{"status":"available","ecli":null,"court":"BGH","senate":"10. Zivilsenat","decided":"2012-06-12","aktenzeichen":"X ZR 73/09","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"BUNDESGERICHTSHOF\nIM NAMEN DES VOLKES\n\nURTEIL\nX ZR 73/09 Verkündet am:\n12. Juni 2012\nWermes\nJustizamtsinspektor\nals Urkundsbeamter\nder Geschäftsstelle\nin dem Patentnichtigkeitsverfahren\n\nDer X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhandlung vom 12. Juni 2012 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier-Beck,\nden Richter Keukenschrijver, die Richterin Mühlens, den Richter Dr. Grabinski\nund die Richterin Schuster\n\nfür Recht erkannt:\n\nDie Berufung gegen das am 27. Januar 2009 verkündete Urteil\ndes 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird\nauf Kosten der Klägerin zurückgewiesen.\n\nVon Rechts wegen\n\nTatbestand:\n\n1 Die Beklagte ist Inhaberin des europäischen Patents 0 430 402 (Streitpatent), das - unter Inanspruchnahme der Priorität zweier US-Patentanmeldungen\nvom 1. Dezember 1989 und 20. März 1990 - am 8. August 1990 angemeldet\nwurde. Das Streitpatent umfasst 4 Patentansprüche. Patentanspruch 1 hat in\nder englischen Verfahrenssprache folgenden Wortlaut:\n\n\"A method of staining targeted chromosomal material based upon\nnucleic acid sequence to detect in an interphase cell one or more\ngenetic translocation identified with chromosomal abnormalities,\nthe method being performed outside the human body and comprising the steps of:\n\n(a) hybridizing in situ a heterogeneous mixture of two or more\nhuman genome nucleic acid probes, each having a complexity of from 50 KB to 10 MB, which probes contain nucleic acid\nsequences which are substantially complementary to nucleic\nacid sequences that flank and/or extend partially or fully\nacross breakpoint regions known to be associated with genetic rearrangements, wherein each probe is labelled with a\ndifferent colour fluorochrome, with the targeted chromosomal\nDNA; and\n(b) observing the proximity or overlap of the regions stained by\neach probe thereby allowing detection of a translocation.\"\n\n2 Die Patentansprüche 2 bis 4 sind unmittelbar oder mittelbar auf Patentanspruch 1 rückbezogen.\n\nDie Klägerin hat geltend gemacht, dass der Gegenstand des Streitpatents unzulässig erweitert und nicht so deutlich und vollständig offenbart sei,\ndass ein Fachmann ihn ausführen könne. Zudem sei dieser gegenüber dem\nStand der Technik nicht patentfähig.\n\n4 Das Patentgericht hat die Klage abgewiesen. Dagegen wendet sich die\nKlägerin und beantragt, das Urteil des Patentgerichts abzuändern und das\n\nStreitpatent für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig\nzu erklären.\n\n5 Die Beklagte beantragt, die Berufung zurückzuweisen. Zudem verteidigt\nsie das Streitpatent mit drei Hilfsanträgen.\n\n6 Als gerichtlicher Sachverständiger hat Prof. Dr. med. R. , Universitätsklinikum D. , Institut für Humangenetik und Anthropologie, ein\nschriftliches Gutachten erstellt, das er in der mündlichen Verhandlung erläutert\nund ergänzt hat. Die Klägerin hat ein Gutachten von Prof. C.\neingereicht und das Gutachten vorgelegt, das Prof. Dr. B. als gerichtlicher Gutachter in dem parallel vor dem Oberlandesgericht D. geführten Patentverletzungsstreit erstattet hat. Die Beklagte hat ein Gutachten von\nProf. Dr. T. eingereicht.\n\nEntscheidungsgründe:\n\n7 Die Berufung ist zulässig, hat aber in der Sache keinen Erfolg.\n\n8 I. Das Streitpatent betrifft ein Verfahren zum Färben von chromosomalem Zielmaterial.