 – 105 % gelegen hätten. Seinerzeit seien daher Werte für eine Laufzeit von 36 Monaten nicht vorgelegt worden. Dies habe dazu geführt, dass lediglich eine Haltbarkeit für 18 Monate von der Klägerin beantragt und genehmigt worden sei.

Bei Einreichung der vorangegangenen Änderungsanzeige vom 12.05.2014 habe die Klägerin keine neuen Stabilitätsdaten eingereicht, sondern die alten Ergebnisse verwendet, wobei sie die analytischen Werte für eine Laufzeit von 36 Monaten rekalkuliert habe. Dabei habe sich gezeigt, dass die Stabilitätswerte auch bei dieser Laufzeit außerhalb der Spezifikation (unter 90 % des Ausgangswertes) gelegen hätten. Daher habe die Klägerin mit der  Änderungsanzeige vom 12.05.2014 eine Ausweitung der Gehaltsspanne für Gesamtterpene auf 70 % bis 105 % beantragt, womit sie die gewünschte Laufzeit über 36 Monate hätte erreichen können.

Auch die vorliegende Änderungsanzeige, mit der die Gehaltsspanne der Gesamtterpene über die Laufzeit vollständig gestrichen werde, habe das Ziel, eine rechnerische Stabilität über 36 Monate zu erreichen. Jedoch könne die Freigabespezifikation „Gesamtterpene mindestens 125 mg/ 100 ml“ die Laufzeitspezifikation nicht ersetzen. Es sei auch nicht zulässig, einen Mindestgehalt „Gesamtterpene mindestens 125 mg/ 100 ml“ in die Laufzeitspezifikation zu übernehmen. De facto werde hierdurch die Verlustspanne  auf über 40 %, bezogen auf die Ausgangswerte der Charge, erweitert.

Diese Vorgehensweise stehe nicht im Einklang mit der „Guideline on Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02 rev. 1 corr.) und der „Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products“ (CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2). Diese sähen grundsätzlich eine Gehaltsspanne von +/- 5 % bezogen auf den chargenspezifischen Startwert vor. Bei pflanzlichen Arzneimitteln werde wegen der natürlichen Schwankungen des Wirkstoffgehalts ein chargenspezifischer Ausgangswert festgesetzt, während es bei chemischen Wirkstoffen auf den deklarierten Gehalt ankomme, der über die Laufzeit mit einer Spanne von +/- 5 % einzuhalten sei. Bei pflanzlichen Arzneimitteln  könne eine Erweiterung auf +/- 10 % mit einer entsprechenden Begründung akzeptiert werden. Die Absenkung des Gehalts an Gesamtterpenen auf 90 % sei der Klägerin schon bei der Registrierung zugestanden worden. Eine Begründung für eine weitere Absenkung oder Streichung dieser Spezifikation liefere die Klägerin nicht. Aussagekräftige Stabilitätsdaten habe die Klägerin bis heute nicht vorgelegt.

Auch der Entwurf für eine Revision der Guideline CPMP/QWP/2819/00 Rev.3 sehe insofern keine Änderung vor. Der Parameter „Gesamtterpene mindestens 125mg/ 100 ml“ erfülle diese Forderung nicht. Mit diesem Kriterium könne nicht ausgeschlossen werden, dass bei einer Charge mit einem sehr hohen Gehalt an Gesamtterpenen (z.B. 236 mg/100 ml) ein sehr hoher Verlust an ätherischen Ölen akzeptabel sei, bei einer Charge mit einem geringen Gehalt an Gesamtterpenen (z.B. 130 mg/100 ml) aber nur ein geringer Abfall zulässig sei. Dies könne auch zu einer unterschiedlich langen Haltbarkeit der einzelnen Chargen führen. Damit sei eine gleichbleibende Qualität des Arzneimittels nicht gewährleistet.

Jedoch habe die Beklagte anhand der vorgelegten Einzelwerte festgestellt, dass der Gehalt insbesondere bei den Terpenen alpha-Pinen und Anethol stark abnehme. Bei diesen ätherischen Ölen sei die Stabilität oft problematisch. Die Beklagte sei daher bereit, einer Gehaltsspezifikation von 85 % – 105 % im Hinblick auf Gesamtterpene zuzustimmen. Diese Spanne könne noch als gleichbleibende Qualität akzeptiert werden. Gleichzeitig sollten diese beiden Terpene zusätzlich spezifiziert werden, um ein klares Endkriterium des Abfalls zu definieren.

