VG Köln Urteil vom 19.02.2008 – 7 K 4696/05

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

Am 10. Juni 1976 meldete die Klägerin bei dem Bundesgesundheitsamt das Arzneimittel "B. -Creme" an und stellte zugleich den Antrag auf Eintragung in das Spezialitätenregister. Am 27. Februar 1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel darüber hinaus unter Bezugnahme auf Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Für das als "B. " bezeichnete Arzneimittel wurde als Darreichungsform "Creme" angegeben, als wirksame Bestandteile je Gramm Fertigarzneimittel 100 mg Benzocain. Die Anwendungsgebiete wurden mit "Anästhesie von Schmerzpunkten bei: Ischialgie, Lumbago, HWS-Syndrom, Arthrosen, Arthritiden. Gegen Pruritus, Herpes, Brandwunden, Wundsein, Sonnenbrand, Frostschäden, Insektenstiche, Hämorrhoiden" beschrieben.

Am 26. April 1990 stellte die Klägerin für die inzwischen "B. -Creme" genannte Arzneimittel den Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung und gab zu den Wirkungen des Arzneimittels "Lokalanaesthetische Wirkung, antipruriginöse Wirkung" an. Als Anwendungsgebiete war abgegeben: "Gegen Juckreiz, Gürtelrose, Hämorrhoiden, Brandwunden, Sonnenbrand, Insektenstiche sowie zur Anaesthesie von Schmerzpunkten bei Ischialgie und Lumbago". Am 06. August 1993 wurde der Langantrag gestellt, und am 30. Januar 2001 gab die Klägerin die Erklärungen zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ab. Sie legte unter anderem die Gutachten des Herrn Prof. Dr. Niedner vom 22./24. Januar 2001 zur Medizin sowie zur Pharmakologie und Toxikologie vor. Wegen der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen nahm die Klägerin gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug.

In der Stellungnahme zur Pharmakologie und Toxikologie vom 27. Juni 2001 wurde bemängelt, dass die Wirkungen des Benzocains auf die Fortpflanzungsfähigkeit, die Gentoxität und die Kanzerogenität nicht gewürdigt worden seien, sodass das Arzneimittel derzeit als mangelhaft zu bewerten sei. Die medizinische Stellungnahme vom 22. März 2002 kam zu dem Ergebnis, dass der Antrag erhebliche Mängel aufweise und zu versagen sei. Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit des Arzneimittels seien nicht ausreichend belegt. Es seien keine doppelblinden randomisierten Studien durchgeführt worden. Es gebe im Übrigen nur einen zusammenfassenden Studienbericht, aber keine prüffähigen Unterlagen und keinen Prüfplan. Im Übrigen befassten sich das Gutachten und die vorgelegten Dokumente nur mit dem Wirkstoff in wesentlich anderer Darreichungsform, nicht aber mit dem fraglichen Arzneimittel oder einem vergleichbaren Arzneimittel. Die vorgelegte Anwendungsstudie weise erhebliche Mängel auf und sei als Beleg der Wirksamkeit ungeeignet. Es lägen keine Daten zur Dosisfindung vor. Die Verträglichkeit des Arzneimittels sei ungeklärt.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) fertigte unter dem 20. Juni 2001 eine weitere medizinische Stellungnahme, nach der das Arzneimittel mit den Anwendungsgebieten "zur Anaesthesie von Schmerzpunkten bei Ischialgie und Lumbago" nicht zugelassen werden könne, weil das Gutachten zu diesen Indikationen keine Stellung nehme. Nachdem das BfArM der Klägerin mit Bescheid vom 04. September 2002 Gelegenheit zur Behebung der mitgeteilten Mängel binnen eines Monats gegeben hatte, wurde die Mängelbeseitigungsfrist auf Antrag der Klägerin zuletzt bis zum Ende des Monats November 2004 verlängert.

Unter dem 23. November 2004 nahm die Klägerin zum Mängelbescheid Stellung. Sie äußerte unter anderem die Absicht, die Anwendungsgebiete einzuschränken und zu formulieren: "Zur äußerlichen Anwendung bei juckenden und schmerzhaften Beschwerden der Haut, wie Juckreiz bei Insektenstichen, Sonnenbrand, Gürtelrose, Hämorrhoiden und Analfissuren, sowie zur Schmerzminderung bei Injektionen". Insoweit legte sie unter anderem Ergänzungen zur Dokumentation sowie ein Gutachten des Herrn Dr. R. H. vom 23. November 2004 vor.