\n\n9 Nach den Erläuterungen in der Streitpatentschrift werden Chromosomenanomalien mit genetischen Störungen, degenerativen Erkrankungen und der\nEinwirkung von Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie degenerative Erkrankungen herbeiführen, in Verbindung gebracht. Chromosomenanomalien könnten neben zusätzlichen oder fehlenden einzelnen Chromosomen oder Teilen\n\ndavon u.a. auch Translokationen umfassen, worunter die Übertragung eines\nStücks von einem auf ein anderes Chromosom verstanden werde (vgl. Streitpatent Rn. 3 = Übersetzung DE 690 32 920 T 4 Rn. 3).\n\n10 Messungen der Häufigkeit von Chromosomen mit strukturellen Aberrationen würden häufig als quantitative Indikatoren hierdurch verursachter genetischer Schädigungen eingesetzt (Rn. 6). Solche Aberrationen könnten durch die\nAnalyse von Karyotypen - worunter der spezielle Chromosomenbestand eines\nIndividuums oder einer verwandten Gruppe von Individuen, definiert durch die\nZahl und Morphologie der Chromosomen verstanden werde - untersucht werden. Die Karyotypen würden üblicherweise in der mitotischen Metaphase, also\nim Stadium der Zellteilung, durch Anfärben bestimmt, weil es bis vor kurzem\ninfolge ihres dispersen Zustands und des Fehlens sichtbarer Grenzen zwischen\nihnen im Zellkern nicht möglich gewesen sei, Interphasechromosomen sichtbar\nzu machen (Rn. 7). Dabei seien mehrere, auf chemischer Färbung beruhende\nzytologische Techniken entwickelt worden, welche als Banden bezeichnete\nLängsmuster auf Metaphasechromosomen erzeugten und üblicherweise die\neindeutige Identifizierung des Chromosomentyps erlaubten (Rn. 8).\n\n11 Die konventionelle Bandenanalyse sei jedoch arbeits- und zeitaufwändig\nund erfordere einen hochgeübten Analytiker, könne nur auf kondensierte Chromosomen angewendet werden und erlaube nicht den Nachweis struktureller\nAberrationen, welche weniger als 3 bis 5 Megabasen (MB) umfassten (Rn. 9 f.).\n\n12 Dem Streitpatent liegt danach das Problem zugrunde, ein im Vergleich\nzum Stand der Technik weniger aufwändiges Verfahren zur verlässlichen Detektion von Translokationen zur Verfügung zu stellen (Rn. 10).\n\n13 Zur Lösung dieses Problems lehrt das Streitpatent ein - außerhalb des\nmenschlichen Körpers durchgeführtes - Verfahren mit folgenden Bestandteilen\n[in eckigen Klammern die Gliederung des Patentgerichts]:\n\n(1) Ein heterogenes Gemisch zweier oder mehrerer Nukleinsäuresonden des menschlichen Genoms wird bereitgestellt [Teil\naus 3].\n(2) Die Nukleinsäuresonden\n(2.1) weisen jeweils eine Komplexität von 50 KB bis 10 MB\nauf [3.1],\n(2.2) enthalten Nukleinsäuresequenzen [3.2], die im Wesentlichen komplementär zu Nukleinsäuresequenzen\nsind, welche die (bekannten) Bruchstellenregionen einer genetischen Umordnung flankieren oder sich ganz\noder teilweise darüber erstrecken [3.2.1], und\n(2.3) sind jeweils mit einem Fluorochrom unterschiedlicher\nFarbe markiert [3.3].\n(3) Das Sondengemisch wird in situ mit der chromosomalen Ziel-Desoxyribonukleinsäure hybridisiert [Teil aus 3].\n(4) In der Interphasenzelle [1.2] ist die Nachbarschaft oder die\nÜberlappung der von der Sonde eingefärbten Regionen beobachtbar [4] und hierdurch der Nachweis einer eine chromosomale Anomalie kennzeichnenden (\"identified with chromosomal abnormalities\") Translokation möglich [1.1, 4.1].\n\n14 Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden demnach zur Identifizierung der Translokation Nukleinsäuresonden des menschlichen Genoms mit der\nchromosomalen Ziel-DNS in situ hybridisiert. Das bedeutet, dass - wie in der\nStreitpatentschrift erläutert wird - die doppelsträngigen Nukleinsäuresonden und\n\ndie - in ihrer natürlichen biologischen Umgebung, d.h. im Chromosom, verbleibenden - Zielnukleinsäuren zunächst durch Erhitzen aufgetrennt werden. Bei\nder darauf folgenden Abkühlung rekombinieren oder reassoziieren sich dann\ndie Stränge, die komplementäre Basen aufweisen. Trägt die Sonde eine Markierung, kann nach der Reassoziation die Länge der Sonde auf dem Zielnukleinsäurestrang nachgewiesen werden (Rn. 14). Dies macht sich die Erfindung\nzunutze, um mittels der Fluorchrommarkierung die Translokation nachweisbar\nzu machen.