Die Klägerin könne auch nicht auf die Spezifikation des Vorgängerproduktes seit 1988 verweisen. Dieses sei nach § 105 i.V.m. § 109 a AMG aufgrund einer entsprechenden Listenposition zugelassen worden. Die Qualität sei in diesem Verfahren nicht geprüft worden. Seinerzeit sei eine Eidesstattliche Erklärung zur Qualität durch die sachkundige Person ausreichend gewesen.

Das Argument, dass bisher kein Fall einer mangelnden Wirksamkeit bekannt geworden sei, könne nicht überzeugen. Zum einen beruhe die Wirksamkeit lediglich auf einer langjährigen Tradition, zum anderen wäre dann eine Qualitätsprüfung generell obsolet, solange das Arzneimittel überhaupt eine Wirkung zeige. Dies sei mit dem eigenständigen Versagungsgrund nach § 39 c Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG nicht vereinbar.

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte in diesem Verfahren und im Verfahren 7 K 6299/14 sowie auf die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge (2 Bände) und alle sonstigen von den Beteiligten eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist als Verpflichtungsklage statthaft und auch im Übrigen zulässig. Sie ist jedoch unbegründet. Der Bescheid der Beklagten vom 24.09.2014 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14.09.2015 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Zustimmung der Beklagten zu ihrer Änderungsanzeige vom 08.08.2014 für das Arzneimittel „B.     Bronchialtropfen“.

Rechtsgrundlage für die Versagung der Zustimmung zur Änderungsanzeige der Klägerin hinsichtlich der Laufzeitspezifikation des Arzneimittels ist § 39 d Abs. 7 Satz 1 und Satz 2 AMG i.V.m. § 29 Abs. 2a Nr. 4 AMG i.V.m. § 39 c Abs. 2 Nr. 1 AMG.

Gemäß § 37 d Abs. 7 Satz 3 i.V.m. Satz 1 AMG hat der Inhaber einer Registrierung der zuständigen Bundesoberbehörde unter Beifügung entsprechender Unterlagen unverzüglich Anzeige zu erstatten, wenn sich Änderungen in den Angaben und Unterlagen nach § 39 b Abs. 1 Satz 1 i.V.m. Absatz 2 ergeben. Die von der Klägerin beabsichtigte Änderung der Laufzeitspezifikation betrifft eine Änderung der Registrierungsunterlagen nach § 39 b Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 i.V.m. § 22 Abs. 1 Nr. 15 AMG und war daher anzeigepflichtig.

Eine Änderung im Zusammenhang mit erheblichen Änderungen der Spezifikation, die sich deutlich auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels auswirken kann, bedarf der Zustimmung der zuständigen Bundesoberbehörde, § 39 b Abs. 7 Satz 2 i.V.m. § 29 Abs. 2a Nr. 4 AMG. Diese nationalen Vorschriften sind auch nach Inkrafttreten der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 in der Fassung der Änderungsverordnung (EU) Nr. 712/2012, sog. „Variations-VO“, am 04.08.2013 für arzneimittelrechtliche Registrierungen noch anwendbar. Denn die Variations-VO gilt nach Art. 1 Abs. 1 und Art. 2 Nr. 1a nur für arzneimittelrechtliche Zulassungen, die nach den Art. 8 bis Art. 11 erteilt wurden, und somit nicht für Registrierungsentscheidungen nach Art. 16 a ff. der Richtlinie 2001/83/EG,

vgl. Kloesel/Cyran,               Arzneimittelrecht, Kommentar, 130. Akt.-Lief. 2015, § 29 Anm. 1a.

