VG Köln Urteil vom 11.01.2006 – 24 K 7991/01

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

T a t b e s t a n d

Die Fa. C. GmbH (C. ) zeigte am 7. Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts das im Verkehr befindliche Fertigarzneimittel „L. „ mit der Darreichungsform „Gelantine Kapseln" beim Bundesgesundheitsamt an. Die wirksamen Bestandteile wurden - bezogen auf ein Stück abgeteilte Arzneiform - wie folgt angegeben:

„Knoblauch-Ölmazerat Bulb. Allii sativi u. Oleum Rapae 1:1 90 mg Mistel-Ölmazerat Herb. Visci albi u. Sojaöl 1:1 90 mg Weißdorn-Ölmazerat Fruct. Crataegi u. Sojaöl 1:2 90 mg".

Zu den Anwendungsgebieten wurde ausgeführt:

„Schützt vor natürlichen altersbedingten Abnutzungserscheinungen und dient der Erhaltung der körperlichen Spannkraft und Leistungsfähigkeit."

Am 21. Dezember 1989 beantragte die Fa. L1. GmbH die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels. Die wirksamen Bestandteile wurden hierbei bei unveränderter Menge mit „Knoblauchölmazerat 1:1, Weißdornölmazerat 1:2, Mistelölmazerat 1:1" bezeichnet.

In dem am 29. November 1993 eingegangenen sog. Langantrag gab die Fa. L1. GmbH die arzneilich wirksamen Bestandteile wie folgt an:

„Knoblauch-Ölmazerat 1:1 (DEV) auf Basis Rüböl 90 mg Mistel-Ölmazerat 1:1 (DEV) auf Basis Rüböl 90 mg Weißdorn-Ölmazerat 1:2 (DEV) auf Basis Rüböl 90 mg".

Zu den Anwendungsgebieten wurde angegeben:

„Traditionell angewendet zum Schutz vor natürlichen altersbedingten Abnutzungserscheinungen. Dient der Erhaltung der körperlichen Spannkraft und Leistungskraft."

In ihrer 1. Sitzung am 5. und 6. Juli 1995 stimmte die zuständige Kommission der Aufnahme, folgender Position in die Liste der Stoffe und Stoffkombinationen „traditioneller" Arzneimittel zu:

„Knoblauchzwiebel, VE mit Rüböl; Mistelkraut, VE mit Sojaöl, Weißdornbeeren, VE mit Rüböl.

Kapseln

Traditionell angewendet gegen allgemeine Gefäßverkalkung. Diese Angabe beruht ausschließlich auf Überlieferung und langjähriger Erfahrung."

Die Publizierung im Bundesanzeiger erfolgte am 29. Juli 1995.

Mit der 37. Bekanntmachung über die Verlängerung der Zulassungen nach § 105 des Arzneimittelgesetzes (AMG) vom 11. November 1996 (BAnz S. 12135) wurde diese Position gestrichen, nachdem in der 2. und 4. Sitzung der Kommission Gründe für die Ablehnung öliger Auszüge aus Mistel und Weißdorn gesehen wurden.

Mit der 40. Bekanntmachung wurde die genannte Position erneut in die Liste der Stoffe und Stoffkombinationen aufgenommen.

Bereits am 15. August 1995 zeigte die L1. GmbH gegenüber dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Klägerin als neue Antragstellerin an.

Mit Änderungsanzeige vom 6. November 1996 passte die Klägerin die Bezeichnung der Anwendungsgebiete des streitbefangenen Arzneimittels an die Beschreibung durch die Listenposition an.

Mit Schreiben vom 22. August 2001 an die Klägerin teilte das BfArM mit, dass beabsichtigt sei, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurückzuweisen. Der Antrag beziehe sich auf ein nicht verkehrsfähiges Arzneimittel, da dieses aufgrund einer unzulässigen Änderung des Auszugsmittels „Sojaöl" in das Auszugsmittel „Rüböl" entstanden sei. Deshalb liege kein gültiger Langantrag vor und es seien die geltenden Fristen nicht eingehalten.