\n\n15 Die Nukleinsäuresonden sind weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass\nsie jeweils eine Komplexität von 50 KB bis 10 MB aufweisen. Dabei ist aus\nSicht des Fachmanns, bei dem es sich nach den unangegriffenen und durch die\nAusführungen des gerichtlichen Sachverständigen bestätigten Feststellungen\ndes Patentgerichts um einen wissenschaftlich arbeitenden Mediziner oder Biochemiker handelt, der über fundierte Kenntnisse und umfangreiche Erfahrungen\nauf dem Gebiet der Zytogenetik verfügt, den Begriff der \"Komplexität\" als Sequenzkomplexität zu verstehen. Dies ergibt sich aus dem Verweis in der Beschreibung des Streitpatents (Rn. 105 = Übersetzung Rn. 103) auf die Definition\nvon Britten et al. in Methods in Enzymology 1974 (29), 363, (Anlage 1, dort\nS. 368: \"For clarity, the phrase 'sequence complexity' is to be preferred over the\noften used word 'complexity'\"). Er bezeichnet mithin einen eindeutigen und objektiven Tatbestand, nämlich die Gesamtlänge verschiedener (= nicht wiederkehrender bzw. nicht repetitiver) DNS-Sequenzen, gemessen in Nukleotidpaaren (= Basenpaaren) (Anlage 1, S. 368).\n\n16 Entgegen der Ansicht des Patentgerichts wird der Fachmann jedoch\nnicht auf ein bestimmtes Messverfahren zur Bestimmung der Komplexität der\nzwei oder mehreren Nukleinsäuresonden des menschlichen Genoms festge-\n\nlegt, aus denen das heterogene Gemisch erfindungsgemäß bestehen soll. Zwar\nist es zutreffend, dass in der Beschreibung des Streitpatents darauf hingewiesen wird, dass Komplexität nach dem von Britten in dem vorgenannten Aufsatz\naufgestellten Standard für die Nukleinsäure-Komplexität definiert ist (Rn. 105).\nAus fachlicher Sicht folgt daraus jedoch nur, dass der erfindungsgemäße Begriff\nder Komplexität nach den Erläuterungen von Britten als Sequenzkomplexität im\nSinne einer idealen Größe zu verstehen ist (vgl. Anlage 1, S. 368). Hingegen\nenthalten weder Patentanspruch 1 noch die Beschreibung einen Anhalt dafür,\nKomplexität im Zusammenhang mit der Erfindung weitergehend als kinetische\nKomplexität zu definieren. Kinetische Komplexität meint nach den Erläuterungen von Britten die Sequenz-Komplexität, wie sie sich aus den Ergebnissen der\nMessung der Reassoziationsrate einer DNS-Präparation berechnet, wobei - wie\nvom gerichtlichen Sachverständigen bestätigt - eine genaue Messung des\nGehaltes von sich wiederholenden Sequenzen in einem definierten Genom mittels Reassoziationskinetik nicht möglich ist (Anlage 1, S. 368 ff.). Dass sich die\nkinetische Komplexität grundsätzlich von Messungen der Sequenzkomplexität\nnach anderen Verfahren unterscheidet, ist jedoch weder der Streitpatentschrift\nnoch dem Aufsatz von Britten zu entnehmen. Vielmehr war dem Fachmann\naufgrund seines allgemeinen Fachwissens als alternative Messmethode vor\nallem auch das Southern-Blot Verfahren bekannt, wie der gerichtliche Sachverständige in seinem Gutachten und in der Verhandlung überzeugend erläutert\nhat. Dem steht auch nicht entgegen, dass das Southern-Blot Verfahren in der\nBeschreibung des Streitpatents zwar erwähnt wird (vgl. Rn. 161 f., 211 = Übersetzung Rn. 162 f., 213), dass dies aber nicht in Zusammenhang mit der Definition des Begriffes der Komplexität steht (vgl. Rn. 105). Denn allein diese\nNichterwähnung stellt aus fachlicher Sicht noch keinen Grund dar, nicht auch\ndas aus dem allgemeinen Fachwissen bekannte Southern-Blot Verfahren als\nalternative Messmethode in Erwägung zu ziehen. Daraus folgt, dass es in das\n\nBelieben des Anwenders gestellt ist, nach welchem Messverfahren er feststellt,\nob die in dem heterogenen Gemisch enthaltenen Nukleinsäuresonden über die\nerfindungsgemäß erforderliche Komplexität verfügen, vorausgesetzt, dass dieses zumindest über eine annähernd gleiche Messgenauigkeit wie die Reassoziationskinetik verfügt. Soweit es etwa um die Frage der Verletzung des Streitpatentes geht, kommen danach gegebenenfalls auch nach dem Prioritätszeitpunkt entwickelte Messverfahren in Betracht.