Die von der Klägerin angezeigte Änderung bzw. Streichung der Laufzeitspezifikation, nämlich die Änderung der Parameter, die für die Prüfung des Wirkstoffgehaltes während der Laufzeit maßgeblich sind, kann sich erheblich auf die Qualität des Arzneimittels auswirken. Denn diese Anforderungen haben Einfluss auf die Feststellung der Haltbarkeit. Der angezeigte Wegfall der Laufzeitspezifikation steht in unmittelbarem Zusammenhang mit der vorangegangen Änderungsanzeige vom 12.05.2014, mit der die Klägerin eine Verlängerung der Haltbarkeit auf 36 Monate begehrte. Denn auf der Grundlage der bisher genehmigten Laufzeitspezifikation, die einen Gehalt von Gesamtterpenen von 90 % bis 105 % festlegt, wäre eine Verlängerung der Haltbarkeit über die bisher genehmigte Dauer von 18 Monaten hinaus nicht möglich, weil die vorgelegten Stabilitätsdaten diese Spanne bereits bei 24 Monaten verfehlten.

Die Beklagte ist zu einer Zustimmung zu der beantragten Änderung der Registrierung verpflichtet, wenn nicht ein Versagungsgrund nach § 39 c Abs. 2 AMG vorliegt. Ein Ermessen ist der Beklagten insoweit nicht eingeräumt. Die Beklagte kann sich im vorliegenden Streitfall auf den Versagungsgrund nach § 39 c Abs. 2 Nr. 1 AMG berufen. Danach ist die Zustimmung zu einer Änderung der Registrierung ebenso wie die Registrierung als solche zu versagen, wenn die pharmazeutische Qualität nicht angemessen ist. Das ist hier der Fall.

Eine Streichung der Laufzeitspezifikation bzw. eine Zusammenlegung der Freigabe- und Laufzeitspezifikation mit dem einheitlichen Parameter „ Gesamtterpene mindestens 125 mg/ 100 ml“ entspricht nicht den Vorgaben der maßgeblichen europäischen Leitlinien für die Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln.

Die Qualität eines Arzneimittels ist gemäß § 4 Abs. 15 AMG definiert  als die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird. Die Qualität eines Arzneimittels muss den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen, vgl. § 8 Abs. 1 Nr. 1, § 24 Abs. 1 Nr. 1, § 55 Abs. 8 AMG. Diese ergeben sich aus den Bestimmungen in Modul III des Anhangs I der Richtlinie 2001/83/EG, den Bestimmungen des Deutschen und des Europäischen Arzneibuchs, § 55 Abs. 1 und Abs. 3 AMG sowie aus den Leitlinien (Guidelines oder Notes for Guidance) der Arbeitsausschüsse der europäischen Arzneimittelagentur (EMA),

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 30.06.2011 – 13 A 2188/10 – juris, Rn. 9.

Diese Leitlinien entfalten zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie sind aber als „antezipierte Sachverständigengutachten“ zur Auslegung  arzneimittelrechtlicher Begriffe heranzuziehen und sind daher auch geeignet, den Begriff der „anerkannten pharmazeutischen Regeln“ auszufüllen. Ihre Anwendung kann gerichtlich nur mit dem substantiierten Vorbringen angegriffen werden, dass sie nicht oder nicht mehr dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen,

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 30.06.2011 – 13 A 2188/10 – juris Rn. 10 ff. mit weiteren Nachweisen.

Im vorliegenden Klageverfahren hat die Klägerin die Anwendung der europäischen Leitlinien zur Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln, insbesondere der „Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products“ (EMA/CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2) vom 31.03.2011, nicht beanstandet.

Der Sicherstellung der Qualität eines Arzneimittels dienen neben Kontrollen der Ausgangsstoffe, des Herstellungsverfahrens und des Fertigprodukts auch Untersuchungen zur Stabilität des Arzneimittels, § 22 Abs. 1 Nr. 14 und 15 AMG. Im Rahmen dieser Untersuchungen sind Prüfungen des Gehalts des eingesetzten Wirkstoffs über die Dauer der beantragten Haltbarkeit erforderlich. Bei Arzneimitteln, die eine pflanzliche Drogenzubereitung als Wirkstoff enthalten, bei der die für die therapeutische Wirkung verantwortlichen Bestandteile nicht bekannt sind, sind validierte Gehaltsbestimmungen von aktiven oder analytischen Leitsubstanzen (Markern) oder anderen begründeten Anforderungen notwendig,

vgl. “Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products” (EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2), vom 31.03.2011, Ziff. 3.2.4.