In pharmakologisch-pharmazeutischer Hinsicht befürwortete die Beklagte unter dem 14. Dezember 2004, das Arzneimittel unter Auflagen freizugeben. In ihrer medizinischen Stellungnahme vom 05. Januar 2005 zu der von der Klägerin erwogenen Änderung der Anwendungsgebiete hielt sie jedoch an ihren schon bestehenden Bedenken fest. Die Wirksamkeit im Bereich der beabsichtigten Teilindikation "Zur Schmerzminderung bei Injektionen" sei nicht belegt. Das dazu vorgelegte Gutachten des Herrn Dr. R. H. befasse sich unter anderem mit Studien zu anderen Indikationen (Zahnschmerzen) und mit Studien, in denen der Wirkstoff in anderer Zusammensetzung und Konzentration geprüft worden sei, ohne dass die Relevanz der Befunde für das streitige Arzneimittel aufbereitet worden sei. Die weitere medizinische Stellungnahme vom 25. Januar 2005 kam zu dem Ergebnis, dass die im Mängelbescheid beschriebenen Mängel des Arzneimittels nicht behoben seien. Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit seien auch aufgrund der nachgelieferten Dokumente nicht günstiger zu bewerten.

Die Beklagte lehnte den Antrage auf Verlängerung der Zulassung mit Bescheid vom 01. Juli 2005 ab. Die Entscheidung wurde im Wesentlichen mit der Erwägung begründet, die mit Mängelbescheid vom 05. September 2002 mitgeteilten Mängel seien nicht beseitigt worden. In der Anlage zu dem Bescheid heißt es dazu im Wesentlichen, es fehlten aussagekräftige klinische Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel. Zur Begründung gab die Beklagte den Inhalt der medizinischen Stellungnahmen vom 05. und 25. Januar 2005 wieder.

Am 05. August 2005 hat die Klägerin Klage erhoben.

Zur Begründung macht sie geltend, die von der Beklagten behaupteten Mängel lägen nicht vor. Dies ergebe sich bereits aus den im Zulassungsverfahren vorgelegten Gutachten des Herrn Prof. Dr. O. vom 22. Januar 2001 zur Klinik und zur Pharmakologie/Toxikologie. Die Klägerin könne für das Arzneimittel beanspruchen, dass es als "well established use(d)" gelte.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 01. Juli 2005 zu verpflichten, den Verlängerungsantrag der Klägerin neu zu bescheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt im Wesentlichen vor, das Arzneimittel sei aus den im Mängelschreiben und in dem Versagungsbescheid genannten Gründen nicht ausreichend geprüft. Insbesondere fehle es am Wirksamkeitsnachweis.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge ergänzend Bezug genommen.

Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.

Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 01. Juli 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "B. -Creme".

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

Diese Voraussetzungen liegen hier vor.

Die Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom 04. September 2002 unter anderem die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine zunächst unangemessene, dann aber eine von der Klägerin nicht mehr beanstandete weitere Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln abgeholfen hat.

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen ("well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06. November 2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

Vgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 - und vom 24. Oktober 2006 - 7 K 6084/04 - .

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt, weil die Klägerin seine Wirksamkeit in dem beanspruchten Anwendungsgebiet "Gegen Juckreiz, Gürtelrose, Hämorrhoiden, Brandwunden, Sonnenbrand, Insektenstiche sowie zur Anaesthesie von Schmerzpunkten bei Ischialgie und Lumbago" nicht belegt hat.

Das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG muss sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (OVG NRW), Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .

Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.

Vgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg (OVG Berlin-Brandenburg), Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - .

Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004) vor, welche ihrerseits im wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 dieser Richtlinie muss im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, für die Beurteilung des zuzulassenden Arzneimittels relevant sind. In dem Gutachten ist darzulegen und zu beurteilen, ob ein anderweitiges Arzneimittel ungeachtet der bestehenden Unterschiede als gleich betrachtet werden kann. Für die hier fraglichen topisch anzuwendenden Arzneimittel ist die "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen" (CPMP/EWP/239/95 final) der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) zu beachten, die zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung entfaltet, aber den auf europäischer Ebene geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse wiedergibt.

Vgl. OVG Berlin- Brandenburg, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie die Urteile der Kammer vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - und vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 -.

Wird der Wirksamkeitsnachweis nicht durch klinische Studien oder durch Bezugnahme auf ein in seiner Zusammensetzung identisches Präparat belegt, fordert diese Leitlinie, dass die therapeutische Gleichwertigkeit des zuzulassenden Arzneimittels anhand eines Modells nachgewiesen und begründet werden muss, dessen Relevanz seinerseits validiert, also nachvollziehbar geprüft werden muss. Dies gilt entsprechend der Einleitung zu der Leitlinie bereits bei einer Abweichung der nichtwirksamen Hilfsstoffe, weil dies bei lokal anzuwendenden Arzneimitteln die Aufnahme des Wirkstoffs in den Körper verändern kann. Ein in Bezug genommenes Produkt kann demnach nicht ohne nähere Begründung als wesentlich ähnlich gelten.

