{"status":"available","doknr":"BGH-Zivilsenate/Xa_ZS/2007/Xa_ZR_130-07","ecli":null,"court":"BGH","senate":"Xa. Zivilsenat","decided":"2009-09-10","aktenzeichen":"Xa ZR 130/07","doktyp":"Urteil","leitsatz":"Verkündet am: 10. September 2009 Wermes Justizamtsinspektor als Urkundsbeamter der Geschäftsstelle Escitalopram EPÜ Art. 54, Art. 56; PatG § 3, § 4, § 16a, § 49a; EG-VO 469/2009 Art. 1 Buchst. b, Art. 3 Buchst. d a) Steht der Fachmann vor dem Problem, einen Stoff bereitzustellen, der als Arzneimittel für bestimmte Anwendungsgebiete in Betracht kommt und im Vergleich zu auf diesem Gebiet bekannten Arzneimitteln eine Alternative darstellt, und kommen hierfür mehrere Stoffe oder Stoffgruppen in Betracht, ist die Entscheidung zugunsten eines bestimmten Stoffs bereits ein Teil der Lösung. b) Einer Veröffentlichung, aus der sich ergibt, dass es von einer chemischen Verbindung Enantiomere geben muss, sind in der Regel die Enantiomere selbst nicht unmittelbar und eindeutig zu entnehmen, sofern die Veröffentli- chung es dem Fachmann nicht ohne Weiteres ermöglicht, die Enantiomere in die Hand zu bekommen. c) Die Bereitstellung eines einzelnen Enantiomers einer bislang nur als Ge- misch von Enantiomeren (Razemat) vorliegenden Verbindung kann auch dann auf erfinderischer Tätigkeit beruhen, wenn sich das Vorhandensein der Enantiomere in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergibt. Ent- scheidend ist, ob es am Prioritätstag einen für den Fachmann naheliegenden Weg gab, das Enantiomer in die Hand zu bekommen. d) Eine arzneimittelrechtliche Genehmigung für ein Arzneimittel, das als Wirk- stoff eine chemische Verbindung als Razemat enthält, steht der Erteilung ei- nes ergänzenden Schutzzertifikats für ein Arzneimittel, das als Wirkstoff ein Enantiomer der Verbindung enthält und Gegenstand einer späteren arznei- mittelrechtlichen Genehmigung sowie eines eigenen Stoffpatents ist, nicht entgegen.","text_plain":"BUNDESGERICHTSHOF \n\nIM NAMEN DES VOLKES \n\nXa ZR 130/07 \n\nURTEIL \n\nin der Patentnichtigkeitssache \n\nNachschlagewerk: \nBGHZ: \nBGHR: \n\nja \nnein \nja\n\nVerkündet am: \n10. September 2009 \nWermes \nJustizamtsinspektor \nals Urkundsbeamter \nder Geschäftsstelle \n\nEscitalopram \n\nEPÜ Art. 54, Art. 56; PatG § 3, § 4, § 16a, § 49a; \nEG-VO 469/2009 Art. 1 Buchst. b, Art. 3 Buchst. d \n\na) Steht der Fachmann vor dem Problem, einen Stoff bereitzustellen, der als \nArzneimittel für bestimmte Anwendungsgebiete in Betracht kommt und im \nVergleich zu auf diesem Gebiet bekannten Arzneimitteln eine Alternative \ndarstellt, und kommen hierfür mehrere Stoffe oder Stoffgruppen in Betracht, \nist die Entscheidung zugunsten eines bestimmten Stoffs bereits ein Teil der \nLösung. \n\nb) Einer Veröffentlichung, aus der sich ergibt, dass es von einer chemischen \nVerbindung Enantiomere geben muss, sind in der Regel die Enantiomere \nselbst nicht unmittelbar und eindeutig zu entnehmen, sofern die Veröffentli-\nchung es dem Fachmann nicht ohne Weiteres ermöglicht, die Enantiomere in \ndie Hand zu bekommen. \n\nc) Die Bereitstellung eines einzelnen Enantiomers einer bislang nur als Ge-\nmisch von Enantiomeren (Razemat) vorliegenden Verbindung kann auch \ndann auf erfinderischer Tätigkeit beruhen, wenn sich das Vorhandensein der \nEnantiomere in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergibt. Ent-\nscheidend ist, ob es am Prioritätstag einen für den Fachmann naheliegenden \nWeg gab, das Enantiomer in die Hand zu bekommen. \n\nd) Eine arzneimittelrechtliche Genehmigung für ein Arzneimittel, das als Wirk-\nstoff eine chemische Verbindung als Razemat enthält, steht der Erteilung ei-\nnes ergänzenden Schutzzertifikats für ein Arzneimittel, das als Wirkstoff ein \nEnantiomer der Verbindung enthält und Gegenstand einer späteren arznei-\nmittelrechtlichen Genehmigung sowie eines eigenen Stoffpatents ist, nicht \nentgegen. \n\nBGH, Urteil vom 10. September 2009 - Xa ZR 130/07 - Bundespatentgericht \n\nDer Xa-Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhand-\n\nlung vom 10. September 2009 durch die Richter Prof. Dr. Meier-Beck, \n\nKeukenschrijver, Asendorf, Dr. Berger und Dr. Bacher \n\nfür Recht erkannt: \n\nAuf die Berufung der Beklagten wird das Urteil des 3. Senats \n\n(Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 27. August 2007 \n\nabgeändert, soweit das Patentgericht das ergänzende Schutzzertifi-\n\nkat 103 99 030 für nichtig erklärt hat. \n\nDie Klagen werden insoweit abgewiesen. \n\nIm Übrigen ist das angefochtene Urteil wirkungslos. \n\nDie Gerichtskosten tragen die Klägerinnen und die Streithelferin zu je \n\n1/5. Dasselbe gilt für die außergerichtlichen Kosten der Beklagten, \n\ndie bis zur Rücknahme der Nebenintervention entstanden sind. Die \n\nweiteren außergerichtlichen Kosten der Beklagten tragen die Kläge-\n\nrinnen zu je 1/4. \n\nVon Rechts wegen \n\nTatbestand: \n\n1 \n\nDie Beklagte ist Inhaberin des am 1. Juni 1989 unter Inanspruchnahme \n\nder Priorität einer britischen Anmeldung vom 14. Juni 1988 angemeldeten und \n\nim Verlaufe des Berufungsverfahrens durch Zeitablauf erloschenen euro-\n\npäischen Patents 0 347 066 (Streitpatents), das mit Wirkung für das Hoheits-\n\ngebiet der Bundesrepublik Deutschland mit folgenden Patentansprüchen