VG Köln Urteil vom 18.12.2018 – 7 K 7367/15

Der Bescheid des Bundesamtes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 24.08.2015 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 15.12.2015 wird aufgehoben, soweit unter Nr. 3 bezüglich Abschnitt 4.4 der Fachinformation und in Abschnitt 2 der Gebrauchsinformation eine Kontrolle der Leberwerte (GPT und γ-GT) auch in der 3., 5. und 7. Behandlungswoche angeordnet ist. Nr. II des Bescheides vom 24.08.2015 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 15.12.2015 wird aufgehoben.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens tragen die Klägerin zu 7/9 und die Beklagte zu 2/9.

Das Urteil ist für die Klägerin hinsichtlich der Kosten gegen Leistung einer Sicherheit in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar. Für die Beklagte ist es hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Leistung einer Sicherheit in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

T a t b e s t a n d

Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassungen für die Präparate „                -Tropfen N“ und „             00“. Dabei handelt es sich um pflanzliche Angstlöser (Anxiolytika) zur Anwendung bei nervösen Angst-, Spannungs- und Unruhezuständen, die als Wirkstoff einen Kava-Kava-Wurzelstock-Trockenextrakt – Piperis methystici rhizoma – in Gestalt eines ethanolischen Auszugs enthalten. Die Anwendungsgebiete der Arzneimittel entsprechen den Vorgaben der Monographie der Kommission E vom 01.06.1990 „Nervöse Angst-, Spannungs- und Unruhezustände“. Im Jahre 2001 leitete das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) aufgrund von Berichten über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen in Gestalt lebertoxischer Effekte bei acetonischen Kava-Kava-Auszügen, insbesondere aus der Schweiz, ein Stufenplanverfahren nach § 63 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ein. Nach Anhörung der betroffenen pharmazeutischen Unternehmen widerrief die Beklagte mit Bescheid vom 14.06.2002 erstmals die Zulassungen Kava-Kava- und Kavain-haltiger Arzneimittel bis zu einer homöopathischen Verdünnung von D4. Zum 01.07.2002 wurde die Verschreibungspflicht für derartige Präparate eingeführt. Die Kommission E empfahl in einer Stellungnahme vom 03.07.2002 bestimmte Sicherheitsmaßnahmen. Gegen den Widerruf erhoben die betroffenen Unternehmen Widerspruch, woraufhin das BfArM an der Widerrufsentscheidung nicht festhielt, sondern stattdessen mit Bescheid vom 12.05.2005 ein befristetes Ruhen der betroffenen Zulassungen anordnete.

Mit Bescheid vom 21.12.2007 widerrief das BfArM die Zulassungen Kava-Kava- und Kavain-haltiger Arzneimittel und homöopathischer Zubereitungen aus Kava-Kava-Zubereitungen bis zu einer Verdünnung von D4 erneut, da der begründete Verdacht schädlicher Wirkungen auch unter Berücksichtigung der von den betroffenen Unternehmen und ihren Verbänden vorgelegten Unterlagen fortbestehe. Die hiergegen erhobenen Widersprüche wies die Behörde mit Widerspruchsbescheiden vom 21.02.2012 zurück.

Auf die dagegen beim Verwaltungsgericht Köln erhobenen Klagen hob das Gericht mit Urteilen vom 20.05.2014 - 7 K 6971/11 u.a. - die Widerrufsbescheide in Gestalt der Widerspruchsbescheide auf. Die gegen die Urteile seitens der Beklagten eingelegten Berufungen wies das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen mit Urteilen vom 25.02.2015 - 13 A 1373/14 u.a. - zurück, da die Voraussetzungen für einen Widerruf der Zulassungen nicht erfüllt seien. Zwar sei das Nutzen-Risiko-Verhältnis der betroffenen Präparate derzeit ungünstig, jedoch könne dieser Versagungsgrund ausgeräumt werden, indem die Zulassungen unter Berücksichtigung der von der Kommission E vorgeschlagenen regulatorischen Maßnahmen geändert würden.

Mit Anhörungsschreiben vom 27.03.2015 eröffnete das BfArM ein Stufenplanverfahren der Stufe II.

Mit Schreiben vom 30.10.2015 beantragte die Klägerin beim BfArM, die Kommission E zur Nutzen-Risiko-Bewertung von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln anzuhören und ein Votum darüber einzuholen, ob die im Jahr 2002 vorgeschlagenen Maßnahmen noch dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.

Das BfArM änderte mit dem hier streitgegenständlichem Bescheid vom 24.08.2015 die Zulassungen Kava-Kava-haltiger Arzneimittel wie folgt:

„I. Die Zulassungen der in der Anlage aufgeführten Kava-Kava-haltigen Arzneimittel sind hinsichtlich der

1. Dosierung, Anwendergruppe

2. Anwendungsdauer,

3. behandlungsbegleitenden Verpflichtung zur Bestimmung der Leberwertlaborparameter,

4. Wechselwirkungs-, Warn- und Nebenwirkungshinweisen sowie

5. Packungsgröße gemäß § 28 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 AMG

wie folgt zu ändern:

Zu oben 1. und 2.:

Die Dosierung ist unter 4.2 der Fachinformation „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und in der Gebrauchsinformation (Abschnitt 3) folgendermaßen zu bezeichnen:

Erwachsene: Die maximale Tagesdosis beträgt 200 mg Kava-Pyrone. Die übliche Behandlungsdauer beträgt einen Monat, maximal 2 Monate.

Unter 4.3 der Fachinformation „Gegenanzeigen“ und in Abschnitt 2 der Gebrauchsinformation „[] darf nicht eingenommen werden“ ist folgender Text aufzunehmen:

Dieses Arzneimittel darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Zu oben 3. und 4.:

Die Fachinformation ist im Abschnitt 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ zu ergänzen um:

In Einzelfällen wurde über Leberschäden bis hin zu Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (inkl. Todesfälle) im Zusammenhang mit der Einnahme von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln berichtet. Ein Kausalzusammenhang ist im Einzelfall nicht sicher belegt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Einnahme von <Arzneimittelname> sofort zu beenden und einen Arzt aufzusuchen, wenn Zeichen einer Leberschädigung auftreten.

Zur Vermeidung von Leberschäden müssen die Laborwerte (GPT und γ-GT) vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung einmal wöchentlich bestimmt werden. Die Bestimmung am Ende der Behandlung wird empfohlen.

Bei der Anwendung von <Arzneimittelname> können Wechselwirkungen mit zahlreichen anderen Arzneistoffen auftreten. Zu diesen Stoffen gehören Substrate und Inhibitoren für das Zytochrom P450 2D6 und potenziell hepatotoxische Medikamente, unter anderem Beta-Rezeptorenblocker, bestimmte Antidepressiva und Arzneimittel der Migränetherapie. Der gleichzeitige Konsum von Alkohol ist zu vermeiden.

In die Gebrauchsinformation ist folgender Hinweis in Abschnitt 2 einzufügen:

Was ist zu tun, um mögliche schwerwiegende Leberprobleme zu vermeiden?