Als Leitsubstanzen sollen für die pflanzliche Droge charakteristische Stoffe herangezogen werden. Diese werden quasi stellvertretend für den Wirkstoff gemessen. Hierbei sind bestimmte Schwankungen wegen der unterschiedlichen Beschaffenheit des pflanzlichen Ausgangsmaterials während der Laufzeit der Untersuchungen zulässig, ohne dass sich dies auf die Haltbarkeit und damit auf die Qualität des Arzneimittels auswirkt.

Die oben genannte Leitlinie zur Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln bestimmt in diesem Zusammenhang, dass Gehaltsschwankungen bei pflanzlichen Arzneimitteln mit bekannten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen nicht mehr als +/- 5 % des angegebenen Gehaltswertes betragen sollen, wenn dies nicht anders begründet wird. Wenn das pflanzliche Arzneimittel jedoch – wie hier – eine pflanzliche Zubereitung enthält, für die wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe nicht bekannt sind, darf die Gehaltschwankung der Leitsubstanzen über den Zeitraum der beantragten Haltbarkeitsdauer +/- 10 % des betreffenden Ausgangswertes betragen, sofern der Antragsteller dies begründet,

vgl. „Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products“ (EMA/CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2) vom 31.03.2011, Ziff. 8.

Die Klägerin hat in ihrer Laufzeitspezifikation, also in der Liste der Akzeptanzkriterien für die Stabilitätsuntersuchungen, den Parameter „Gesamtterpene“ und damit einen Durchschnittswert bestimmter in der Zubereitung enthaltener ätherischer Öle der pflanzlichen Ausgangsstoffe als analytische Leitsubstanz für die Gehaltsbestimmung des Wirkstoffs festgelegt, da wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe nicht bekannt sind. Im Registrierungsbescheid wurde eine Gehaltsspanne von 90 % bis 105 % Gesamtterpene für die Lautzeitspezifikation genehmigt. Damit entspricht der untere Wert von 90 % bereits der nach der oben genannten Leitlinie zulässigen maximalen Reduzierung um 10 % des Ausgangswertes der Charge.

Die jetzt begehrte Streichung einer Gehaltsspanne von 90 % bis 105 % Gesamtterpene, gemessen am Ausgangswert der jeweiligen Charge, und Reduzierung der Gehaltsbestimmung anhand eines chargenunabhängigen Mindestwertes von 125 mg/ 100 ml des Arzneimittels ist nach den oben dargelegten Anforderungen nicht zulässig.

Der Auffassung der Klägerin, dass die Feststellung der prozentualen Änderung des Wirkstoffgehalts, gemessen an dem Ausgangswert der jeweiligen Charge, überflüssig sei, solange der für die Freigabespezifikation maßgebliche Mindestgehalt von 125 mg Gesamtterpene/ 100 ml des Arzneimittels nicht unterschritten werde, kann nicht gefolgt werden.

Die o. g. Leitlinie für die Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln fordert keinen konstanten chargenunabhängigen Mindestwert, sondern eine Spanne für die Gehaltsbestimmung, also einen Bereich, in dem sich der Wirkstoffgehalt bewegen muss. Diese Spanne wird vom konkreten Anfangswert der jeweiligen Charge gemessen. Das ergibt sich nunmehr eindeutig aus dem Wortlaut des bereits zitierten Entwurfs für die Neufassung der Leitlinie (Draft, EMA/HMPC/201116/2005 Rev. 3), wenn es dort heißt:

„During the proposed shelf life a variation of the batch-specific content of the analytical marker of +/- 5 % from the initial value is acceptable; a widening to +/- 10 % from the initial batch-specific content could be acceptable if justified.“

Mit diesem Konzept, dass zu starke Wirkstoffschwankungen während der Lebensdauer eines Arzneimittels verhindern soll, lässt sich der Verzicht auf die Messung einer chargenspezifischen Abnahme des Ausgangswertes und Ersetzung durch einen konstanten Mindestgehalt von 125 mg / 100 ml nicht vereinbaren.