erteilt \n\nworden ist: \n\n1. \n\n(+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-\n\n5-carbonitrile having the general formula \n\nand non-toxic acid addition salts thereof. \n\n2. \n\nThe pamoic acid addition salt of the compound of claim 1. \n\n3. \n\nA pharmaceutical composition in unit dosage form comprising, as an active \n\ningredient, the compound as defined in claim 1. \n\n4. \n\nA pharmaceutical composition in unit dosage form comprising, as an active \n\ningredient, the compound of claim 2. \n\n5. \n\nA pharmaceutical composition in unit dosage form, according to claim 3 or 4, \n\nwherein the active ingredient is present in an amount from 0.1 to 100 milli-\n\ngram per unit dose. \n\n6. \n\nA method for the preparation of a compound as defined in claim 1, which \n\ncomprises, converting (-)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxy-\n\n1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile or a monoester thereof in a stereose-\n\nlective way \n\nto \n\n(+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-\n\ndihydroisobenzofuran-5-carbonitrile which is isolated as such or as a non-\n\ntoxic acid addition salt thereof. \n\n7. \n\n(-)-Enantiomer of the compound 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-\n\nhydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile or an ester of said (-)-\n\nenantiomer, which ester has the general formula \n\n2 \n\n3 \n\nwherein R is a labile ester group. \n\nDie Beklagte ist ferner Inhaberin des aufgrund einer Anmeldung vom \n\n1. August 2003 erteilten ergänzenden Schutzzertifikats 103 99 030 für Escitalo-\n\npram oder dessen nicht-toxische Säure-Additionssalze, einschließlich Escitalo-\n\npramoxalat (Streitzertifikat). \n\nDie Klägerinnen und die Streithelferin haben geltend gemacht, der Ge-\n\ngenstand des Streitpatents sei nicht neu und beruhe nicht auf erfinderischer \n\nTätigkeit. Die Klägerin zu 3 hat ferner geltend gemacht, das Streitzertifikat sei \n\nzu Unrecht erteilt worden, weil es sich bei der für das Erzeugnis erteilten arznei-\n\nmittelrechtlichen Genehmigung nicht um die erste Genehmigung im Sinne von \n\nArt. 3 Buchstabe d der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 gehandelt habe. \n\n4 \n\n5 \n\nDas Patentgericht hat die vier ursprünglichen Klageverfahren zur gemein-\n\nsamen Verhandlung und Entscheidung verbunden. Mit dem angefochtenen Ur-\n\nteil hat es das Streitpatent und das Streitzertifikat für nichtig erklärt. Hiergegen \n\nwendet sich die Berufung der Beklagten, die das Streitpatent in zweiter Instanz \n\nin einer hinsichtlich des Patentanspruchs 6 eingeschränkten Fassung verteidigt. \n\nMit Rücksicht auf den Ablauf seiner Schutzdauer haben die Parteien den \n\nRechtsstreit übereinstimmend für in der Hauptsache erledigt erklärt, soweit sich \n\ndie Klagen gegen das Streitpatent richten. Hinsichtlich des Streitzertifikats ver-\n\nfolgt die Beklagte ihren Antrag auf Klageabweisung weiter. Die Klägerinnen tre-\n\nten der Berufung insoweit entgegen. Die Streithelferin hat die Nebenintervention \n\nvor der Berufungsverhandlung zurückgenommen. \n\n6 \n\nAls gerichtlicher Sachverständiger hat Professor Dr. B. , In- \n\nhaber des Lehrstuhls für Organische Chemie I an der Technischen Universität \n\nM. , in der mündlichen Verhandlung ein Gutachten erstattet. \n\nEntscheidungsgründe: \n\n7 \n\n8 \n\n9 \n\nDie zulässige Berufung hat Erfolg. Die von den Klägerinnen hinsichtlich \n\ndes Streitzertifikats geltend gemachten Nichtigkeitsgründe liegen nicht vor. \n\nI. Das Streitpatent, das die Grundlage für die Erteilung des Streitzertifi-\n\nkats bildet, betrifft ein Enantiomer und seine Herstellung. \n\n1. \n\nIm Stand der Technik war die chemische Verbindung 1-(3-Dimethyl-\n\naminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril mit dem \n\nInternationalen Freinamen (INN) Citalopram bekannt, die beispielsweise in der \n\nUS-Patentschrift 4 136 193 (NK1) beschrieben ist und sich nach den Angaben \n\nder Streitpatentschrift als wirksames Antidepressivum erwiesen hat. Die gesam-\n\nte Entwicklungsarbeit erfolgte diesen Angaben zufolge mit dem Razemat, also \n\nmit einem Gemisch mit zwei gleichen Anteilen von Enantiomeren. Es sei ge-\n\nzeigt worden, dass die Wirkung des Citaloprams auf der sehr selektiven Inhibie-\n\nrung der Wiederaufnahme von 5-Hydroxy-Tryptamin (Serotonin) beruhe. Versu-\n\nche zur Kristallisierung von diastereomeren Salzen der Citalopram-Enantiomere \n\nseien fehlgeschlagen. \n\n10 \n\nEnantiomere und Diastereomere sind Moleküle mit derselben Struktur, die \n\nsich lediglich in der räumlichen Anordnung (Konfiguration) der einzelnen Atome \n\nvoneinander unterscheiden. Enantiomere unterscheiden sich voneinander wie \n\nBild und Spiegelbild, Diastereomere können hingegen auch durch Spiegelung \n\nnicht miteinander in Deckung gebracht werden. Beide Erscheinungsformen \n\nwerden unter dem Begriff \"Stereoisomere\" zusammengefasst. Das Auftreten \n\nvon Enantiomeren wird in Anlehnung an den Unterschied zwischen rechter und \n\nlinker Hand auch als Händigkeit oder Chiralität bezeichnet. \n\n11 \n\n2. \n\nIn der Streitpatentschrift wird nicht ausdrücklich dargelegt, welches \n\ntechnische Problem dem Streitpatent zugrunde liegt. Im Anschluss an