Beenden Sie die Einnahme von <Arzneimittelname> und suchen Sie einen Arzt auf, wenn bei Ihnen Zeichen einer Leberschädigung auftreten (z. B. Gelbfärbung der Haut oder Augen, dunkler Urin, starke Schmerzen im Oberbauch, Appetitverlust). Ihr Arzt kontrolliert Ihre Leberwerte einmal wöchentlich und nach seinem Ermessen am Ende der Behandlung.

<Arzneimittelname> kann mit zahlreichen anderen Arzneistoffen mit potentiell leberschädigenden Eigenschaften, unter anderem Beta-Rezeptorenblockern, bestimmten Antidepressiva und Arzneimitteln der Migränetherapie in Wechselwirkung treten und mögliche hepatotoxische Nebenwirkungen verstärken. Der gleichzeitige Konsum von Alkohol ist zu vermeiden.

Im Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“ der Fachinformation und in Abschnitt 4 der Gebrauchsinformation ist nachfolgende Formulierung aufzunehmen:

In Einzelfällen wurde über Leberschäden bis hin zu Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (inkl. Todesfälle) im Zusammenhang mit der Einnahme von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln berichtet. Ein Kausalzusammenhang ist im Einzelfall nicht sicher belegt.

Zu oben 5.:

Die Packungsgrößen werden gemäß den Vorgaben des Gerichtes auf 30 Tagesdosen bei einer maximalen Tagesdosis von 200 mg beschränkt.

II. Die Zulassungen werden mit der Auflage verbunden, im Zusammenhang mit dem Inverkehrbringen der betroffenen Arzneimittel Schulungsmaterial für Patienten zur Verfügung zu stellen (s. Anlage).

Die Anordnungen beruhten auf § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Halbsatz i.V.m. Abs. 2a und § 28 Abs. 3b Satz 1 Nr. 2 AMG. In Umsetzung der Urteile des Oberverwaltungsgerichts für das Land Nordrhein-Westfalen seien die Vorschläge der Kommission E zur Minderung des Anwendungsrisikos der betroffenen Arzneimittel zu übernehmen. Darüber hinaus werde durch die Maßnahme das Risiko hepatotoxischer Nebenwirkungen aufgrund der vorliegenden Verdachtsfälle unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung Kava-Kava-haltiger Arzneimittel angemessen berücksichtigt. Ferner wies die Beklagte darauf hin, dass die Anordnung nach § 30 Abs. 3 Satz 4 AMG sofort vollziehbar sei.

Den hiergegen gerichteten Widerspruch wies die Beklagte mit Widerspruchsbescheid vom 15.12.2015 als unbegründet zurück.

Am 22.12.2015 hat die Klägerin – wie die anderen betroffenen Unternehmen in den Verfahren 7 K 7368/15, 7 K 7369/15, 7K 7371/15 und 7 K 7372/15 – Klage erhoben. Sie führt zur Begründung im Wesentlichen aus:

Die angeordneten Maßnahmen seien im Vergleich zu denen bei deutlich risikoreicheren Arzneimitteln unverhältnismäßig. Sie förderten deren Anwendung und dienten damit nicht der Risikoverminderung. Sie entsprächen auch nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Die Anordnungen Ziffern 1. und 2. zur auf zwei Monate beschränkten Behandlungsdauer und der Verwendungsausschluss bei Kindern seien in der Sache nicht zu rechtfertigen. Immerhin seien Benzodiazepine bei der Behandlung von Kindern zugelassen. Der Hinweis auf mögliche Todesfälle (Ziffern 3. und 4.) stehe außer Verhältnis zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Gerade für Patienten mit Angststörungen seien derart furchterregende Schilderungen nicht therapiefreundlich. Völlig außer Verhältnis stehe die Anordnung der wöchentlichen Bestimmung der Leberwerte. Diese Empfehlungen der Kommission seien in den „Turbulenzen eines akuten Stufenplanverfahrens“ entstanden und bedürften mittlerweile einer Überprüfung unter Beachtung des aktuellen Stands der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Ein angemessenes Monitoring müsse sich an dem etablierten Standard von Maßnahmen für Präparate mit vergleichbaren Risiken orientieren. Jedoch fänden sich bei Präparaten mit weit höheren lebertoxischen Risiken nicht annähernd vergleichbare Angaben. Die Angaben zu Wechselwirkungen seien zu akzeptieren. Der Hinweis auf Leberschäden „bis hin zu Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (inklusive Todesfälle)“ sei in Gebrauchs- und Fachinformationen zu streichen. Die Auflage zur Verwendung von Schulungsmaterialien für Ärzte und Patienten stehe in krassem Widerspruch zu den Anordnungen, die üblicherweise in Fällen vergleichbarer Art getroffen würden. Die Beklagte habe dies auch nicht in einem Stufenplanverfahren zu pelargoniumhaltigen Arzneimitteln für nötig gehalten. Dies begründe einen krassen Verstoß gegen das Gleichbehandlungsgebot. Die vorgelegte Stellungnahme von Dr. T.       belege, dass die Kommission E in Anwendung der Maßstäbe für Pelargonium hinsichtlich Kava-Kava zu einem anderen Ergebnis komme. Auch im Zusammenhang mit Pelargonium sei im diesbezüglichen Stufenverfahren ein Fall einer erforderlichen Lebertransplantation bekannt gewesen. Die Beurteilung des Schweregrades von lebertoxischen Nebenwirkungen von Kava-Kava beruhe zwangsläufig auf einem Vergleich mit anderen Therapeutika im gleichen Indikationsgebiet. Ein Vergleich der Inzidenzraten für lebertoxische Effekte beispielsweise von Tranquilizern und Neuroleptika im Vergleich zu Kava-Kava-haltigen Präparaten habe der Kommission E im Jahre 2002 nicht vorgelegen. Die Beklagte habe in ihrer Berufungsbegründung zur Bewertung von Falldaten zu Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln das CIOMS-Verfahren als Mittel der Wahl dargestellt, dieses aber zu keinem Zeitpunkt angewandt. Die von ihr verwandte, abweichende Methode anhand der WHO-Kriterien habe Professor Teschke in seinen Publikationen als untauglich kritisiert. Die Bewertungsmethode der Beklagten, die keinen Algorithmus erfordere, führe zu einer erheblichen Überschätzung des Leberrisikos. Damit die Kommission eine notwendige Überprüfung vornehmen könne, solle der Beklagten auferlegt werden, der Kommission E eine Bewertung nach dem CIOMS-Verfahren vorzulegen.

Mit Auflagenbeschluss nach mündlicher Verhandlung vom 24.10.2017 hat die Kammer der Beklagten aufgegeben, eine Stellungnahme der Kommission E zu folgenden Fragen vorzulegen:

1. Sind die in der Ergebnisniederschrift der 19. Sitzung vom 03.07.2002 auf Seite 5 vorgeschlagenen Maßnahmen nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse noch angemessen für Kava-Kava-haltige Arzneimittel, die als Wirkstoff ausschließlich einen ethanolischen Extrakt von Nobel-Kava enthalten?