Die Klägerin erwiderte hierauf mit anwaltlichem Schreiben vom 6. September 2001. Der Austausch des bei der Mazeration verwendeten Öls sei unerheblich. Es sei nicht erkennbar, dass der Austausch eines fetten Öls gegen ein anderes zu einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils führen könnte. Hiervon sei bislang offenbar auch das BfArM ausgegangen. Die Klägerin verwies in diesem Zusammenhang auf die Nachzulassung eines mit dem streitbefangenen Arzneimittel identischen Präparates.

Mit Bescheid vom 1. Oktober 2001 wies die Beklagte den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) zurück. Zur Begründung wiederholte sie die Ausführungen aus dem Schreiben vom 22. August 2001.

Die Klägerin hat am 31. Oktober 2001 Klage erhoben.

Sie trägt unter Vertiefung ihres Vorbringens aus dem Nachzulassungsverfahren vor: Die alternative Verwendung von Soja- bzw. Rüböl bei der Mazeration habe keine unterschiedlichen arzneilichen Wirkungen der pflanzlichen Bestandteile zur Folge. Die Vergleichbarkeit der Öle ließe sich unschwer aus den Monographien des Europäischen Arzneibuchs entnehmen, die für beide Öle hinsichtlich relativer Dichte, Brechungsindex, Säurezahl, unverseifbarer Anteile und Peroxidzahl vergleichbare Daten angäben. Anders als bei der Extraktion komme dem Öl bei der Mazeration lediglich die Funktion eines Trägers zu. Die arzneilich wirksamen Bestandteile stammten daher nicht von dem verwendeten Öl, sondern ausschließlich von der eingesetzten Droge. Die Eignung des Öls zur Mazeration werde ausschließlich durch seine physikalischen Eigenschaften bedingt. Bei der Mazeration - auch Gleichgewichtsextraktion genannt - komme es entscheidend auf das Verhältnis von Droge und Auszugsmittel an. Während bei anderen Extraktionen eine Änderung des Auszugsmittels zu einer Änderung der Ausbeute und damit einer Änderung des Droge-Extrakt-Verhältnisses führe, sei beim Mazerationsverfahren ausschließlich das Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel relevant. Wenn daher - unabhängig von der Art des Auszugsmittels - dieses Verhältnis unverändert bleibe, komme es zu keiner Änderung des arzneilichen Wirkstoffs der Art nach. Auch sei die Versagungsentscheidung schon deshalb rechtswidrig, weil die Beklagte ihre Beanstandung nicht im Rahmen einer Mängelmitteilung bekannt gemacht und der Klägerin damit keine Möglichkeit eingeräumt habe, den angeblichen Mangel zu beseitigen.

Im Termin zur mündlichen Verhandlung vom 25. August 2004 hat die Klägerin zugesagt, bis zum 31. März 2005 Untersuchungen zum Nachweis vorzulegen, dass die arzneilich wirksamen Bestandteile vor und nach der Änderung des Auszugesmittels von Sojaöl zu Rüböl der Art nach unverändert geblieben sind. Die Beklagte hat angekündigt, auf dieser Grundlage erneut über die Verlängerung der Zulassung zu entscheiden. Die Kammer hat daraufhin das Ruhen des Verfahrens angeordnet. Nach der Vorlage dünnschichtchromatographischer Analysen nebst wissenschftlicher Stellungnahme durch die Beklagte hat die Kammer den Beschluss über das Ruhen des Verfahrens unter dem 6. Dezember 2005 aufgehoben.

Zum Ergebnis der vorgelegte Untersuchungen trägt die Klägerin vor: Durch die dünnschichtchromatographischen Profile sei nachgewiesen, dass die Änderung des Extraktionsmittels nicht zu einer Änderung der betroffenen arzneilich wirksamen Bestandteile der Art nach geführt habe. Unterschiede seien nur in Bezug auf die eingesetzten Öle, nicht aber in Bezug auf die Wirkstoffe erkennbar.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 1. Oktober 2001 zu verpflichten, über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „L. „ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und führt aus: Der sog Langantrag beziehe sich auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel. Die Änderung sei unzulässig, weil sie nicht in Anpassung an eine Monographie erfolgt sei. Entgegen der Auffassung der Klägerin handele es sich bei dem Austausch von Sojaöl durch Rüböl für die Ölmazerate aus Weißdorn und Mistel um eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach. Die von der Klägerin angeführten Daten seien nicht geeignet, die Charakteristika der beiden Öle zu beschreiben. Es handele sich um definierte Daten, nicht um charakteristische Größen eines Öls. Der Vergleich beider Öle zeige vielmehr eindeutig, dass es sich um sehr unterschiedliche Öle handele. Die Beklagte verweist insoweit auf die unterschiedlichen Gehalte von Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure.