die Dar-\n\nstellung des Standes der Technik wird ausgeführt, es sei überraschenderweise \n\ngezeigt worden, dass es möglich sei, das in Patentanspruch 7 beschriebene \n\nZwischenprodukt II (Diol), das z.B. in der US-Patentschrift 4 650 884 als raze-\n\nmisches Gemisch beschrieben worden sei, in seine Enantiomere aufzutrennen \n\nund diese in stereoselektiver Art in die Enantiomere von Citalopram umzuwan-\n\ndeln. Auf ähnliche Weise könnten Monoester des Zwischenprodukts II, die mit \n\noptisch aktiven Karbonsäuren gebildet würden, in die Diastereomere aufge-\n\ntrennt und im Anschluss daran in einer stereoselektiven Ringschlussreaktion in \n\ndie Enantiomere von Citalopram umgewandelt werden. Außerdem habe sich \n\nüberraschend ergeben, dass fast die gesamte Hemmung der Serotininaufnah-\n\nme auf dem (+)-Enantiomer von Citalopram beruhe. \n\n12 \n\nVor diesem Hintergrund hat das Patentgericht die Aufgabe des Streit-\n\npatents darin gesehen, die beiden Enantiomere von Citalopram in voneinander \n\ngetrennter Form bereitzustellen, entweder durch Razematspaltung oder durch \n\nRazematspaltung der Diolvorstufe und stereospezifische Umsetzung des Zwi-\n\nschenprodukts zu den entsprechenden Citalopram-Enantiomeren, um die \n\npharmakologische Wirkung beider Enantiomere zu untersuchen. \n\n13 \n\nDies greift zu kurz. Im Fall des Streitpatents stand der Fachmann vor dem \n\nProblem, einen Stoff bereitzustellen, der als Antidepressivum in Betracht kommt \n\nund im Vergleich zu Citalopram eine Alternative darstellt. Zwar gibt es Argu-\n\nmente dafür, dass der Fachmann es für sinnvoll gehalten hätte, sich zur Lösung \n\ndes Problems an der Gewinnung der Citalopram-Enantiomere zu versuchen. \n\nDiese Argumente waren aber nicht in dem Sinne zwingend, dass alle anderen \n\nLösungswege von vornherein ausgeschlossen waren. Die Entscheidung zu-\n\ngunsten der Citalopram-Enantiomere war damit bereits ein Teil der Lösung. \n\n14 \n\n3. Zur Lösung des Problems werden in Patentanspruch 1 des Streit-\n\npatents das (+)-Enantiomer von Citalopram und dessen nicht-toxische Säure-\n\nAdditionssalze vorgeschlagen. Das (+)-Enantiomer ist dasjenige Enantiomer, \n\ndas die Schwingungsebene von linear polarisiertem Licht bei Durchtritt um 90° \n\nim Uhrzeigersinn dreht. Es wird deshalb auch als d-Enantiomer bezeichnet. Das \n\nspiegelbildliche, von Patentanspruch 1 nicht erfasste Enantiomer wird als (-)- \n\noder l-Enantiomer bezeichnet. Hiervon zu unterscheiden ist die - in der Streit-\n\npatentschrift nicht angesprochene - Einteilung in R- und S-Enantiomere, die \n\nnicht an die optischen Eigenschaften, sondern an die räumliche Anordnung der \n\neinzelnen Molekülbestandteile auf der Grundlage einer nach bestimmten Krite-\n\nrien definierten Wertigkeit anknüpft. Zwischen den beiden Einteilungssystemen \n\nbesteht kein allgemeiner Zusammenhang. Im Falle von Citalopram ist das (+)-\n\nEnantiomer zugleich das S-Enantiomer. Es wird deshalb auch als S-Citalopram \n\noder Escitalopram bezeichnet. \n\n15 \n\nPatentanspruch 2 betrifft ein besonderes Säure-Additionssalz von Escita-\n\nlopram, die Patentansprüche 3 bis 5 betreffen pharmazeutische Zusammenset-\n\nzungen mit einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als aktivem Bestandteil. \n\n16 \n\nPatentanspruch 6 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Escitalopram, \n\ndas den Schritt umfasst, ein bestimmtes Zwischenprodukt, das aus einer Citalo-\n\npram ähnlichen Diol-Verbindung oder einem Monoester davon besteht, zu-\n\nnächst in seine Enantiomere aufzutrennen und das (-)-Enantiomer - dessen \n\nasymmetrisches Kohlenstoffatom dieselbe Konfiguration aufweist wie das (+)-\n\nEnantiomer von Citalopram - durch eine Ringschlussreaktion zum gewünschten \n\nEscitalopram umzuwandeln. In der im Berufungsverfahren zuletzt verteidigten \n\nFassung des Streitpatents werden hierbei alternativ zwei konkrete, durch be-\n\nsondere Zwischenschritte gekennzeichnete Verfahrenswege beansprucht. Pa-\n\ntentanspruch 7 betrifft das (-)-Enantiomer des in Anspruch 6 beschriebenen \n\nZwischenprodukts. \n\n4. Folgende Merkmale bedürfen besonderer Betrachtung: \n\na) Patentanspruch 1 des Streitpatents erfasst das (+)-Enantiomer von \n\nCitalopram. Hierzu gehört nicht das Razemat dieses Stoffs. \n\nZwar könnte dem Wortlaut des Anspruchs bei isolierter Betrachtung ent-\n\nnommen werden, dass auch Stoffgemische umfasst sind, die neben dem (+)-\n\nEnantiomer auch andere Stoffe einschließlich des (-)-Enantiomers enthalten. \n\nDarunter ließe sich theoretisch auch das Razemat subsumieren. Aus der Be-\n\n17 \n\n18 \n\n19 \n\nschreibung des Streitpatents ergibt sich jedoch, dass der Anspruch nicht in die-\n\nsem weiten Sinn zu verstehen ist. Citalopramrazemat wird bei der Beschrei-\n\nbung des Standes der Technik ausdrücklich als bekannt bezeichnet. Als Ge-\n\ngenstand des Streitpatents werden im ersten Satz der Beschreibung dem-\n\ngegenüber zwei neue Enantiomere von Citalopram bezeichnet. An anderer \n\nStelle wird hervorgehoben, dass fast die gesamte pharmakologische Wirkung \n\nauf dem (+)-Enantiomer beruhe. Nur dieses wird - insoweit abweichend vom \n\neinleitenden Satz der Beschreibung - in Patentanspruch 1 geschützt. All dies \n\nlässt es als ausgeschlossen