2. Gibt es Arzneimittel mit vergleichbaren Risiken und weniger eingreifenden Risikomaßnahmen? Falls ja, sollten die vom Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Bescheid vom 24.08.2015 vorgesehenen Risikomaßnahmen diesen Maßnahmen angepasst werden?

3. Sind die Anordnungen des BfArM im Bescheid vom 24.08.2015 zur Behandlungsdauer und zur Anwendung bei Kindern aus pharmazeutischer Sicht gerechtfertigt?

4. Ist der für Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“ der Fachinformationen und für Abschnitt 4 der Gebrauchsinformation angeordnete folgende Hinweis aus pharmazeutischer Sicht gerechtfertigt?

„In Einzelfällen wurde über Leberschäden bis hin zu Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (inkl. Todesfälle) im Zusammenhang mit der Einnahme von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln berichtet. Ein Kausalzusammenhang ist im Einzelfall nicht sicher belegt.“

5. Ist die folgende, von der Klägerin vorgeschlagene Angabe zur Frequenz der Bestimmung der Leberwerte aus pharmazeutischer Sicht ausreichend?

„Zur Vermeidung von Leberschäden müssen die Laborwerte (GPT und Gamma-GT) vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung bestimmt werden, wenn sich Anzeichen von Leberschäden zeigen (siehe Abschnitt Warnhinweise). Nach einem Monat sind die Werte dann zu bestimmen, wenn eine Behandlung für einen weiteren Monat geplant ist.“

Hält die Kommission E gegebenenfalls eine andere Formulierung aus pharmazeutischer Sicht für angemessen?

6. Ist der folgende von der Klägerin vorgeschlagene Warnhinweis zur Lebertoxizität angemessen und ausreichend?

„Der Arzt kontrolliert gegebenenfalls Ihre Leberwerte und – nach seinem Ermessen – auch am Ende der Behandlung, insbesondere wenn eine weitere Behandlung geplant ist.“

Das BfArM hat daraufhin eine Antwort der Kommission E mit Datum vom 14.02.2018 vorgelegt. Wegen der Einzelheiten wird auf Bl. 79-80 der Gerichtsakte Bezug genommen. Unter dem 20.07.2018 hat das BfArM das zugehörige Ergebnisprotokoll der 37. Sitzung der Kommission E vorgelegt, das hinsichtlich der Teilnehmer und verschiedener Tagesordnungspunkte geschwärzt war und unter dem TOP 6 „Verschiedenes“ / TOP 6.1 „Bitte des Verwaltungsgerichts um eine aktuelle Stellungnahme der Kommission E“  den Inhalt aber vollständig wiedergibt. Die Klägerin äußerte daraufhin den Verdacht, dass durch die Schwärzungen wesentliche Äußerungen zum Thema verborgen werden sollten. Im Termin zur mündlichen Verhandlung am 18.12.2018 erhielt die Klägerin auf entsprechenden Beschluss der Kammer die Kopie eines auch hinsichtlich der TOP 4.0 bis 4.4 ungeschwärzten Exemplars des Ergebnisprotokolls.

Die Klägerin legt ein Gutachten von Prof. U.       vom 07.09.2018 zur „Sinnhaftigkeit und Notwendigkeit“ der Bestimmung von Leberwerten, eine Synopse der verschiedenen Formulierungen und weitere Unterlagen vor. In der Sache trägt sie weitergehend vor: Mit der von der Kommission E vorgeschlagenen Tagesdosis von 100-200 mg Kava-Pyrone (bestimmt mittels HPLC) sei sie einverstanden. Dies gelte auch bezüglich der vorgeschlagenen Therapiedauer bis zu 3 Monaten, die nach ärztlicher Einschätzung verlängert werden könne. Sie sei auch bereit, die Kontraindikation „Vorbestehende Lebererkrankungen und erhöhte Leberenzymwerte“ aufzunehmen, wie von der Kommission empfohlen. Dies gelte auch für den Anwendungsausschluss bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren und den Hinweis an die Patienten, die Einnahme bei Zeichen einer Leberschädigung sofort zu beenden. Auch mit den angeordneten Angaben zu Wechselwirkungen sei sie einverstanden. Sie sollten aber im Bereich der Warnhinweise nicht wiederholt werden. Den angeordneten Packungsgrößen von 30 Tagesdosen bei einer maximalen Tagesdosis von 200 mg stimme man zu.

Der Warnhinweis in der Fachinformation „In Einzelfällen wurde...“ könne ersatzlos entfallen, da er nur eine Wiederholung dessen beinhalte, was bereits unter „Nebenwirkungen“ ausgesagt worden sei und Redundanzen zu vermeiden seien. Irreführend sei auch die Angabe, ein Kausalzusammenhang sei im Einzelfall nicht sicher belegt, was den Eindruck erwecke, dass es viele Fälle gebe, in denen der Nachweis geführt sei.

In Bezug auf die Frequenz der Bestimmung der Leberwerte könne weder den Vorgaben des BfArM noch der Auffassung der Kommission gefolgt werden. Gemäß den Empfehlungen von Prof. U.       solle der Wortlaut vielmehr wie folgt gefasst werden:

„Zur Vermeidung von Leberschäden müssen die Leberwerte (GPT und y-GT) vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung bestimmt werden, wenn sich Anzeichen von Leberschäden zeigen (siehe Abschnitt Warnhinweise). Im weiteren Verlauf sind die Werte monatlich zu bestimmen, solange die Therapie andauert.“

Der Patientenschutz sei hierdurch angemessen gewährleistet, wie ein Vergleich mit der Formulierung bei dem Arzneimittel „Ergenyl“ mit weitaus höherem hepatotoxischem Risiko zeige. Die Angaben in der Gebrauchsinformation sollten entsprechend angepasst werden.

Die Beschreibung der Nebenwirkungen sei, wie vom BfArM gefordert, nicht angemessen und werde dem Risiko nicht gerecht, das in etwa dem bei Pelargonium („Umckaloabo“) entspreche. Dementsprechend solle formuliert werden:

„Fälle von Leberschäden wurden im Zusammmenhang mit der Einnahme von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln berichtet; die Häufigkeit ist nicht bekannt.

Gelegentlich wurde unter der Einnahme eine Erhöhung der Leberwerte beobachtet.“

Dies entspreche der Formulierung des HMPC für Pelargonium.

Die Anordnung von Schulungsmaterial sei unverhältnismäßig. Die Klägerin verweist auch in diesem Zusammenhang auf Pelargonium-haltige Produkte und auf „Ergenyl“.

Die Beteiligten haben in der mündlichen Verhandlung vom 18.12.2018 einen Vergleich geschlossen. Wegen des Inhalts wird auf die Sitzungsniederschrift verwiesen. Die Beklagte hat diesen Vergleich entsprechend dem vereinbarten Vorbehalt am 15.01.2019 widerrufen.