\n\nII. 1. Das Patentgericht hat angenommen, die Erfindung sei im Streitpatent so deutlich und vollständig offenbart, dass ein Fachmann sie nacharbeiten\nkönne. Entgegen der Auffassung der Klägerin habe es im Prioritätszeitpunkt\nnicht deswegen an einer zuverlässigen Messmethode zur Bestimmung der\nKomplexität gefehlt, weil die in der Patentschrift in Bezug genommene Methode\nnach Britten zu keinen hinreichend reproduzierbaren Ergebnissen führe. Dem\nFachmann hätten zur Bestimmung der Komplexität seinerzeit mehrere Methoden zur Verfügung gestanden. Von diesen habe sich aber die Messung der\nReassoziationskinetik nach Britten, bei der der Gehalt an repetitiven und nichtrepetitiven Elementen anhand des Verlaufes der Reassoziationskurve ermittelt\nwerde, als übliche Methode etabliert. Hinreichende Anhaltspunkte dafür, dass\ndiese Methode zur Bestimmung der Komplexität von Nukleinsäuresonden nicht\ngeeignet sei, ergäben sich weder aus dem Vortrag der Klägerin noch aus den\nvon ihr vorgelegten Vergleichsversuchen.\n\n18 Die beiden von der Klägerin durchgeführten Vergleichsversuche seien\nnicht geeignet, deren Behauptung zu belegen, mit dem Verfahren nach Britten\nwürden keine reproduzierbaren Ergebnisse erhalten. Die Differenz in den Ergebnissen der beiden Versuche fänden ihre Erklärung schon darin, dass jeweils\nunterschiedliche Sondenkonzentrationen zum Einsatz gekommen seien. Auch\nder Umstand, dass mit einem der Versuche nur eine Komplexität von 44,8 KB\n\nfür die von der Beklagten vertriebene Sonde Y5400 ETV6 habe nachgewiesen\nwerden können, obwohl diese nach den Angaben der Beklagten eine Komplexität von mindestens 50 KB hätte aufweisen müssen, beweise nicht die Unzuverlässigkeit des Verfahrens, weil lediglich ein einziger Versuch und nicht, wie zur\nBestätigung von Analysearbeiten erforderlich, eine Versuchsreihe durchgeführt\nworden sei.\n\n19 2. Die Ausführungen des Patentgerichts halten der Berufung im Ergebnis\nstand.\n\n20 Der Gegenstand von Patentanspruch 1 ist so deutlich und vollständig offenbart, dass ein Fachmann ihn ausführen konnte (Art. 83, 138 Abs. 1 b EPÜ\ni.V.m. Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 2 IntPatÜG).\n\n21 Nach der Rechtsprechung des Senats ist eine für die Ausführbarkeit hinreichende Offenbarung gegeben, wenn der Fachmann ohne erfinderisches Zutun und ohne unzumutbare Schwierigkeiten in der Lage ist, die Lehre des Patentanspruchs auf Grund der Gesamtoffenbarung der Patentschrift in Verbindung mit dem allgemeinen Fachwissen am Anmelde- oder Prioritätstag praktisch so zu verwirklichen, dass der angestrebte Erfolg erreicht wird. Dabei genügt es jedenfalls, wenn der Fachmann die insoweit notwendigen Einzelangaben nicht bereits dem Patentanspruch, sondern erst der allgemeinen Beschreibung oder den Ausführungsbeispielen entnehmen kann (BGH, Urteil vom\n11. Mai 2010 - X ZR 51/06, GRUR 2010, 901 Rn. 31 - Polymerisierbare Zementmischung, mwN). Bedarf es zur Feststellung, ob ein im Patentanspruch\nvorgesehener Parameter eingehalten ist, einer Messung, kann die Erfindung in\naller Regel nur dann als ausführbar angesehen werden, wenn die Patentschrift\nAngaben zur Messmethode enthält, in der Patentschrift auf eine in einer anderen Veröffentlichung hinreichend erläuterte Messmethode verwiesen wird oder\n\naber der Fachmann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens oder seiner\npraktischen Erfahrung weiß, welches Messverfahren er anzuwenden hat (vgl.