Zwar verhindert der Mindestgehalt an Leitsubstanzen, dass die für die Wirksamkeit bzw. die plausible Wirkung des registrieren Arzneimittels erforderliche Wirkstoffmenge unterschritten wird. Hiermit wäre auch bei einem Verzicht auf die Bestimmung des prozentualen Wirkstoffverlustes während der Laufzeit die Wirksamkeit über die beantragte Haltbarkeitsdauer von 36 Monaten gewährleistet.

Jedoch verdeckt die Beschränkung der Gehaltsbestimmung auf einen Mindestgehalt von 125 mg Gesamtterpene/ 100 ml Arzneimittel die bei dem streitbefangenen Arzneimittel auftretenden Wirkstoffverluste, die nach den eigenen Angaben der Klägerin im Parallelverfahren in den vergangenen Jahren bis zu 30 % des Ausgangswertes betragen haben (vgl. Schriftsatz der Klägerin vom 14.09.2015 in 7 K 6299/14). Bei einem Mindestgehalt von 125 mg/ 100 ml wären sogar wegen der beträchtlichen Überdosierung der pflanzlichen Zubereitung bei der Freigabe noch höhere Wirkstoffverluste, maximal bis zu 100 %, zulässig.

Die von der Klägerin im parallelen Klageverfahren 7 K 6299/14 vorgelegte Übersicht über den Gehalt an Gesamtterpenen bei der Freigabe des Arzneimittels bei 30 Produktionschargen aus den Jahren 2010 bis 2014 (Anlage K8, letzte Seite, Beiakte 5 in 7 K 6299/14) zeigt eine erhebliche Bandbreite von 179 mg/ 100 ml bis zu 256 mg/ 100 ml, wobei alle Werte erheblich über dem nach der Freigabespezifikation erforderlichen Mindestwert von 125 mg/ 100 ml liegen und damit auf eine starke Überdosierung hindeuten. Wäre eine Wirkstoffabnahme bis zum Mindestwert von 125 mg Gesamtterpene / 100 ml Arzneimittel zulässig, dann wäre ein Wirkstoffverlust bei der Charge mit dem höchsten Freigabewert von 256 mg/ 100 ml von ca. 100 % zulässig; bei der Charge mit dem geringsten Freigabewert von 179 mg/100 ml wäre noch ein Wirkstoffverlust von 30 % spezifikationsgerecht.

Dies zeigt, dass der Mindestgehalt von 125 mg/ 100 ml das Auftreten starker Wirkstoffverluste nicht verhindert, sondern verdeckt. Es wird deutlich, dass die Klägerin eine Überdosierung bei der Freigabe einplant, um die bisher aufgetretenen Wirkstoffverluste von bis zu 30 % zu kompensieren.

Dies ist jedoch nach der „Note for Guidance on Development Pharmaceutics“ (CPMP/QWP/155/96) vom 28.01.1998 nicht zulässig. Dort heißt es unter Ziff. 3.1

„The use of overages in the formulation of medicinal products is a practise which in general terms needs to be discouraged because of the risk of overdosing. ... the stability overage will result in overdosing where batches of product may reach the patient soon after release. The inclusion of any overage should be justified. Large overages (for example in excess of 10 %) should not normally be used to cover up inherently unstable formulations – it is better to reduce a shelf life rather than to risk exposing a patient to excessive doses of a drug. …”

Die Klägerin hat keine Begründung dafür angegeben, warum bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel ein Wirkstoffabfall von 30 % und mehr akzeptiert werden soll. Der Umstand, dass das Arzneimittel nicht stabil ist, kann eine solche Begründung nicht ersetzen. Aus der oben genannten Leitlinie ergibt sich gerade, dass ein instabiles Arzneimittel nicht durch eine Ausweitung der Spezifikation eine scheinbare Stabilität erhalten soll. Daraus ergibt sich gleichermaßen, dass eine Abnahme des Wirkstoffs auch nicht durch den Wegfall einer Laufzeitspezifikation eliminiert werden kann,

vgl. hierzu auch schon VG Köln, Urteil vom 24.08.2015 – 7 K 1247/14 – juris Rn. 102.