Die Klägerin beantragt,

den Bescheid des BfArM vom 24.08.2015 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 15.12.2015 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin in wesentlichen Punkten entgegen. So bestehe kein Grund für eine Verlängerung der Behandlungsdauer. Nach den vorliegenden Daten liege der zeitliche Gipfel des lebertoxischen Potentials bei 3-4 Monaten nach Medikationsbeginn. Unter den ausgewerteten belastbaren Fällen finde sich nur ein lebensbedrohlicher Fall mit einer Anwendungsdauer von unter 8 Wochen. Auch die Kommission führe zur Begründung ihres Vorschlags keine weiteren Daten an. Die Ergänzung des Abschnitts „Gegenanzeigen“ um die Kontraindikationen „vorbestehende Lebererkrankungen“ und „erhöhte Leberenzymwerte“ werde befürwortet.

Der Warnhinweis stehe im Einklang mit den Vorgaben in Abschnitt 4.4 der SmPC-Guideline und sollte beibehalten werden. Die Beklagte schlug jedoch folgende Formulierung vor:

„Bei der Anwendung von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln sind Fälle von Leberschädigungen (Anstieg der Leberenzymwerte) sowie Fälle von Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (inkl. Todesfälle) aufgetreten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Einnahme von /.../ sofort zu beenden und einen Arzt aufzusuchen, wenn Zeichen einer Leberschädigung auftreten.

Hinsichtlich der Kontrolle der Leberwerte zeigte sie sich bereit, der Empfehlung der Kommission E zu folgen und zu formulieren:

„Zur Erfassung von bestehenden oder sich unter Therapie entwickelnden Leberschäden müssen zumindest die Leberenzyme γ-GT und GPT vor Behandlungsbeginn und nach 1, 2, 4, 6 und 8 Wochen bestimmt werden“,

in der Gebrauchsinformation:

„Vor der Behandlung mit /.../ wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin einen Bluttest durchführen, um die Leberfunktion zu überprüfen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird diese Tests nach Therapiebeginn nach 1, 2, 4, 6 und 8 Wochen  wiederholen.“

Eine Vergleichbarkeit mit „Ergenyl“ bestehe nicht, da insoweit umfangreiche Vorab-Untersuchungen vorgesehen seien, die weit über das bei Kava-Kava vorgesehene Maß hinausgingen. Auch seien dort Verlaufskontrollen vorgesehen.

Auch erscheine es unter Berücksichtigung der Ausführungen von Prof. U.       und der erneuten Durchsicht der UAW-Fälle angebracht, die übrigen Informationen in Abschnitt 2 der Gebrauchsinformationen anzupassen und wie folgt zu ergänzen:

„Was können Sie tun, um mögliche schwerwiegende Leberschäden zu vermeiden?

Beenden Sie die Einnahme von /.../ und suchen Sie einen Arzt auf, sobald Sie ein Anzeichen für eine Leberschädigung bei sich bemerken (z.B. Gelbfärbung der Haut oder Augen, dunkler Urin, Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Gewichtsverlust, Mattigkeit, Juckreiz, helle Stuhlfarbe und Gelenkbeschwerden)

...

/.../ kann mit zahlreichen anderen (leberschädigenden) Arzneistoffen in Wechselwirkung treten und so mögliche Leberschäden verstärken. Dazu gehören unter anderem bestimmte Arzneimittel gegen Bluthochdruck (Beta-Rezeptorenblocker), hormonelle Verhütungsmittel („Antibaby-Pille“), bestimmte Arzneimittel gegen Depressionen und Arzneimittel zur Migränebehandlung. Konsum von Alkohol während der Behandlung sollten Sie vermeiden.“

Der Hinweis unter Nebenwirkungen sollte wie folgt angepasst werden:

„Bei der Anwendung von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln sind Fälle von Leberschädigungen (Anstieg der Leberenzymwerte) sowie Fälle von Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (inkl. Todesfälle) aufgetreten.“

Hinsichtlich des Schulungsmaterials zog die Beklagte eine Aufhebung der Auflage in Betracht, sofern die übrigen Risikominimierungsmaßnahmen umgesetzt würden.

Zudem weist die Beklagte darauf hin, dass das Bewertungsverfahren „Kava-Kava“ auf europäischer Ebene mit dem Ergebnis abgeschlossen worden sei, dass wegen des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses eine Monographie nicht erstellt werden könne.

Mit Schriftsatz vom 05.12.2018 führt die Klägerin ergänzend aus: Eine Begrenzung der Behandlungsdauer entgegen dem Vorschlag der Kommission sei nicht gerechtfertigt. Leberreaktionen manifestierten sich in der Regel wesentlich früher nach Behandlungsbeginn. Ein späterer Beginn werde nach den CIOMS-Kriterien klinisch als entlastende Beobachtung gewertet. Die Behandlungsdauer könne auch mit dem Hinweis auf die Zulassung von „Ergenyl“ gerechtfertigt werden. Die Vorschläge des BfArM zu Warnhinweisen enthielten weiterhin Redundanzen. Das gelte auch für die neuen Vorschläge zu ergänzenden Angaben, die bereits unter „Wechselwirkungen“ genannt seien. Weiterhin unangemessen seien auch Hinweise auf lebensbedrohlichen Ausgang und Todesfälle. Der Rhythmus der angeordneten Leberwert-Kontrollen müsse sich durchaus an „Ergenyl“ messen lassen. Dieses weise mit „häufigen“ Lebernebenwirkungen (1-10 Patienten von 100 Behandelten im Gegensatz zu 0,008 Fällen bei 1 Mio. Tagesdosen, sofern kausal) ein deutlich höheres Schädigungspotential auf. Es sei nicht einzusehen, weshalb Kava Kava einem deutlich strengeren Regime unterfallen solle.

Die Bewertung des HMPC rechtfertige keine andere Bewertung des Zulassungsstatus. Die Kommission E habe in Kenntnis dieser Bewertung das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv bewertet. Im Übrigen stehe die Schlussfolgerung des HMPC im Widerspruch zu dem Bewertungsbericht, auf den verwiesen werde. Danach bestehe nach Auffassung der wissenschaftlichen Bewerter des HMPC kein toxikologisch relevantes Risiko bei der Anwendung Kava-Kava-haltiger Arzneimittel.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens wie der Parallelverfahren 7 K 7368/15, 7 K 7369/15, 7 K 7371/15 und 7 K 7372/15 nebst vorgelegter Anlagen sowie die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist überwiegend nicht begründet.

Der Bescheid des BfArM vom 24.08.2015 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 15.12.2015 ist nur in dem im Urteilstenor bezeichneten Umfang rechtswidrig und verletzt insoweit die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Im Übrigen ist er rechtmäßig. Die Änderungen der Texte finden in diesen Punkten ihre Rechtsgrundlage in § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Halbsatz i.V.m. Abs. 2a Satz 1 AMG.