\nRechtsprechung der Beschwerdekammern des Europäischen Patentamtes,\n6. Aufl. 2010, 281 ff., mwN aus der Praxis).\n\n22 Wie erläutert, kam aus Sicht des Fachmanns neben der Reassoziationskinetik nach dem Aufsatz von Britten, auf den in der Beschreibung des Streitpatents in Zusammenhang mit der Definition des Begriffes der Komplexität ausdrücklich hingewiesen wird (Rn. 105), aufgrund des allgemeinen Fachwissens\ndes Fachmanns auch die Southern-Blot-Analyse als mögliche Methode zur\nMessung der Komplexität von Nukleinsäuresonden in Betracht. Jedenfalls bei\nAnwendung der Southern-Blot-Analyse war es dem Fachmann zum Prioritätszeitpunkt überdies auch praktisch möglich, Nukleinsäuresonden herzustellen,\nderen Komplexität in dem durch Merkmal 2.1 vorgegebenen Bereich lag.\n\n23 Nach den schlüssigen Erläuterungen des gerichtlichen Sachverständigen\nwird die menschliche DNS nach der Southern-Blot-Analyse derart vorbereitet,\ndass diese zunächst mit einem molekularen Werkzeug, einem sog. Restriktionsenzym, in Stücke geschnitten wird. Dabei erfolgen die Schnitte an den Stellen der DNS, die eine bestimmte Abfolge von Basenpaaren aufweisen. Diese\nStellen kommen zufällig verteilt in der DNS vor. Entsprechend entstehen unterschiedlich große DNS-Fragmente. Die DNS-Fragmente werden durch Gelelektrophorese aufgetrennt, so dass sie nach ihrer Größe geordnet im Gel vorliegen.\nDie derart fraktionierte, aufgetrennte und immobilisierte DNS wird mit einer\nmarkierten DNS-Sonde, deren Basensequenz etwa aus Bibliotheken bekannt\nist (vgl. dazu Rn. 207) und die mithilfe des gleichen Restriktionsenzyms hergestellt worden sind, in situ hybridisiert, so dass die Sonde an den Fragmenten\n\nder aufgetrennten DNS anbinden, die die entsprechende DNS-Sequenz aufweist (Gutachten des gerichtlichen Sachverständigen S. 15 Abs. 3).\n\n24 Wenngleich sich die Komplexität der Sonden mit der Southern-Blot-Analyse nur näherungsweise bestimmen ließ, weil kleine repetitive Sequenzen\ndem Nachweis entgehen können und zudem repetitive Sequenzen, die auf die\nausgewählte Sonde beschränkt sind, nicht detektiert werden können, weil das\njeweilige Fragment als Ganzes eine isolierte Bande erzeugt (vgl. dazu im Einzelnen Gutachten S. 15 f.), stand dem Fachmann damit doch ein praktikables\nVerfahren zur Messung der Sondenkomplexität zur Verfügung, wie sich etwa\nauch aus der D 1 ergibt (D 1, S. 9664 rechte Sp. Abs. 3) und der gerichtliche\nSachverständige im Verhandlungstermin zudem ausdrücklich bestätigt hat.\n\n25 Dem stand nicht entgegen, dass die Sonden mittels eines Abkömmlings\neines Bakteriophagen namens Charon 21 A vermehrt wurden, das lediglich\nDNS-Fragmente in einer Größe von maximal 22 KB aufnehmen kann (vgl. Gutachten S. 16 Abs. 4). Denn es war, wie der gerichtliche Sachverständige auf\nNachfrage im Verhandlungstermin erläutert hat, dem Fachmann möglich, mehrere Sonden nach der Klonierung wieder zu verbinden und derart auch Sonden\nmit einer signifikant höheren Komplexität als die in Merkmal 2.1 als unterer\nSchwellenwert geforderten 50 KB herzustellen.