erscheinen, dass zum Gegenstand der Erfindung \n\nauch das bekannte Razemat gehören soll. Das Streitpatent betrifft vielmehr nur \n\ndas (+)-Enantiomer in Reinform. Ob hierzu auch Stoffgemische gehören, in de-\n\nnen das (-)-Enantiomer als unwesentliche Verunreinigung enthalten ist, und bei \n\nwelchem Grad der Verunreinigung gegebenenfalls die Grenze zu ziehen wäre, \n\nbedarf im vorliegenden Zusammenhang keiner Entscheidung. \n\n20 \n\nb) Für die Patentansprüche 3 bis 5 gilt entgegen der Auffassung des Pa-\n\ntentgerichts nichts anderes. Zwar ließe auch der Wortlaut dieser Ansprüche \n\n(\"Pharmazeutische Zusammensetzung … umfassend als aktiven Bestandteil\") \n\nbei isolierter Betrachtung die Auslegung zu, dass die Zusammensetzung neben \n\n(+)-Citalopram als aktivem Bestandteil auch eine gleiche Menge an (-)-Citalo-\n\npram enthalten darf. Aus dem Zusammenhang mit der Beschreibung und dem \n\nRückbezug auf Anspruch 1 ergibt sich jedoch auch hier, dass das Streitpatent \n\nfür eine solche - ebenfalls vorbekannte - Zusammensetzung keinen Schutz be-\n\nansprucht. \n\n21 \n\nII. Das Patentgericht hat den Gegenstand des Streitpatents als nicht pa-\n\ntentfähig angesehen und zur Begründung ausgeführt: \n\n22 \n\nAls Fachmann sei ein erfahrener organischer oder pharmazeutischer \n\nChemiker anzusehen, der mit der Struktur und Aktivität von noch in der Ent-\n\nwicklung sowie bereits im Gebrauch befindlichen pharmazeutischen Wirkstoffen \n\nvertraut und in ein Team von Spezialisten eingebunden sei, das sich mit dem \n\nAuffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Entwicklung befasse. \n\n23 \n\nDer Gegenstand des Patentanspruchs 1 sei gegenüber dem US-Patent \n\n4 136 193 (NK1) nicht mehr neu. Eine chemische Verbindung mit einem asym-\n\nmetrischen Kohlenstoffatom sei in Form eines ihrer Enantiomere nicht mehr \n\nneu, wenn dem Fachmann in einer Vorveröffentlichung ein konkreter Hinweis \n\nauf das Enantiomer gegeben werde und er aufgrund dieses Hinweises und sei-\n\nnes allgemeinen Fachwissens in der Lage sei, die Verbindung herzustellen. Im \n\nvorliegenden Zusammenhang habe der Fachmann der Patentschrift NK1 ohne \n\nweiteres entnommen, dass das darin als Razemat beschriebene Citalopram \n\nwegen des offensichtlich erkennbar vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoff-\n\natoms als Enantiomere mit R- und S-Konfiguration vorkommen könne. Das (+)-\n\nEnantiomer habe der Fachmann auf eine vor dem Prioritätstag übliche Weise \n\nund mit zu dieser Zeit bereits im Handel verfügbaren Hilfsmitteln aus dem in der \n\nPatentschrift NK1 offenbarten Enantiomerengemisch ohne Weiteres abtrennen \n\nkönnen. Dabei könne dahinstehen, ob dies durch Bildung diastereomerer Salze \n\nmit einer Chiralsäure möglich sei. Die Trennung sei jedenfalls mit Hilfe von vor \n\ndem Prioritätstag kommerziell erhältlichen chiralen Stationärphasen für die \n\nHochleistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromato-\n\ngraphy, HPLC) möglich gewesen. Dies werde durch die nachveröffentlichten, \n\ngutachtlich zu bewertenden Veröffentlichungen von Haupt (Journal of Chroma-\n\ntography B 1996, 299 [NK9]) und Rochat et al. (Therapeutic Drug Monitoring \n\n1995, 273 [NK10] und Chirality 1995, 390 [NK11]) belegt. Die Möglichkeit zur \n\nRazematspaltung mittels Chromatographie an chiralen Stationärphasen sei be-\n\nreits im Jahr 1956 in einem biochemischen Taschenbuch erwähnt worden. Zwar \n\ngebe es bis heute keine universell einsetzbare HPLC-Stationärphase. Ein mit \n\nder Lösung des dem Streitpatent zu Grunde liegenden Problems befasstes \n\nTeam von Fachleuten habe aber eine Auswahl der Handelsprodukte für ana-\n\nlytische und auch präparative Zwecke im Labor bereithalten müssen. Dass Ver-\n\nsuche der Beklagten mit fünf HPLC-Chiralsäulen gescheitert seien und dass ein \n\nnamhafter Experte auf dem Gebiet der chiralen Chromatographie keine Tren-\n\nnung der Citalopram-Enantiomere mit den in seinem Labor vorhandenen Säu-\n\nlen erwartet habe, führe zu keiner anderen Beurteilung. Auch wenn eine große \n\nZahl von Chiralsäulen zu testen gewesen sei, habe dies keinen unzumutbaren \n\nAufwand dargestellt. Die Beklagte habe auch keine stichhaltigen Gründe für \n\nihre Behauptung geliefert, die in den Veröffentlichungen NK9 bis NK11 verwen-\n\ndeten chiralen Stationärphasen seien gegenüber den vor 1988 handelsüblichen \n\nProdukten stark verbessert. Zwar stünden Stationärphasen aus dem Jahr 1987 \n\nnicht mehr zur Verfügung. Auch die Ausführungen der Beklagten in der eben-\n\nfalls von ihr stammenden veröffentlichten Patentanmeldung WO 03/06449 \n\n(NK16) sprächen aber dagegen, dass bereits bei geringsten Änderungen der \n\nexperimentellen Parameter eine Trennung nicht mehr gelinge. \n\n24 \n\nDas in Patentanspruch 7 geschützte (-)-Enantiomer einer Diol-Verbindung \n\noder ein Ester desselben und das in Patentanspruch 6 beanspruchte Verfahren \n\nseien durch die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 171 943 (NK2) \n\nnahegelegt worden. Für den Fachmann sei erkennbar gewesen, dass die in \n\ndieser Entgegenhaltung beschriebenen Reaktionen nicht stereospezifisch ablie-\n\nfen. Zur Trennung der Enantiomere hätte der Fachmann deshalb die ihm geläu-\n\nfigen Methoden zur