Vgl. VG Köln, Urteile vom 02. Mai 2007 - 7 K 9340/03 - , vom 17. Juli 2007 - 7 K 629/05 - und vom 06. November 2007 - 7 K 630/05 - .

Gemessen an diesen Maßstäben kann sich die Klägerin nicht auf ein in seiner Zusammensetzung vergleichbares und in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen. Das Gutachten des Herrn Prof. Dr. O. benennt bereits kein Präparat, dessen Zusammensetzung und dessen Wirkstoffgehalt der streitigen "B. -Creme" vergleichbar ist, sodass entsprechend den oben genannten Grundsätzen nur noch deren therapeutische Gleichwertigkeit zu belegen gewesen wäre. Der Gutachter versucht vielmehr nur, die therapeutische Wirksamkeit des Wirkstoffs Benzocain zu belegen, wobei die genannten Berichte über die Wirksamkeit bei Schmerzen im oralen Bereich (Linderung von Zahnschmerzen und Schmerzen in der Mundhöhle) sowie bei der Kolposkopie (Gynäkologische Untersuchung mit einem Mikroskop) mit den beanspruchten Anwendungsgebieten ("Gegen Juckreiz, Gürtelrose, Hämorrhoiden, Brandwunden, Sonnenbrand, Insektenstiche sowie zur Anaesthesie von Schmerzpunkten bei Ischialgie und Lumbago") bereits nicht übereinstimmen.

Soweit der Gutachter die Wirksamkeit des Benzocains bei Hauterkrankungen beschreibt, wird allerdings ein Teil der beanspruchten Anwendungsgebiete erfasst. Insofern fehlt es aber an einem hinreichenden Beleg der Wirksamkeit. Zu deren Begründung stützt sich der Gutachter auf den EinSatz verschiedener Zubereitungen mit Benzocain, die einen unterschiedlichen Wirkstoffgehalt aufgewiesen haben und von rund 1.500 Kindern bei verschiedensten Hauterkrankungen aufgetragen worden sein sollen. Die entsprechenden Ausführungen des Gutachters beruhen auf dem sogenannten Ergebnisbericht einer Drug-Monitoring-Studie (Dr. Rass, Über die Wirkungsweise von B. (r)-Salben und -Creme, in: Der Kinderarzt 1989, 1829-1830), in der auf knapp zwei Seiten die Ergebnisse der Beobachtungen aus 250 Kinderarztpraxen zusammengefasst sind. Die in dem Bericht gegebenen Übersichten, das Zahlenmaterial und die zusammenfassende Beschreibung deuten zwar auf eine Wirksamkeit des Benzocains hin, sind aber nicht näher erläutert, nicht ausdifferenziert und damit mangels Überprüfbarkeit als Wirksamkeitsbeleg ungeeignet. Das von dem Gutachter ausgewertete und in der medizinischen Dokumentation vorgelegte andere Erkenntnismaterial befasst sich im Übrigen nur allgemein mit dem Wirkstoff Benzocain und mit den durch Auftragen auf die Haut anzuwendenden verschiedensten Formulierungen, ohne dass dem ein Beleg der Wirksamkeit der "B. -Creme" für die beanspruchten Anwendungsgebiete entnommen werden könnte.

Ferner lässt das Gutachten nicht erkennen, in welcher Dosierung das Arzneimittel unbedenklich und wirksam sein soll. Dies folgt bereits aus dem fehlenden Wirksamkeitsnachweis. Hinzu kommt, dass das Gutachten keine Begründung und keinen Beleg bietet, bei welcher Dosierung die beanspruchten Wirkungen in den beantragten Anwendungsgebieten eintreten sollen. Die etwa in der Anwendungsbeobachtung von Herrn Dr. S. beschriebenen Präparate sollen in unterschiedlichster Wirkstoffkonzentration bei unterschiedlichen Indikationen verwendet worden sein, ohne dass erkennbar wird, welche Wirkstoffmengen welcher Präparate in Bezug auf welche Anwendungsgebiete erfolgreich eingesetzt worden sein sollen. Hinzu kommt, dass zum Teil mehrere Arzneimittel nebeneinander zur Anwendung gekommen sein könnten, sodass ein Rückschluss auf die Verwendung der "B. -Creme" aufgrund des vorgelegten Datenmaterials nicht möglich ist. Nachdem Wirksamkeit und Dosierung nicht belegt sind, lässt sich schließlich auch keine positive Nutzen-Risiko-Bewertung des Arzneimittels vornehmen.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 und 2 ZPO.