\n\n26 Ob mit der Southern-Blot-Analyse darüber hinaus auch Nukleinsäuresonden mit Werten erhalten werden können, die nahe dem in Merkmal 2.1 vorgesehenen oberen Schwellenwert von 10 MB kommen, ist von dem gerichtlichen Sachverständigen zwar nicht bestätigt worden und kann daher auch nicht\nfestgestellt werden. Dem Erfordernis der deutlichen und vollständigen Offenbarung steht dies jedoch nicht entgegen, weil es nach der ständigen Rechtsprechung des Senats nicht erforderlich ist, dass alle denkbaren Ausgestaltungen\n\nausgeführt werden können. Vielmehr ist es ausreichend, wenn ein gangbarer\nWeg zur Ausführung der Erfindung offenbart worden ist (BGH, aaO Rn. 36\n- Polymerisierbare Zementmischung, mwN). Ein dem Sachverhalt der Entscheidung \"Thermoplastische Zusammensetzung\" (BGH, Urteil vom 25. Februar\n2010 - Xa ZR 100/05 Rn. 23, BGHZ 184, 300 = GRUR 2010, 414) vergleichbarer oder ähnlicher Fall ist hier nicht zu beurteilen.\n\nIII. 1. Das Patentgericht hat das patentgemäße Verfahren zum Färben\n27\nvon chromosomalem Zielmaterial für neu gehalten und angenommen, dass es\nauf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Zur Begründung hat es ausgeführt,\ndass der Aufsatz von Lichter, et al (PNAS 1988, 9664; D 1) Untersuchungen zur\nIn-situ-Hybridisierung von plasmidischer DNS mit menschlicher DNS sowohl in\nMeta- als auch in Interphase-Zellen zum Nachweis von Aberrationen des\nChromosoms 21 betreffe. Ziel der Veröffentlichung sei es, eine schnelle und\neinfache klinische Diagnose von Trisomie (Down-Syndrom) bereitzustellen und\ndiese insbesondere durch die direkte Analyse von Interphasen-Zellen zu erleichtern. Zum Einsatz komme dabei auch eine farbstoffmarkierte Sonde mit\neiner Komplexität von 94 KB. Während der Nachweis der Translokation einer\nChromosom-21-Subregion mit einer Sonde aber in der Metaphase als erfolgreich beschrieben werde, hätten die Interphasen-Zellkerne jedoch nur eine\nMarkierung aufgewiesen, die der eines normalen Karyotyps entspreche und\ndamit das Down-Syndrom als mögliche Diagnose ausschließe. Ferner würden\nDoppelmarkierungstechniken, jedoch ohne weitere Differenzierung, für die Aufgabe erwogen, mittels einer direkten Detektion das gesamte Translokations-Chromosom mit dem Chromosom-21-Material identifizieren zu können. Es werde daher kein Färbeverfahren zum Nachweis genetischer Translokationen unter\nAnwendung von zwei oder mehreren Sonden in Interphasen-Zellen offenbart,\n\nweshalb jedenfalls die Merkmale 2.1 und 4 [3.1, 4 u. 4.1] nicht verwirklicht seien.\n\nAuch die Beiträge von Nederlof et al. (Cancer Genet. Cytogenet 1989,\n28\n89; D 6) und Cremer et al. (Hum. Genet. 1988, 235; D 7) könnten die Neuheit\nnicht in Frage stellen. Beide Veröffentlichungen beschäftigten sich mit dem\nNachweis von Chromosomenanomalien bei Tumorzellen durch In-situ-Hybridisierung in der Interphase. Während nach der D 6 dabei jedoch repetitive\nSonden mit einer Insertions-Sequenz von maximal 1,77 KB verwendet würden,\nkämen in dem in der D 7 beschriebenen Verfahren Sonden zum Einsatz, die\nnach dem in der D 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden seien. Angaben zur Komplexität dieser Sonden enthalte jedoch keine der Veröffentlichungen.\n\nDas Verfahren nach Patentanspruch 1 sei auch nicht durch den Stand\n29\nder Technik nahegelegt gewesen. In der D 1 werde nicht die Verwendung von\nunterschiedlich farbmarkierten Sonden mit der erfindungsgemäßen Komplexität\nzur Detektion von Bruchstellenregionen in Interphasen-Zellen beschrieben. Die\nEntgegenhaltung vermittle auch keine Anregungen, die in Patentanspruch 1\nangegebenen Maßnahmen im Zusammenhang zu ergreifen. Auf die Doppelmarkierungstechnik werde nur im Zusammenhang mit dem Nachweis von\nTranslokationschromosomen an solchen verwiesen. Zu Bruchstellenregionen\nerhalte der Fachmann nur die Information, dass Sonden mit einer Komplexität\nvon 6 KB sehr gut lokalisierbar seien und den Nachweis von Bruchstellenregionen erleichtern sollten. Eine Anregung, zum Nachweis von Translokationen\nSonden mit unterschiedlicher Farbmarkierung und der erfindungsgemäßen\nKomplexität einzusetzen, werde damit nicht gegeben.