Gemäß § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Halbsatz AMG ist die Zulassung eines Arzneimittels zu widerrufen, wenn einer der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3, 5, 5a, 6 oder 7 AMG nachträglich eingetreten ist. Dies ist hinsichtlich des Versagungsgrundes eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses (Nr. 5) hier der Fall. Das OVG hat in den Berufungsentscheidungen zu Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln – auch zu den Präparaten der Klägerin – nach eingehender Auseinandersetzung mit allen verfügbaren wissenschaftlichen Quellen dargelegt, dass die Produkte zwar weiterhin einen belegten Nutzen bei leichten bis mittelschweren Formen von Angststörungen haben, dem aber nicht unerhebliche Anwendungsrisiken in Form hepatotoxischer Ereignisse gegenüberstehen, die durch entsprechende Fallberichte belegt und auch durch die Einwände der Klägerseite, namentlich zur Vergleichbarkeit der verwendeten Extrakte, nicht durchgreifend erschüttert sind. Vor diesem Hintergrund ist das Berufungsgericht zu dem Ergebnis gelangt, dass die Auswertung der vorliegenden Ergebnisse für die Annahme eines begründeten Verdachts leberschädigender Wirkungen spricht. Es hat diese Bewertung im Rahmen der Nutzen-Risiko-Abwägung allerdings angesichts der uneinheitlichen Studienlage, fehlender Erkenntnisse zu konkret lebertoxischen Bestandteilen von Kava-Kava und entsprechenden Wirkmechanismen sowie einer bei 250 Millionen Tagesdosen in zehn Jahren geringen Inzidenzrate relativiert. Hierbei hat das Gericht den Umstand hervorgehoben, dass auch der vom BfArM herangezogene Bericht der Expertengruppe der WHO sich auf alle Arten Kava-Kava-haltiger Arzneimittel bezieht und die getroffene Risikoaussage nicht nach Extrakt und Kultivar differenziert. Hiernach und unter Wertung der vom BfArM vorgenommenen Risikoeinschätzung kommt das OVG NRW zu dem Schluss eines derzeit ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses, dem durch risikominimierende Maßnahmen auf der Grundlage der Stellungnahme der Kommission E aus dem Jahre 2002 begegnet werden kann.

OVG NRW, Urteile vom 25.02.2015 - 13 A 1371/14 u.a.-, juris.

Die Kammer folgt diesem Ansatz. Er beruht auf einer eingehenden Auseinandersetzung mit der zu Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln bestehenden Erkenntnislage, die den Beteiligten bekannt ist und hier nicht wiederholt zu werden braucht, und führt zur Anwendung des § 30 Abs. 2a Satz 1 AMG, der in seiner seit Inkrafttreten des 2. Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 19.10.2012 (BGBl. I S. 2192) geltenden Fassung unmittelbar, d.h. ohne den Erlass einer Auflage, eine behördliche Änderung des Zulassungsinhalts gebietet, wenn hiermit der Versagungsgrund entfällt. Die Norm ist eine Ausprägung des Verhältnismäßigkeitsgrundsatzes und aus diesem Grunde bei Vorliegen ihrer Voraussetzungen gegenüber dem Widerruf der Zulassung vorrangig.

OVG NRW, Urteile vom 25.02.2015 - 13 A 1371/14 u.a. -, juris, Rnr. 164.

Ihre Voraussetzungen in Bezug auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis haben sich seit Abschluss der Berufungsverfahren auch nicht durch neues Erkenntnismaterial verändert. Dies gilt auch im Hinblick auf das klägerseits vorgelegte Gutachten von Prof. U.       vom 07.09.2018 zur „Sinnhaftigkeit und Notwendigkeit“ der Bestimmung von Leberwerten, das sich nicht mit der grundlegenden Nutzen-Risiko-Bewertung, sondern mit dem Sinn einer Einzelmaßnahme beschäftigt. Soweit die Kommission E für die phytopharmazeutische Therapierichtung – aufbauend auf der Ergebnisniederschrift vom 03.07.2002 – auch in der Beantwortung der gerichtlichen Anfrage (Ergebnisprotokoll vom 14.02.2018) weiterhin von einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis auszugehen scheint, ergibt sich nichts Abweichendes. Denn aus ihrer fachlichen Sicht hält auch die Kommission E risikominimierende Maßnahmen weiterhin für erforderlich. Dem ist auch die Klägerin nicht grundsätzlich entgegengetreten, sondern bestreitet die Rechtmäßigkeit der Einzelmaßnahmen.

Prüfungsgegenstand im gerichtlichen Verfahren sind die Anordnungen des Bescheides vom 24.08.2015, die im Widerspruchsverfahren unverändert geblieben sind. Soweit die Beklagte nach Klageerhebung Modifikationen der Texte vorgeschlagen und eine Aufhebung der Auflage zum Schulungsmaterial in Aussicht gestellt hat, bleibt dies hier außer Betracht. Denn es handelt sich hierbei um Erklärungen im Rahmen des Bemühens, den Rechtsstreit gütlich beizulegen; eine förmliche Änderung des Bescheidtenors beinhalteten die Vorschläge nicht. Ebenfalls unberücksichtigt bleiben die Vorschläge der Klägerin, Teile der angeordneten Texte zu übernehmen, da sie für den Fall des Widerrufs des Vergleichs an dem Anfechtungsantrag uneingeschränkt festgehalten hat.

Beweisbelastet für das Vorliegen der tatsächlichen Voraussetzungen der streitgegenständlichen Änderungen des Zulassungsinhalts ist die Beklagte. Denn Anordnungen nach § 30 Abs. 2a Satz 1 AMG sind ein Unterfall des Widerrufs und der Rücknahme einer Zulassung. Hier wie dort wird in den vorhandenen Zulassungsbestand eingegriffen. Anders als im Zulassungsverfahren ist es an der Behörde, die Gründe für einschränkende Maßnahmen darzulegen und zu belegen. Verbleibende durchgreifende Zweifel gehen zu ihren Lasten. Maßgeblicher Zeitpunkt für die Bewertung der Sach- und Rechtslage ist im gerichtlichen Verfahren derjenige der mündlichen Verhandlung in der Tatsacheninstanz. Nur so kann im Interesse des übergeordneten Ziels der Arzneimittelsicherheit neuen Erkenntnissen Rechnung getragen werden,

vgl. OVG NRW, Urteile vom 25.02.2015 - 13 A 1371/14 u.a. -, juris, Rnr. 50-54; Krüger, in: Kügel/Müller/Hoffmann, Arzneimittelgesetz, 2. Auflage 2016, § 30 Rn. 11; Lietz, in: Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 9 Rn. 23; Rehmann, Arzneimittelgesetz, 4. Auflage 2014, § 30 Rn. 2.

Dies vorausgeschickt gilt für die Anordnungen des Bescheides vom 24.08.2015 – soweit rechtmäßig – folgendes:

1.

Die Beschränkung der Tagesdosis auf 200 mg Kava-Pyrone und der Behandlungsdauer auf einen Monat, maximal zwei Monate unter 4.2 der Fachinformation und in Abschnitt 3 der Gebrauchsinformation ist rechtlich nicht zu beanstanden. Der Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels und damit eines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses ist untrennbar mit dem gewählten Dosierungsregime verbunden, das sich in klinischen Studien, im Fall bekannter Stoffe auch in der klinischen Anwendung als Optimum erwiesen hat und die Parameter Wirksamkeit und Verträglichkeit bestmöglich ausbalanciert. Eine empfohlene Dosierung liegt dabei möglicherweise unterhalb derjenigen, die eine maximale Wirkung erwarten ließe, wenn die damit verbundenen erhöhten Risiken nicht mehr vertretbar wären und das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ wäre.