Einem Arzneimittel, das nach der Freigabe 30 % und mehr seines Wirkstoffes verlieren kann, fehlt es aber an der erforderlichen gleichbleibenden Qualität. Spezifikationen dienen gerade dem Zweck, pflanzliche Arzneimittel einer Kontrolle zu unterziehen, durch die die Qualität und Konsistenz der Produkte sichergestellt werden soll,

vgl. “Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products” (EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2) vom 31.03.2011, Ziff. 1.2 und 2.1.

Eine konsistente Qualität ist bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel ohne eine  Laufzeitspezifikation, die an den chargenspezifischen Ausgangswert der Gesamtterpene zu Beginn der Laufzeit anknüpft, nicht sichergestellt. Die von der Klägerin mitgeteilten Freigabewerte (Anlage K8, Beiakte 5 im Verfahren 7 K 6299/14) zeigen, dass Arzneimittel einer Charge nach der Herstellung einen hohen Gehalt von Leitsubstanzen und damit einen Wirkstoffgehalt von 256 mg/100 ml Gesamtterpene aufweisen können. Arzneimittel einer anderen Charge dürfen bei einem niedrigen Freigabewert von 179 mg/100 ml am Ende der beantragten Haltbarkeitsdauer von 36 Monaten nur noch einen Gehalt von 125 mg/100 ml aufweisen. Das ist nur noch die Hälfte dessen, was in einem anderen Arzneimittel direkt nach der Freigabe enthalten sein kann. Eine gleichbleibende Wirkung und gleichbleibende Nebenwirkungen sind bei dieser Schwankungsbreite nicht zu erwarten. Damit ist eine gleichmäßige und damit angemessene Qualität im Sinne des § 39 c Abs. 2 Nr. 1 AMG nicht gewährleistet.

Der Umstand, dass bisher bei der Klägerin keine Meldungen über fehlende Wirksamkeit oder über Nebenwirkungen vorliegen, ändert nichts daran, dass das Arzneimittel die Anforderungen an die Qualität nicht erfüllt. Die Qualität eines Arzneimittels wird nicht erst dadurch in Frage gestellt, dass Mängel bei Wirksamkeit und Verträglichkeit tatsächlich auftreten. Vielmehr ist eine angemessene Qualität schon dann nicht mehr gegeben, wenn die festgelegten Qualitätsstandards (Spezifikationen) nicht erfüllt werden oder die beantragten Spezifikationen nicht ausreichen, um gleichbleibende Eigenschaften des Arzneimittels zu gewährleisten. Eine Ersetzung der bisherigen Laufzeitspezifikation bzw. eine Zusammenlegung mit der Freigabespezifikation durch die Festlegung eines Mindestgehaltes von 125 mg Gesamtterpenen auf 100 ml Arzneimittel ist daher nicht zulässig.

Die Beklagte hat daher der angezeigten Änderung die Zustimmung zu Recht verweigert.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu, wenn sie von diesem zugelassen wird. Die Berufung ist nur zuzulassen, wenn

1. ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des Urteils bestehen,

2. die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist,

3. die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat,

4. das Urteil von einer Entscheidung des Oberverwaltungsgerichts, des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder

5. ein der Beurteilung des Berufungsgerichts unterliegender Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.

Die Zulassung der Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des Urteils bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, schriftlich zu beantragen. Der Antrag auf Zulassung der Berufung muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

Statt in Schriftform kann die Einlegung des Antrags auf Zulassung der Berufung auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

Die Gründe, aus denen die Berufung zugelassen werden soll, sind innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils darzulegen. Die Begründung ist schriftlich oder als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a VwGO und der ERVV bei dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, soweit sie nicht bereits mit dem Antrag vorgelegt worden ist.

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

Die Antragsschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

Der Wert des Streitgegenstandes wird auf

5.000,00 €

festgesetzt.

Der festgesetzte Streitwert entspricht dem gesetzlichen Auffangstreitwert im Zeitpunkt der Klageerhebung (§ 52 Abs. 2 GKG).

Rechtsmittelbelehrung

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, Beschwerde bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln eingelegt werden.

Statt in Schriftform kann die Einlegung der Beschwerde auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.

Die Beschwerdeschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.