\n\n30 Eine entsprechende Lehre werde dem Fachmann auch nicht in einer Zusammenschau mit den weiteren Entgegenhaltungen vermittelt. Insbesondere\nbetreffe der Artikel von Hopmann et al. (Histochemistry 1988, 1; D 2) zwar Anfärbeverfahren nach der Doppelmarkierungstechnik zur gleichzeitigen Detektion\nunterschiedlicher DNS-Sequenzen in der Interphase unter Verwendung der Insitu-Hybridisierungstechnik. Zudem werde diese Technik auch als geeignet angesehen, relative Positionen von Gensequenzen in normalen und anormalen\nKaryotypen zu detektieren. Die Veröffentlichung enthalte aber keine Angaben\nzur Komplexität der verwendeten Sonden und könne daher nicht dazu anregen,\nvon dem Hinweis in der D 1 auf die besondere Eignung kleiner Sonden abzuweichen. Dies treffe auch auf den Beitrag von Cremer et al. (Hum. Genet. 1986,\n346; D 5) zu, der die Doppelmarkierungstechnik unter Verwendung unterschiedlich farbmarkierter Sonden zum Nachweis von Translokationen des Chromosoms 18 in der Interphase zur Diagnose von Trisomie 18 beschreibe.\n\n31 2. Auch gegenüber diesen Ausführungen des Patentgerichts greifen die\nvon der Berufung erhobenen Bedenken nicht durch.\n\n32 a) Der Gegenstand von Patentanspruch 1 ist neu (Art. 54, 138 Abs. 1 a\nEPÜ i.V.m. Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG).\n\n33 Die D 1 beinhaltet Untersuchungen zum schnellen Nachweis von Anomalien des menschlichen Chromosoms 21 im Hinblick auf Trisomie (Down-Syndrom) durch In-situ-Hybridisierung mit Sonden mit menschlicher DNA, die\nmit einem Fluoressenzfarbstoff markiert sind. Dabei wurden auch Plasmid-Sonden mit einer Komplexität von 94 KB eingesetzt. Bei einem Patienten mit\neiner Translokation zwischen den Chromosomen 4 und 21 zeigte sich bei der\nAnalyse der Metaphasechromosomen, dass der Teil von Chromosom 21, den\ndie Sonde repräsentierte, an Chromosom 4 verlagert war (D 1, S. 9665 rechte\n\nSp. letzter Abs., Figur 1, Abbildungen L und M). Demgegenüber wurde mit den\nInterphasen-Zellen ein Ergebnis erhalten, das das Down-Syndrom als mögliche\nDiagnose ausschloss (D 1, aaO, Figur 1, Abbildung K). Der D 1 ist zudem der\nHinweis zu entnehmen, dass der direkte Nachweis eines translozierten Chromosoms in Zellkernen Doppelmarkierungstechniken zur Identifizierung des\nEmpfängerchromosoms erfordern würde, an welches sich das Chromsom-21-\nMaterial angeschlossen hat. Was im Einzelnen mit Doppelmarkierungstechniken gemeint ist, wird allerdings nicht erläutert. Ob sich dem Fachmann im Hinblick darauf, dass zwischen dem Chromosom 21 und dem Empfängerchromosom unterschieden werden muss, gleichwohl ohne weitere Erläuterungen im\nSinne eines \"Mitlesens\" offenbart, dass Sonden verwendet werden müssen, bei\ndenen die beiden Chromosomen voneinander unterschiedlich markiert werden\n(so Gutachten R. S. 26), bedarf keiner abschließenden Beurteilung. Denn\njedenfalls erschließt sich dem Fachmann aus der D 1 kein Färbeverfahren zum\nNachweis von genetischen Translokationen unter Anwendung von zwei oder\nmehreren Sonden in Interphasen-Zellen, weil die insoweit mitgeteilten Versuche\nerfolglos waren.\n\n34 b) Der Gegenstand von Patentanspruch 1 ergab sich für den Fachmann\nauch nicht in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik und beruht daher auf einer erfinderischen Tätigkeit (Art. 56, 138 Abs. 1 a) EPÜ i.V.m. Art. II\n§ 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG).\n\n35 Wie dargelegt, wird dem Fachmann in der D 1 nicht die Verwendung von\nunterschiedlich farbmarkierter Sonden mit der in Patentanspruch 1 vorgesehenen Komplexität zur Detektion von Bruchstellenregionen in Interphasen-Zellen\noffenbart. Auch Anregungen, weiter in diese Richtung zu forschen, ergeben sich\naus der D 1 nicht. Denn der Versuch, die Translokation einer Chromsom-21-\n\nSubregion durch In-situ-Hybridisierung mit Nukleinsäuresonden in Interphasen-Zellen nachzuweisen, hat sich nach den Angaben der Entgegenhaltung gerade\nals nicht erfolgreich herausgestellt, während der Nachweis bei Versuchen in der\nMetaphase geführt werden konnte.