Schraitle, in: Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 6 Rn. 93

Die nunmehr bestimmte Tages-Höchstdosis von 200 mg Kava-Pyrone weicht nur formal von der seitens der Kommission in ihrer Stellungnahme vom 03.07.2002 zur Risikominimierung empfohlenen Tagesmenge von 120 mg ab. Soweit sie in der aktuellen Stellungnahme vom 14.02.2018 eine Tagesdosis von 100-200 mg empfiehlt, beruht dies auf einer Änderung der Messmethode. Die Gehaltsbestimmung wird nunmehr mittels HPLC („Hochleistungsflüssigkeitschromatographie“) vorgenommen, was veränderte Werte zur Folge hat. Auch die Klägerin hat gegen die Begrenzung der Dosierung keine Einwände erhoben.

Die Dauer der Anwendung eines Arzneimittels hängt von seinem Anwendungsgebiet und seinem Sicherheitsprofil ab. Eine besondere Rolle spielt hierbei, für welchen Zeitraum sicherheitsrelevante Daten vorliegen.

Vgl. Schraitle, in: Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 6 Rn. 94

Die Kammer geht davon aus, dass die Gefahr hepatotoxischer Ereignisse mit der Dauer der Verabreichung eines potentiell leberschädigenden Stoffes tendenziell zunimmt. Die Darstellung der Klägerin, lebertoxische Ereignisse manifestierten sich regelmäßig früher und ein späteres Auftreten werde nach den CIOMS (Council for International Organisations of Medical Sciences) – Kriterien sogar als entlastend gewertet, ist demgegenüber nicht nachvollziehbar und auch nicht näher belegt. Zwar ist angesichts der allgemein uneinheitlichen Quellenlage fraglich, ob eine zeitliche Begrenzung mit dem Argument begründet werden kann, der zeitliche Gipfel der Lebertoxizität liege bei 3-4 Monaten nach Behandlungsbeginn und unter den ausgewerteten belastbaren Einzelfällen befinde sich nur ein Fall mit einer Behandlungsdauer unter 8 Wochen. In der Stellungnahme der Kommission E vom 03.07.2002 kommt aber das Bestreben zum Ausdruck, eine Langzeitbehandlung mit Kava Kava zu vermeiden, zumal der Nutzen einer solchen Anwendung nicht durch Langzeitstudien belegt ist. Das BfArM weist in diesem Zusammenhang zutreffend darauf hin, dass die einzig kontrollierte Studie über 12 Wochen von Warnecke et al. (1990) das Anwendungsgebiet „Klimakterisches Syndrom“ mit nur 40 Patientinnen erfasste und insgesamt für ethanolische Extrakte keine Studie vorliegt, die den Vorgaben der CHMP-Guideline zur Prüfung von Angststörungen (CPMP/EWP/4284/02 vom 20.01.2005) entspricht. Alle anderen Studien beziehen sich auf einen kürzeren Untersuchungszeitraum. Dem entspricht auch die aktuelle Bewertung der EMA im Public statement on Piper methysticum G. Forst, rhizoma (final) vom 21.11.2017 (EMA/HMPC/450589/2016). Im Fall eines unbelegten Nutzens einer Langzeitbehandlung sind deren Risiken umso weniger zu akzeptieren, was Einzelmeldungen lebertoxischer Ereignisse bei einer längeren Anwendungsdauer umso größeres Gewicht verleiht. Vor diesem Hintergrund erschließt es sich nicht, weshalb die Kommission E in ihrer aktuellen Stellungnahme von der 2002 empfohlenen Therapiedauer von maximal 2 Monaten abweicht und sich nunmehr bei weitgehend unveränderter Quellenlage für eine Therapiedauer von maximal 3 Monaten ausspricht. Der Umstand der ärztlichen Kontrolle kann hierfür nicht maßgebend sein, da eine Unterstellung unter die Verschreibungspflicht und die regelmäßige Kontrolle der Leberwerte bereits der Empfehlung aus dem Jahre 2002 entsprachen. Auch unter Berücksichtigung der begleitenden Kontrolle der Leberwerte sieht die Kammer daher unter Risikoaspekten eine zeitliche Begrenzung der Behandlungsdauer auf zwei Monate als angemessen an, zumal die Begrenzung durch den Hinweis auf eine „übliche“ Behandlungsdauer relativiert wird.

2.

Der Ausschluss der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in Gebrauchs- und Fachinformation gründet auf fehlendem Erkenntnismaterial zu dieser Anwendergruppe. Es entspricht aktuellem wissenschaftlichem Stand, dass sich Erkenntnisse aus der Anwendung eines Arzneimittels bei Erwachsenen nicht ohne weiteres auf Kinder und Jugendliche übertragen lassen. Dem hat der europäische Gesetzgeber durch die VO (EG) Nr. 1901/2006 u.a. durch die besondere Berücksichtigung von Kindern im Bereich klinischer Prüfungen von Arzneimitteln, bei der Zulassung einschließlich der Bestimmungen über das pädiatrische Prüfkonzept und die Kennzeichnung von Arzneimitteln, die für diese Anwendergruppe zugelassen sind, Rechnung getragen,

vgl. Urteil der Kammer vom 18.12.2018 - 7 K 6160/16 -; Lehmann, in: Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 7 Rn. 24-94 m.w.N.

Der Anwendungsausschluss entspricht der aktuellen Empfehlung der Kommission E und ist von der Klägerin im vorliegenden Verfahren mit dem Argument, vergleichbare chemische Arzneimittel seien für die Kinderanwendung zugelassen, nicht überzeugend entkräftet. Denn die Nutzen-Risiko-Bewertung hat für das Arzneimittel individuell zu erfolgen.

3.

Keine rechtlichen Bedenken bestehen gegen den unter 4.4 der Fachinformation „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ vorgeschriebenen Text „In Einzelfällen wurde über Leberschäden bis hin zu Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (inkl. Todesfälle) im Zusammenhang mit der Einnahme von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln berichtet. Ein Kausalzusammenhang ist im Einzelfall nicht sicher belegt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Einnahme von <Arzneimittelname> sofort zu beenden und einen Arzt aufzusuchen, wenn Zeichen einer Leberschädigung auftreten.“ Besondere Warn- und Vorsichtshinweise zählen nach § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 4 lit. d) AMG zu den Pflichtangaben im klinischen Teil der Fachinformation. Als Teil der klinischen Angaben zum Arzneimittel beschreiben sie bestehende Anwendungsrisiken und ermöglichen eine ärztliche Risikoabschätzung im Einzelfall. Sie unterliegen dem Richtigkeitsgebot, d.h. dass erforderlichenfalls auch auf verbleibende Unsicherheiten in der Risikobewertung hingewiesen werden muss.

Vgl. Menges/Winnands, in: Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 19 Rn. 34 und 51; Pannenbecker, in: Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz, 2. Auflage 2016, § 11a Rn. 10-14.