Die Auffassung der Klägerin, dass bei einer Mazeration dem Auszugsmittel lediglich eine Funktion als Träger der aus der Droge abgepressten Bestandteile zukomme, könne nicht gefolgt werden. Die Mazeration sei eine Form der Extraktion bei der es zu einer Gleichgewichtseinstellung zwischen den extrahierbaren Stoffen in den Zellen und in dem Extraktionsmittel komme. Damit seien die Lösungseigenschaften des Auszugsmittels durchaus entscheidend für die Zusammensetzung des Extraktes.

Bei der Nachzulassung eines identischen Präparates handele es sich um einen Irrtum ohne Präjudiz für das vorliegende Verfahren.

Zu den im gerichtlichen Verfahren vorgelegten Unterlagen trägt sie vor: Die Klägerin habe auch hiermit nicht belegen können, dass die für die Pflanzen typischen Inhaltsspektren trotz der unterschiedlichen Mazerationsmedien vergleichbar seien. Es fehlten bereits Angaben zu den charakterisischen Inhaltsstoffen von Weißdorn und Mistel. Zudem habe die Klägerin ein Verfahren eingesetzt, mit dem sich nicht alle charakteristischen Inhaltsstoffe nachweisen ließen. Dessen ungeachtet zeigten sich auch bei den vorgelegten Ergebnissen der dünnschichtchromatographischen Untersuchung deutliche Unterschiede der Bandenmuster der verglichenen Mazerate. Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genom- men. Entscheidungsgründe Die Klage ist nicht begründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine Neubescheidung ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des streitbefangenen Arzneimittels. Der Bescheid vom 1. Oktober 2001 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

Die Beklagte hat die Nachzulassung des Arzneimittels „L. „ zu Recht versagt, weil es mit dem am 29. November 1993 eingegan- genen sog. Langantrag mit der Folge einer Neuzulassungspflicht geändert worden ist. Die mit der Anzeige vom Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 AMNG (§ 105 Abs. 1 und 2 AMG) entstandene fiktive Zulassung ist gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 AMNG (§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG) erloschen, weil sich die mit dem Langantrag gemäß Art. 3 § 7 Abs. 4 AMNG (§ 105 Abs. 4 AMG) eingereichten Unterlagen nicht auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezogen, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst ist und daher der Neuzulassung bedarf.

Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung ist das im Zeitpunkt des Zugangs der Anzeige geltende Recht,

vgl. u.a. OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und 5 B 25.00 -,

hier also Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717). Hiernach durfte ein Fertigarzneimittel bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3 AMG unter den Voraussetzungen der Nummern 1- 5 der Vorschrift in geänderter Form in den Verkehr gebracht werden. Nach der hier einzig in Betracht kommenden Nr. 5 der Vorschrift durfte das Arzneimittel mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung (nur) in den Verkehr gebracht werden, wenn es insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekannt gemachten Ergebnis (Aufbereitungsmonographie) oder einem vom Bundesgesundheitsamt vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und es durch die Anpassung nicht ver- schreibungspflichtig wurde.

Die Überleitungsvorschrift findet Anwendung, weil der Wechsel des Auszugsmittels bei der Mazeration eine Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile Weißdornölmazerat und Mistelölmazerat der Art nach darstellt. Denn pflanzliche Arzneimittelzubereitungen sind komplex zusammengesetzte Mehrstoffsysteme, die neben den Hauptinhaltstoffen wirksamkeitsmitbestimmende Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe enthalten. Wirkstoff dieser Arzneimittel ist das Substanzgemisch als solches, also bei Pflanzenextrakten der Extrakt in seiner Gesamtheit. Die Zusammensetzung der Zubereitung wird im wesentlichen durch ihr Herstellungsverfahren bestimmt, wobei bei Pflanzenextrakten neben der zu extrahierenden Ausgangsdroge und den technischen Bedingungen des Extraktionsverfahrens insbesondere auch dem dabei verwendeten Auszugsmittel Bedeutung zukommt. Eine Änderung des Extraktionsverfahrens und damit auch des eingesetzten Auszugsmittels führt daher im Allgemeinen sowie insbesondere dann zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe - wie vorliegend - nicht oder nur unzureichend bestimmt sind,

vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 - m.w.N; VG Köln u. a. Urteile vom 7. September 2005 - 24 K 8159/01, -28. Oktober 2004 - 24 K 6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 -, sowie vom 27. April 2004 - 7 K 7653/00 - und vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01 -; vgl. im o.a. Sinne zur Bedeutung des Auszugsmittels bei Pflanzenextrakten u. a. auch die Monographie Extrakte des Europäischen Arzneibuchs, Ph.Eur., 4.03/0765; Pschyrembel, Wörterbuch Naturheilkunde, Stichwort: Extrakt.

Eine abweichende Betrachtung ist auch bei einer Mazeration nicht geboten. Hierbei wird die zerkleinerte Droge mit der Extraktionsflüssigkeit, vorliegend einem pflanzlichen Öl, versetzt. Erst nach Ablauf einer angemessenen Zeit werden Drogenrückstand und Extraktionsflüssigkeit getrennt.

Vgl. Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Auflage, Stichwort: Mazeration.

Anhaltspunkte für die Annahme, der Extrakt bliebe ungeachtet des eingesetzten Auszugsmittels stets gleich, weil dem pflanzlichen Öl lediglich die Funktion eines Trägerstoffs zukomme, bestehen nicht. Ebenso wie andere Extraktionsverfahren zielt die Mazeration auf einen Drogenauszug, ohne dass mit hinreichender Verlässlichkeit feststellbar wäre, welche Stoffe der Pflanze in welcher Menge extrahiert werden.

Den ihr obliegenden Nachweis, dass der Wechsel des Auszugsmittels von Sojaöl zu Rüböl im streitbefangenen Einzelfall nicht zu einer Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile der Art führte, hat die Klägerin nicht erbracht. Es bestehen bereits Zweifel, ob die vorgelegten dünnschichtchromatographischen Untersuchungen generell oder im Einzelfall für einen Vergleich der arzneilich wirksamen Bestandteile vor und nach der Änderung des Auszugsmittels geeignet sind, da sie nur einen Teil der charakteristischen Inhaltsstoffe der Pflanzen abbilden. Dessen ungeachtet lassen die in der mündlichen Verhandlung vorgelegten mehrfar- bigen Darstellungen der Bandenverläufe sowohl bei den Crataegi- als auch den Mistelmazeraten (jeweils Nrn. 1 und 3) signifikante Unterschiede erkennen, die sich nicht nur in einer stärkeren Ausprägung der Verläufe bei den Sojaölmazeraten, sondern auch durch erkennbare zusätzliche Banden ausdrücken. Den nachvollziehbaren Ausführungen der Vertreterin der Fachabteilung der Beklagten ist die Klägerin in der mündlichen Verhandlung nicht in substantiierter Weise entgegen getreten.

Die vorgelegte Untersuchung ist zudem schon deshalb ungeeignet, weil ausweislich der anliegenden wissenschaftlichen Stellungnahme ein Mazerat aus Weißdornblättern mit -blüten verwendet wurde, welcher nicht dem 1978 angezeigten und der fiktiven Zulassung des Arzneimittels zugrunde liegenden wirksamen Bestandteil „Fruct. Crataegi", mithin Weißdornbeeren, sondern einem der Art nach geänderten arzneilich wirksamen Bestandteil entspricht.

Vgl. hierzu Urteile der Kammer vom 13. Juli 2005 - 24 K 310/02 - (Seite 7 UA) und vom 8. September 2004 - 24 K 3838/01 - (Seite 8 UA).

Sollte überdies das verwendete Mazerat aus Weißdornblättern mit -blüten in dem streitbefangenen Präparat enthalten sein, wäre es schon aus diesem Grunde unzulässig geändert und die Nachzulassung zu versagen.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.