Bildung diastereomerer Salze mit Chiralsäuren und nach-\n\nfolgender fraktionierter Kristallisation in Betracht gezogen. Auf diese Weise wä-\n\nre er mit geringem Aufwand zum diastereomeren Salz mit den beanspruchten \n\n(-)-Enantiomeren gelangt. \n\n25 \n\nDie in Patentanspruch 7 geschützten Monoester und der gesamte in Pa-\n\ntentanspruch 6 beschriebene Verfahrensweg hätten ebenfalls nahegelegen. \n\nDer Chemiker erkenne sofort und damit ohne weiteres, dass die in der Ent-\n\ngegenhaltung NK2 beschriebene zyklische Veretherung nach einem SN1-\n\nMechanismus und damit nicht stereospezifisch ablaufe. Zu seinen Basiskennt-\n\nnissen gehöre auch, dass die Bildung zyklischer Ether alternativ nach einem \n\nstereospezifischen SN2-Mechanismus erfolgen könne. Der Fachmann habe \n\nauch nicht umhin gekonnt, den als Zwischenstufe auftretenden labilen Monoes-\n\nter an der primären Alkoholgruppe des Diols vorzusehen. \n\n26 \n\nIII. Dies hält der Überprüfung in der Berufungsinstanz nicht stand. Der \n\nGegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents ist neu und beruht auf er-\n\nfinderischer Tätigkeit. Das Streitpatent bildet damit eine geeignete Grundlage \n\nfür die Erteilung des Streitzertifikats. \n\n27 \n\n1. Als Fachmann, dessen Kenntnisse und Erfahrung für die Beurteilung \n\nmaßgeblich sind, hat das Patentgericht zutreffend einen erfahrenen orga-\n\nnischen oder pharmazeutischen Chemiker angesehen, der mit der Struktur und \n\nAktivität von noch in der Entwicklung oder bereits in Gebrauch befindlichen \n\npharmazeutischen Wirkstoffen vertraut ist. Dieser Fachmann ist, wie der ge-\n\nrichtliche Sachverständige bestätigt hat, in ein Team von Spezialisten ein-\n\ngebunden, das sich mit dem Auffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Entwick-\n\nlung befasst (vgl. dazu auch BGHZ 170, 215 Tz. 26 - Carvedilol II). Dies bedeu-\n\ntet nicht, dass dem Fachmann (d.h. hier dem Chemiker) kurzerhand auch alle \n\nKenntnisse zuzuschreiben sind, über die irgendein anderes Mitglied des Teams \n\nverfügt. Dem in ein Team eingebundenen Fachmann ist es aber leichter mög-\n\nlich, sich bei erkannten Problemen an die anderen Teammitglieder zu wenden \n\noder von diesen Anregungen für sein Vorgehen zu erhalten. Entgegen der Auf-\n\nfassung der Beklagten führt die Berücksichtigung einer solchen Einbindung in \n\n28 \n\n29 \n\nein Forschungs- und Entwicklungsteam nicht dazu, dass ein Patentschutz für \n\nArzneimittel praktisch nicht mehr zu erlangen wäre. \n\n2. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents ist neu. \n\na) \n\nIm Stand der Technik war Citalopram lediglich als Razemat, also als \n\nGemisch der beiden Enantiomere zu jeweils gleichen Teilen, verfügbar. Dieses \n\nwird, wie bereits oben ausgeführt, von Patentanspruch 1 des Streitpatents nicht \n\nerfasst. \n\n30 \n\nb) Die vom Patentgericht als neuheitsschädlich angesehene Patent-\n\nschrift NK1, die in der Streitpatentschrift ausdrücklich erwähnt wird, beschreibt \n\nin Patentanspruch 5 und dem dazu korrespondierenden Ausführungsbeispiel 3 \n\n(Sp. 6 Z. 19 ff.) die Verbindung 1-(4'-fluorphenyl)-1-(3-Dimethylaminopropyl)-5-\n\nphthalancarbonitril und damit - mit etwas abweichender Nomenklatur - Citalo-\n\npram. Weder in dieser Entgegenhaltung noch in anderen Veröffentlichungen \n\nfindet sich ein Hinweis auf Enantiomere dieses Stoffs. Damit ist das vom Streit-\n\npatent beanspruchte (+)-Enantiomer nicht neuheitsschädlich offenbart. \n\n31 \n\nAllerdings konnte der Fachmann aufgrund seines allgemeinen Fach-\n\nwissens erkennen, dass Citalopram ein Kohlenstoffatom enthält, das Bindungen \n\nzu vier Molekülgruppen mit jeweils unterschiedlichem Aufbau aufweist. Schon \n\ndaraus ergab sich, dass das Citaloprammolekül chiral ist, d.h. dass es zwei \n\nEnantiomere geben muss. Diese Erkenntnis wurde mangels entsprechender \n\nHinweise jedoch nicht durch die Patentschrift NK1 oder anderen Stand der \n\nTechnik offenbart. Der Fachmann konnte zu ihr erst gelangen, indem er aus \n\ndem Offenbarungsgehalt entsprechende Schlussfolgerungen zog. Dass hierzu \n\nein Rückgriff auf allgemeines Fachwissen ausreichte, führt nicht zu einer neu-\n\nheitsschädlichen Offenbarung. Wie der Bundesgerichtshof bereits in der - nach \n\nErlass des angefochtenen Urteils ergangenen - Entscheidung \"Olanzapin\" klar-\n\ngestellt hat, darf die Fähigkeit des Fachmanns, mit Hilfe bekannter Verfahren \n\nund seines sonstigen Fachwissens eine mehr oder weniger große Anzahl von \n\nEinzelverbindungen herzustellen, die unter eine offenbarte Strukturformel fallen, \n\nnicht mit der Offenbarung dieser Einzelverbindungen gleichgesetzt werden. \n\nDurch die Mitteilung einer Strukturformel sind die darunter fallenden einzelnen \n\nVerbindungen als solche nicht offenbart. Um sie dem Fachmann im Sinne der \n\nNeuheitsprüfung \"in die Hand zu geben\", bedarf es in der Regel weitergehender \n\nInformationen insbesondere zu ihrer Individualisierung (BGH, Urt. v. 16.12.2008 \n\n- X ZR 89/07, GRUR 2009, 382 Tz. 28 - Olanzapin, zur Veröffentlichung in \n\nBGHZ 179, 168 vorgesehen). \n\n32 \n\nAls offenbart kann eine nicht ausdrücklich genannte Einzelverbindung da-\n\nnach nur dann gelten, wenn der Fachmann sie bei der Lektüre der Vorveröffent-\n\nlichung \"mitliest\", etwa weil sie ihm als die übliche Verwirklichungsform der ge-\n\nnannten allgemeinen Formel geläufig ist und sich ihm daher sofort als jedenfalls \n\nauch gemeint aufdrängt, wenn er die allgemeine Formel liest. Hierzu reicht nicht \n\naus, dass der Fachmann die Einzelverbindung durch Schlussfolgerungen ermit-\n\nteln kann. Der Offenbarungsgehalt einer Schrift umfasst vielmehr nur das, was \n\nihr aus fachmännischer Sicht unmittelbar und eindeutig zu entnehmen ist (BGH \n\nGRUR 2009, 382 Tz. 25 - Olanzapin). \n\n33 \n\nFür das hier in Rede stehende Enantiomer gilt nichts anderes. Zwar unter-\n\nscheidet sich ein Enantiomer von einem vorbeschriebenen Razemat lediglich \n\ndurch die räumliche Anordnung der einzelnen Bestandteile des Moleküls. Einer \n\nVeröffentlichung, in der eine chemische Verbindung beschrieben wird, ohne \n\ndass der Aspekt der Chiralität erwähnt ist, und die auch keine sonstigen Aus-\n\nführungen enthält, die nur ein bestimmtes Enantiomer betreffen, entnimmt der \n\nFachmann jedoch in der Regel nicht unmittelbar und eindeutig, dass die offen-\n\nbarte Lehre auch einzelne Enantiomere umfasst. Dies entspricht der Entschei-\n\ndungspraxis der Technischen Beschwerdekammern des Europäischen Patent-\n\namts zu Enantiomeren und Diastereomeren. Danach ist in einer Vorveröffentli-\n\nchung, die Stereoisomere nicht ausdrücklich behandelt, ein einzelnes Stereo-\n\nisomer dennoch offenbart, wenn die Veröffentlichung eine Methode beschreibt, \n\nbei deren Anwendung der Fachmann dieses Stereoisomer erhält (EPA, \n\nT 12/81, ABl. EPA 1982, 296, 301 f. = GRUR Int. 1982, 744, 745 - Diastereo-\n\nmere/BAYER; EPA, T 181/82, ABl. EPA 1984, 401, 410 f. = GRUR Int. 1984, \n\n700, 701 f. - Spiroverbindungen/CIBA-GEIGY). Enthält die Vorveröffentlichung \n\nkeine derartigen Hinweise, sind die einzelnen Raumformen hingegen noch nicht \n\nin individualisierter Form offenbart, auch wenn solche Raumformen aufgrund \n\neines asymmetrischen Kohlenstoffatoms denkgesetzlich möglich sind (EPA, \n\nT 296/87, ABl. EPA 1990, 195, 206 f. = GRUR Int. 1990, 851, 852 - Enantio-\n\nmere/HOECHST). \n\n34 \n\nAus der vom Patentgericht herangezogenen Entscheidung \"Thrombo-\n\nzyten-Zählung\" (BGH, Urt. v. 19.12.1985 - X ZR 53/83, GRUR 1986, 372) las-\n\nsen sich keine abweichenden Schlussfolgerungen ziehen. Diese zur Rechtslage \n\nvor 1978 ergangene Entscheidung betrifft eine andere Konstellation. In dem \n\ndort zu Grunde liegenden Fall war ein der Lehre des dortigen Streitpatents ent-\n\nsprechendes Mittel bereits in Verkehr gebracht worden. Der Fachmann stand \n\nlediglich vor der Aufgabe, dieses auf seine Zusammensetzung zu untersuchen. \n\nIm vorliegenden Fall war im Stand der Technik hingegen kein Stoff verfügbar, \n\nder die Merkmale von Patentanspruch 1 des Streitpatents verwirklicht. Ein \n\nFachmann, dem das im Stand der Technik bekannte Citalopramrazemat zur \n\nVerfügung stand, musste diesen Stoff nicht nur analysieren - was angesichts \n\nder schon theoretisch ableitbaren Erkenntnis, dass das Razemat aus zwei un-\n\nterschiedlichen Enantiomeren bestehen muss, ohnehin müßig gewesen wäre - \n\nsondern einen Weg finden, das Razemat zu spalten oder die Enantiomere \n\ndurch stereospezifische Synthese herzustellen. Damit war die Lehre des Streit-\n\npatents nicht neuheitsschädlich offenbart. \n\n35 \n\nc) Auch die Veröffentlichungen von D. F. Smith (Pharmacopsychiat. \n\n1985, 225 [NK3], Neuroscience & Biobehavorial Reviews 1986, 37 [NK4] und \n\nNordisk Psykiatrisk Tidsskrift 1986, 91 [NK5]) führen deshalb zu keiner anderen \n\nBeurteilung. Dort werden die Enantiomere von Citalopram zwar ausdrücklich \n\nerwähnt und die Erwartung geäußert, dass R-Citalopram als Serotonin-Wieder-\n\naufnahmehemmer wirksamer sein könnte als sein Antipode. Dadurch wurde der \n\nFachmann jedoch nicht ohne weiteres in die Lage versetzt, eines der Enan-\n\ntiomere in die Hand zu bekommen. Selbst wenn es aufgrund der Veröffentli-\n\nchungen nahegelegen hätte, nach Wegen zu suchen, um an die Enantiomere \n\nzu gelangen, ging aus den Entgegenhaltungen nicht hervor, wie dies hätte ge-\n\nschehen können. Es hätte vielmehr weiterer Schlussfolgerungen bedurft, die die \n\nVeröffentlichungen nicht enthalten und die der Fachmann auch nicht als selbst-\n\nverständlich mitlas. Damit fehlt es an einer neuheitsschädlichen Offenbarung \n\nvon Escitalopram. \n\n3. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 war dem Fachmann nicht na-\n\nhegelegt. \n\na) Der Fachmann hatte allerdings am Prioritätstag Veranlassung, Versu-\n\nche zur Herstellung oder Isolierung der Citalopram-Enantiomere anzustellen. \n\nWie auch die Beklagte nicht in Abrede stellt, war am Prioritätstag bekannt, \n\ndass ein Enantiomer eines als Razemat bekannten Wirkstoffs eine bessere \n\nWirkung haben und dass das andere Enantiomer entgegengesetzte oder sogar \n\ntoxische Wirkungen aufweisen kann. Praktische Beispiele für derartige Phäno-\n\nmene bei psychotropen Medikamenten sind in den aus den Jahren 1985 und \n\n36 \n\n37 \n\n38 \n\n1986 stammenden Veröffentlichungen von Smith (NK3 bis NK5) aufgeführt. \n\nHinweise in die gleiche Richtung enthielten, wie auch im Urteil vom 4. Mai 2007, \n\ndas der High Court für England und Wales durch