Die im Bescheid vom 24.08.2015 gewählte Formulierung wird diesen Anforderungen gerecht. Auch die Klägerin bestreitet nicht, dass in Einzelfällen über die angesprochenen Leberschäden berichtet wurde. Diese teils gravierenden Folgen hervorzuheben und Patienten aufzufordern, bei Anzeichen von Leberschädigungen die Einnahme zu beenden, drängt sich auf. Da der Text nicht auf bestimmte Extrakte und Kultivare bezogen ist und die bestehende Unsicherheit in der Kausalitätsbewertung anspricht, wird er der nach wie vor heterogenen Quellenlage gerecht. Soweit es bei der gewählten Formulierung zu Dopplungen zwischen den Angaben zu Nebenwirkungen und den hier fraglichen Warnhinweisen kommt, ist dies durch den Sachzusammenhang der klinischen Angabe bedingt. Die Aufforderung, Patienten bei Anzeichen einer Leberschädigung zum Absetzen des Mittels anzuhalten, wird ebenso wie die regelmäßige Kontrolle der Leberwerte erst im Zusammenhang verständlich, wenn die Gefahr der Nebenwirkung bekannt ist. Da § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG wie die SmPC-Guideline der Kommission vom September 2009 die Reihenfolge der Warn- und Vorsichtshinweise vor den Angaben der Nebenwirkungen zwingend vorgeben, ergibt sich die Notwendigkeit ihrer Angabe mit einer gewissen Zwangsläufigkeit.

Dem steht nicht der Einwand entgegen, gerade Patienten mit Angststörungen könnten durch die Angabe möglicherweise tödlicher Folgen verschreckt und von einer medizinisch gebotenen Anwendung der Präparate abgehalten werden. Es ist kein rechtlich fundierter Ansatz erkennbar, nach dem die Gestaltung der Pflichttexte vom Anwenderkreis abhängig gemacht werden könnte, bestimmten Anwendern mit Rücksicht auf die Indikation an sich gebotene Angaben also verschwiegen werden könnten. Insbesondere Risikoangaben haben objektiven Anforderungen zu genügen. Ansatzpunkte für eine psychisch geringer belastende Formulierung sind nicht erkennbar. In Bezug auf die Fachinformation tritt der Umstand hinzu, dass diese dem Patienten in der Regel nicht vorliegt. Eine Veröffentlichung ist nur bei nach der VO (EG) Nr. 726/2004 zentral zugelassenen Arzneimitteln vorgesehen. Die Zusammenfassungen der Produktinformation sind insoweit auf der Internet-Seite der EMA jederzeit abrufbar. Im Bereich nationaler Zulassungen ist eine Übermittlung an Laien zwar auf freiwilliger Basis erlaubt, eine diesbezügliche Verpflichtung besteht indes nicht.

Vgl. Kloesel/Cyran, AMG-Kommentar (Loseblatt, Stand 132. Lieferung 2017), § 11a Erl. 9 und 10.

4.

Die angeordneten Angaben zu den Wechselwirkungen in der Fachinformation sind nach § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 4 lit. e) AMG geboten. Sie entsprechen bereits den Empfehlungen der Kommission E aus dem Jahre 2002 und werden von der Klägerin fachlich nicht in Frage gestellt. Dies gilt namentlich für den Hinweis auf potentiell leberschädigende Medikamente und die Vermeidung von Alkohol.

5.

Soweit in Abschnitt 2 der Gebrauchsinformation auf das Verhalten im Fall eines Verdachts auf Leberschädigung bzw. auf die angesprochenen Wechselwirkungen hinzuweisen ist und auf die regelmäßige Kontrolle der Leberwerte verwiesen wird, zielt der Bescheid auf Pflichtangaben für die Packungsbeilage nach § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 lit. c) und d) AMG, die aus den gleichen Gründen geboten sind wie die analogen Formulierungen in der Fachinformation. Redaktionell anzupassen sind allerdings die Angaben zum Rhythmus der Leberwert-Kontrollen (vgl. unter 8.).

6.

Die übereinstimmenden Formulierungen unter 4.8 „Nebenwirkungen“ der Fachinformation und in Abschnitt 4 der Gebrauchsinformation „In Einzelfällen wurde über Leberschäden bis hin zu Leberversagen mit lebensbedrohlichem Ausgang (inkl. Todesfälle) im Zusammenhang mit der Einnahme von Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln berichtet. Ein Kausalzusammenhang ist im Einzelfall nicht sicher belegt.“ sind aus den unter 3 dargestellten Gründen rechtlich nicht zu beanstanden. Die im gerichtlichen Verfahren streitige Formulierung „im Einzelfall“ ist als solche nicht missverständlich oder sinnentstellend. Sie als Hinweis auf eine Vielzahl von Nebenwirkungsfällen misszuverstehen, liegt im Gesamtzusammenhang des Satzes fern.

7.

Vorgaben zur Packungsgröße müssen therapiegerecht sein, also allgemein den Anwendungsgebieten des Arzneimittels und der vorgesehenen Dauer der Anwendung im Sinne des § 28 Abs. 2 Nr. 4 AMG entsprechen.

Vgl. Urteil der Kammer vom 22.11.2005 - 7 K 5513/03 -, bestätigt durch OVG NRW, Beschluss vom 21.08.2008 - 13 A 44/06 -.

Im Rahmen einer Risikoentscheidung nach § 30 Abs. 2a Satz 1 AMG müssen sie zudem geboten sein, dem Versagungsgrund abzuhelfen. Die Vorgabe einer Packungsgröße von 30 Tagesdosen entspricht der unter Risikoaspekten auf einen Monat begrenzten Regel-Anwendungsdauer. Sie findet sich bereits in der Stellungnahme der Kommission aus dem Jahr 2002 und wird von der Klägerin gleichfalls nicht in Frage gestellt.

Hinsichtlich des verbleibenden Teils sind die getroffenen Anordnungen zum Teil oder in vollem Umfang rechtswidrig und daher aufzuheben:

8.

Die Anordnung, zur Vermeidung von Leberschäden die Leberwerte (GPT und γ-GT) vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung einmal wöchentlich zu bestimmen, ist hinsichtlich des engmaschigen wöchentlichen Untersuchungsrhythmus nicht durch nachvollziehbare Risikoaspekte belegt. Dies geht zu Lasten der Beklagten. Zwar hat die Kommission E in ihrer Stellungnahme aus dem Jahr 2002 noch Untersuchungen in wöchentlicher Abfolge empfohlen. In ihrer aktuellen Stellungnahme spricht sie sich jedoch für einen Rhythmus von 1, 2, 4, 6 und 8 Wochen aus. In beiden Fällen ergeben sich aus den Ergebnisprotokollen keine dezidierten Begründungen für die eine oder die andere Empfehlung. Festzuhalten bleibt indes, dass die sachverständige Kommission den Vorschlag der Klägerin einer nur anlassbezogenen Kontrolle („gegebenfalls“) ausdrücklich verwirft und sich für regelmäßige und zwingende Kontrollen ausspricht. Die Kammer geht mangels anderweitiger Anhaltspunkte davon aus, dass bei der Bestimmung des Rhythmus der Kontrollen ein gewisser medizinischer Einschätzungsspielraum besteht, innerhalb dessen eine eindeutig richtige oder eindeutig falsche Festlegung kaum zu bestimmen ist. Für diese Sichtweise spricht, dass sich im Verlauf des Verfahrens auch das BfArM bereit erklärt hat, der aktuellen Vorgabe der Kommission E in diesem Punkt zu folgen.