\n\n36 Entsprechende Hinweise ergaben sich auch nicht aus den Entgegenhaltungen D 6 und D 7. Beide Entgegenhaltungen betreffen zwar den Nachweis\nvon Chromosomenanomalien bei Tumorzellen durch In-situ-Hybridisierung in\nder Interphase, jedoch werden in der D 6 repetitive Sonden mit einer Insertions-Sequenz von maximal 1,77 KB eingesetzt (D 6, 89 Abs. 3 i.V.m. Tabelle 1, während die D 7 Angaben zur Komplexität der verwendeten Sonden nicht enthält\n(D 7, 235, Summary; 236 linke Sp. Abs. 3 f.). Dadurch wird der Fachmann nicht\ndazu motiviert, für die In-situ-Hybridisierung in der Interphase, Nukleinsäuresonden mit der erfindungsgemäß vorgesehenen Komplexität einzusetzen.\n\n37 Dem steht auch nicht entgegen, dass nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen viel dafür spricht, dass bei der in der D 7 beschriebenen In-situ-Hybridisierung tatsächlich Sonden mit einer Komplexität von\netwa 140 MB, 98 MB, 81 MB, 43 MB oder 22 MB verwendet worden sind (Gutachten R. S. 27). Abgesehen davon, dass - entgegen der Annahme von\nProf. Dr. R. - die Verwendung von Sonden mit einer Komplexität von über\n10 MB nicht mehr vom Gegenstand des Patentanspruchs 1 erfasst wird, weist\ndieser zutreffend darauf hin, dass die verschiedenfarbig markierten Sonden eine komplexe und eine repetitive Sonde betrafen, während erfindungsgemäß der\nEinsatz von mindestens zwei komplexen Sonden vorgesehen wird.\n\n38 Ein Anlass, für die In-situ-Hybridisierung Nukleinsäuren der erfindungsgemäß beanspruchten Komplexität zu verwenden, ergab sich schließlich auch\nnicht aus der D 5. Diese betrifft die Detektion von Chromosomenanomalien in\n\nmenschlichen Interphasen-Zellkernen durch die Visualisierung spezifischer Ziel-DNS durch radioaktive und nicht-radioaktive In-situ-Hybridisierungstechniken\ninsbesondere bei der Diagnose von Trisomie 18. Dabei wird vermutet, dass bei\neiner Doppelmarkierung von Chromosomenregionen die Zusammenlagerung\nder unterschiedlichen Farbsignale im Interphasen-Zellkern eine spezifische\nTranslokation zwischen diesen Chromosomen anzeigen kann (K 5, 351 rechte\nSp.; Gutachten R. S. 32). Die dabei eingesetzten Sonden haben jedoch nur\neine geringe Länge, so dass der Fachmann auch dieser Entgegenhaltung keinen Hinweis auf die erfindungsgemäß vorgesehene Komplexität der Sonden\nentnehmen konnte.\n\n39 III. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 Satz 2 PatG in Verbindung mit §§ 91, 97 ZPO.\n\nMeier-Beck Keukenschrijver Mühlens\n\nGrabinski Schuster\n\nVorinstanz:\nBundespatentgericht, Entscheidung vom 27.01.2009 - 3 Ni 78/06 (EU) -","source":null,"source_url":null,"url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2012-06-12/x-zr-73-09","cited_norms":[{"jurabk":"IntPatÜbkG","ref":"Art II § 6","ref_norm":"ii-6","n":3},{"jurabk":"PatG","ref":"§ 121","ref_norm":"121","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 97","ref_norm":"97","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 91","ref_norm":"91","n":1}],"authoritative_source":null,"attribution":null,"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","attribution":"Source: nu:legal – recht.nulegal.eu","license_url":"https://recht.nulegal.eu/license","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2012-06-12/x-zr-73-09","retrieved":"2026-10-24 08:01:17.579738+00:00"},"card":{"id":"bgh/2012-06-12/x-zr-73-09","court":"BGH","court_id":"bgh","court_as_stated":"BGH","panel":"10. 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