J. Kitchin im englischen Streit-\n\nverfahren um den Rechtsbestand des Streitpatents erlassen hat ([2007] EWHC \n\n1040 (Pat), Tz. 94 f. und 99 - Generics (UK) Ltd. v. H. Lundbeck A/S), und im \n\nUrteil der Rechtbank 's-Gravenhage vom 8. April 2009 (312468/HA ZA 08-1827, \n\nTz. 4.33) näher ausgeführt wird, eine im Februar 1987 veröffentlichte Richtlinie \n\n(Anl. NiK3-22) der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), die die \n\nEmpfehlung enthielt, asymmetrische Wirkstoffe in ihre Stereoisomere aufzu-\n\ntrennen und zu untersuchen, und eine ähnliche Empfehlung der japanischen \n\nBehörden aus dem Jahr 1985. Die Technischen Beschwerdekammern des Eu-\n\nropäischen Patentamts haben in Zusammenhang mit einem im Jahr 1978 an-\n\ngemeldeten Patent entschieden, dass es lange vor dem dort relevanten Priori-\n\ntätstag zum allgemeinen Fachwissen gehörte, dass bei physiologisch aktiven \n\nSubstanzen, insbesondere auch bei Pharmazeutika, die ein asymmetrisches \n\nKohlenstoffatom aufweisen, häufig eines der Enantiomere eine quantitativ hö-\n\nhere Wirkung aufweist als das andere bzw. als das Razemat (EPA, T 296/87, \n\nABl. EPA 1990, 195, 209 [insoweit nicht in GRUR Int. 1990, 851] - Enantiome-\n\nre/HOECHST). Danach bot es sich an, auch bei Citalopram Versuche in diese \n\nRichtung anzustellen. Wenn sich einzelne Enantiomere bei anderen Wirkstoffen \n\nals vorteilhaft erwiesen hatten und nicht im einzelnen geklärt war, worauf dieses \n\nPhänomen beruhte, war es sinnvoll, entsprechende Untersuchungen auch mit \n\ndem bislang nur als Razemat vorliegenden und als antidepressiv wirksam \n\nnachgewiesenen Citalopram zu unternehmen. \n\n39 \n\nEine zwingende Notwendigkeit zur Bereitstellung der Enantiomere ergab \n\nsich daraus freilich nicht. Der Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit spielte \n\nnur für denjenigen eine Rolle, der Citalopram vermarkten wollte. Eine rechtliche \n\nVerpflichtung zur Untersuchung von Enantiomeren ergab sich aus den behörd-\n\nlichen Richtlinien ohnehin nicht. Wie die Beklagte durch die aus dem Jahr 1986 \n\nstammende Veröffentlichung von Testa (Topics in Pharmaceutical Sciences \n\n1986, 60 [NK28]) belegt hat, gab es zudem auch kritische Stimmen, die sich \n\ngegen eine zwangsweise Auftrennung aller vermarkteten chiralen Wirkstoffe \n\nund für eine differenzierte Vorgehensweise aussprachen. Dies hat umso mehr \n\nGewicht, als ähnliche Versuche mit dem Wirkstoff Fluoxetin, der eine ähnliche \n\nStruktur aufweist wie Citalopram, keine Unterschiede in der Wirksamkeit der \n\nEnantiomere ergeben hatten. Die strukturellen Ähnlichkeiten boten einen Anhalt \n\nfür die Annahme, dass bei Citalopram ähnliche Ergebnisse zu erwarten waren. \n\nIn der Veröffentlichung von Smith (NK4) wird zwar die Erwartung geäußert, \n\ndass ein Citalopram-Enantiomer vorteihafte Wirkungen haben könnte. Die hier-\n\nfür angegebene Begründung war jedoch, wie der gerichtliche Sachverständige \n\ndargelegt hat, für den Chemiker erkennbar nicht stichhaltig. Bezeichnenderwei-\n\nse beziehen sich die Äußerungen von Smith auf das R-Enantiomer, dem nach \n\nden Erkenntnissen der Streitpatentschrift allenfalls geringe Wirksamkeit zu-\n\nkommt. \n\n40 \n\nTrotz dieser eher gegen eine Enantiomerentrennung sprechenden Um-\n\nstände waren die Zusammenhänge, auf denen die unterschiedliche Wirkungs-\n\nweise einzelner Enantiomere beruht, nicht in einem Ausmaß aufgeklärt, dass \n\nein anderes Ergebnis als ausgeschlossen oder auch nur fernliegend betrachtet \n\nwerden konnte. Die bestehenden Wissensdefizite sprachen für den mit der \n\npraktischen Entwicklung von Wirkstoffen betrauten Fachmann vielmehr dafür, \n\ndie Wirksamkeit der Enantiomere experimentell zu überprüfen, statt umfangrei-\n\nche theoretische Betrachtungen anzustellen. Der Fachmann hatte andererseits \n\nkeinen Anlass, sein Bemühen, Citalopram-Enantiomere zu gewinnen, um jeden \n\nPreis weiterzuverfolgen. Wenn es ihm mit überschaubarem Aufwand nicht ge-\n\nlungen wäre, an die Enantiomere zu gelangen, hätte er diesen Ansatz an-\n\ngesichts der nicht sicheren Erfolgserwartung sinnvollerweise aufgegeben und \n\nnach anderen, einfacher zur realisierenden Möglichkeiten gesucht. \n\n41 \n\nBei dieser Sachlage beruht die Lehre von Patentanspruch 1 nicht schon \n\ndeshalb auf erfinderischer Tätigkeit, weil Escitalopram nach der Behauptung \n\nder Beklagten unerwartete therapeutische Vorteile (verbesserte Heilungsaus-\n\nsichten, verkürzte Heilungszeit und schnelleres Einsetzen der Wirkung) mit sich \n\nbringt. Nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs vermag ein zusätzli-\n\ncher, wenn auch unerwarteter und überraschender Effekt die erfinderische Leis-\n\ntung einer Kombination bekannter Stoffe nicht zu begründen, wenn die Bereit-\n\nstellung der Kombination dem Fachmann durch den Stand der Technik nahege-\n\nlegt war und ihm ein Weg zur Verfügung stand, die Kombination tatsächlich in \n\ndie Hand zu bekommen (BGH, Urt. v. 10.12.2002 - X ZR 68/99, GRUR 2003, \n\n317, 320 - Kosmetisches Sonnenschutzmittel I; vgl. auch Sen.Urt. v. 14.5.2009 \n\n- Xa ZR 148/05, GRUR 2009, 36 Tz. 22 - Heizer m.w.N.). Auch die Beschwer-\n\ndekammern des Europäischen Patentamts haben erfinderische Tätigkeit bei-\n\nspielsweise