Ein Verzicht auf zwingende regelmäßige Kontrollen kann demgegenüber nicht mit dem Hinweis auf abweichende Kontrollintervalle bei anderen Arzneimitteln, hier insbesondere „Ergenyl chrono“ mit dem potentiell lebertoxischen Wirkstoff Ergenyl-Valproat begründet werden. Die nach § 30 Abs. 2a Satz 1 AMG getroffenen Anordnungen fußen auf einer Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des jeweiligen Arzneimittels. Als Abwägungsentscheidung bietet diese Bewertung keinen Raum für eine generalisierende Betrachtung unter Einschluss anderer potentiell leberschädigender Arzneimittel. Entsprechende Vergleiche, insbesondere bei Risikoentscheidungen, leiden schon im Ansatz unter der Schwierigkeit, eine Vergleichbarkeit der Präparate zu begründen und hätten im Erfolgsfall das Einpendeln auf dem jeweils niedrigsten Sicherheitsniveau zur Folge. Dessen ungeachtet unterliegt auch „Ergenyl chrono“ einem durchaus engmaschigen Sicherheitsregime, welches das BfArM in seinem Schriftsatz vom 13.11.2018 zutreffend beschreibt.

Nachvollziehbare Anhaltspunkte für die Annahme, regelmäßige Leberwertkontrollen seien zur Risikominimierung generell ungeeignet und Hinweise an den Patienten auf die Symptome einer Leberschädigung seien wichtiger – so Prof. U.       im Gutachten vom 07.09.2018 – bestehen demgegenüber nicht. Sie gründet sich auf dem leberschädigenden Potential vieler anderer Arzneistoffe, bei denen regelmäßige Kontrollen nicht oder weitmaschiger angeordnet sind, ist damit aber demselben Einwand ausgesetzt wie Vergleichsbetrachtungen bei der Risikobewertung allgemein. Auch geht Prof. U.       insgesamt von einem äußerst geringen Risiko Kava-Kava-haltiger Präparate aus, was angesichts der aktuellen Negativ-Monographie des HMPC vom 21.11.2017 deutlichen Zweifeln unterliegt.

9.

Die unter II. des Bescheides vom 24.08.2015 angeordnete Auflage, Schulungsmaterial in Gestalt eines anliegenden Patientenheftes zur Verfügung zu stellen, ist rechtswidrig.

Ob für die Anordnung eines Patientenheftes über die textliche Gestaltung der Gebrauchsinformation hinaus eine gesetzliche Ermächtigungsgrundlage besteht, kann letztlich offen bleiben.

Der im Bescheid herangezogene § 28 Abs. 3 b Satz 1 Nr. 2 AMG ist jedenfalls nicht einschlägig, da er zur nachträglichen Anordnung von Unbedenklichkeitsprüfungen ermächtigt. In Betracht kommt, das Schulungsmaterial als Teil eines Risikomanagement-Systems aufzufassen und damit Nr. 1 der Norm anzuwenden. Ob Schulungsmaterial an den Patienten generell unter Nr. 1 der Norm gefasst werden kann, ist in der Rechtsprechung ungeklärt. Der Begriff des Risikomanagement-Systems ist identisch mit den nunmehr nach § 22 Abs. 5 a AMG bei Neuzulassungsanträgen vorzulegenden Unterlagen. § 4 Abs. 36 AMG definiert auf der Grundlage des Art. 1 Nr. 28 lit. b der RL 2001/83/EG das Risiko-Management-System als die Summe der Tätigkeiten im Bereich der Pharmakovigilanz und Maßnahmen, durch die Risiken in Zusammenhang mit einem Arzneimittel ermittelt, beschrieben, vermieden oder minimiert werden sollen.

Zu den Einzelheiten vgl. Thiele, in: Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 26 Rnr. 29 ff.; Schickert, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Auflage 2016, § 4 Rnr. 261-270.

Ob hierunter ein Patientenheft im Sinne einer risikovorsorgenden Maßnahme gefasst werden kann, kann jedoch auf sich beruhen. Denn die getroffene Anordnung des BfArM ist jedenfalls nicht erforderlich und mithin unverhältnismäßig. Das dem Bescheid beigefügte Patientenheft erschöpft sich in einer wiederholenden Darstellung dessen, was bereits aus der Gebrauchsinformation für den Patienten ersichtlich ist. Weshalb es unter Aspekten der Risikovorsorge einer zusätzlichen Information bedarf, erschließt sich nicht. Auch der streitgegenständliche Bescheid liefert hierfür keine nachvollziehbare Begründung. Er verweist lediglich darauf, dass es sich um eine weitere Risikominimierungsmaßnahme handele, was keine inhaltliche Begründung ist. Vor dem Hintergrund der aufgrund der Verschreibungspflicht und der obligatorischen Leberwert-Kontrollen ohnedies notwendigen Arztbesuche besteht kein rechtfertigender Grund für eine die Angaben der Gebrauchsinformation zum Teil in anderer druckgraphischer Gestaltung wiederholende Patienteninformation.

Vergleichbares gilt für die beigefügte Erinnerungskarte, die keinen eigenständigen Informationswert hat und nicht wesentlich über die Terminszettel hinausgeht, die seitens der Ärzteschaft den Patienten oftmals ohnehin ausgehändigt werden. Da die Überwachung der Kontrollintervalle dem behandelnden Arzt obliegt und mit diesem die Termine vereinbart werden, ist eine hinreichende Risikovorsorge gewährleistet.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 709, 711 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu, wenn sie von diesem zugelassen wird. Die Berufung ist nur zuzulassen, wenn

1. ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des Urteils bestehen,

2. die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist,

3. die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat,

4. das Urteil von einer Entscheidung des Oberverwaltungsgerichts, des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder

5. ein der Beurteilung des Berufungsgerichts unterliegender Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.

Die Zulassung der Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des Urteils bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, schriftlich zu beantragen. Der Antrag auf Zulassung der Berufung muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

Statt in Schriftform kann die Einlegung des Antrags auf Zulassung der Berufung auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

Die Gründe, aus denen die Berufung zugelassen werden soll, sind innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils darzulegen. Die Begründung ist schriftlich oder als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a VwGO und der ERVV bei dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, soweit sie nicht bereits mit dem Antrag vorgelegt worden ist.

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

Die Antragsschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

Der Wert des Streitgegenstandes wird auf

90.000,00 €

festgesetzt.

Der festgesetzte Streitwert entspricht – entsprechend der aus dem Urteil ersichtlichen Gliederung – für jede der unter 1. bis 9. getroffenen Regelungen jeweils dem gesetzlichen Auffangstreitwert (§ 52 Abs. 2 GKG). Der so ermittelte Wert von 45.000,00 Euro war vorliegend zu verdoppeln, weil das Verfahren zwei Arzneimittel betrifft.

Rechtsmittelbelehrung

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, Beschwerde bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln eingelegt werden.

Statt in Schriftform kann die Einlegung der Beschwerde auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.

Die Beschwerdeschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.