verneint, wenn sich herausstellt, dass ein durch den Stand der \n\nTechnik nahegelegtes Enantiomer im Vergleich zum Razemat nicht nur den \n\ndoppelten, sondern einen weit darüber liegenden Wirksamkeitsfaktor aufweist \n\n(ABl. EPA 1990, 195, 210 - Enantiomere/HOECHST). \n\n42 \n\n43 \n\nb) Für den Fachmann gab es am Prioritätstag keinen naheliegenden \n\nWeg, die Citalopram-Enantiomere in die Hand zu bekommen. \n\n(1) Das Patentgericht hat offengelassen, ob die Citalopram-Enantiomere \n\nam Prioritätstag in naheliegender Weise durch Bildung diastereomerer Salze \n\nmit einer Chiralsäure gewonnen werden konnten. Der Senat ist aufgrund der \n\nmündlichen Verhandlung und der Beweisaufnahme zu der Überzeugung \n\ngelangt, dass dem Fachmann eine solche Möglichkeit nicht zur Verfügung \n\ngestanden hat. \n\n44 \n\nDie Auftrennung eines Razemats mit Hilfe einer chiralen Säure ist histo-\n\nrisch gesehen die älteste Methode zur Gewinnung von Enantiomeren und ge-\n\nhört, wie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, auch heute noch zum \n\nStandardrepertoire des Fachmanns. Durch die Reaktion des Razemats mit der \n\nSäure entstehen Salze, deren Moleküle zwei asymmetrische Kohlenstoffatome \n\naufweisen und deshalb als Diastereomere vorliegen. Diastereomere weisen \n\nhäufig größere Unterschiede in ihren physikalischen und chemischen Eigen-\n\nschaften auf als Enantiomere und können deshalb leichter als diese voneinan-\n\nder getrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation. Ob dies tatsächlich \n\ngelingt, hängt unter anderem vom Ausgangsstoff und der eingesetzten Säure \n\nab. \n\n45 \n\nIn der Beschreibung des Streitpatents wird ausgeführt, Versuche, dia-\n\nstereomere Salze der Enantiomere von Citalopram zu kristallisieren, seien ge-\n\nscheitert. Weder aus dem Vortrag der Parteien und den von diesen vorgelegten \n\nUnterlagen noch aus sonstigen Umständen ist ersichtlich, dass eine Trennung \n\nauf diesem Weg zeitnah zum Prioritätstag gelungen ist oder gelingen konnte. \n\n46 \n\nAuch aus dem von der Klägerin zu 3 vorgelegten Aufsatz von Elati et al. \n\n(Organic Process Research & Development 2007, 289 [NK8]) ergibt sich nicht, \n\ndass es am Prioritätstag die Möglichkeit einer solchen Trennung gab. Die Veröf-\n\nfentlichung NK8 befasst sich hauptsächlich mit der Gewinnung von Escitalo-\n\npram durch stereoselektive Synthese des Zwischenprodukts Didesmethyl-\n\ncitalopram. Dieses Zwischenprodukt ist ein Derivat von Citalopram, bei dem an \n\nStelle der beiden am Stickstoff-Atom angelagerten Methylgruppen (CH3) jeweils \n\nnur ein Wasserstoff-Atom vorhanden ist. Es weist folgende Formel auf: \n\n47 \n\nIn NK8 wird ausgeführt, die Autoren hätten sich zu Beginn auf die Bildung \n\neines diastereomeren Salzes des Citaloprams konzentriert. Der Einsatz von (-)-\n\nDi-p-toluoylweinsäure ((-)-DPTTA) habe sich aber als nicht zufriedenstellend für \n\neine Anwendung in industriellem Maßstab erwiesen (S. 290). Die Autoren hät-\n\nten sich von kleineren strukturellen Modifikationen eine bessere Auflösbarkeit \n\nversprochen. Nach mehreren erfolglosen Versuchen sei es gelungen, Dides-\n\nmethylcitalopram zu synthetisieren, mit dem die fraktionierte Kristallisation ge-\n\nlungen sei. In Figur 2 dieser Veröffentlichung wird die erzielte Ausbeute für die \n\nTrennung von Citalopram mit 32 bis 36% und für die Trennung des Derivats mit \n\n77 bis 80% angegeben. \n\nIn einer nachfolgenden Veröffentlichung von \n\nDancer/Lopez de Diego wird demgegenüber berichtet, mit dem in NK8 be-\n\nschriebenen Verfahren sei die Trennung des Citalopramrazemats nicht gelun-\n\ngen. Auch nach dreimaliger Kristallisation habe das Mischungsverhältnis zwi-\n\nschen den beiden Enantiomeren bei 56,2 zu 43,8% gelegen, was einer Ausbeu-\n\nte von 12,4% entspreche (Organic Process Research & Development 2009, 23, \n\n24 [NK32]). Nachfolgende Versuche mit geänderten Parametern hätten zu kei-\n\nnem anderen Ergebnis geführt (aaO, S. 25-30). Auch die Reproduzierbarkeit \n\nder Didesmethylcitalopramsynthese ist bezweifelt worden. In einer Erwiderung \n\nhaben die Autoren der Veröffentlichung NK8 eingeräumt, die Auflösung von \n\nCitalopram mit Di-p-toluoylweinsäure sei nicht in der Weise durchführbar, wie \n\ndies in der ersten Veröffentlichung beschrieben worden ist; sie sei aber auf an-\n\ndere Weise möglich (Organic Process Research & Development 2009, 34 \n\n[NK33]). Letzteres ist in einer erneuten Entgegnung von Dancer/Lopez de Die-\n\ngo begründet angezweifelt worden (Organic Process Research & Development \n\n2009, 38, 39 f. [NK34]). \n\n48 \n\nVor diesem Hintergrund können den Veröffentlichungen in NK8 und NK33 \n\nkeine Anhaltspunkte dafür entnommen werden, dass die Trennung der Cita-\n\nlopram-Enantiomere durch stereoselektive Kristallisation am Prioritätstag mög-\n\nlich war und dass dieser Weg für den Fachmann eine naheliegende Möglichkeit \n\ndarstellte, die Citalopram-Enantiomere in die Hand zu bekommen. Die Darle-\n\ngungen in NK8 wurden, wie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, in \n\nNK33 komplett korrigiert. Die Ausführungen in NK33 sind schon deshalb von \n\nbegrenzter Aussagekraft, weil Kristallisationsversuche generell größere Aus-\n\nsicht auf Erfolg haben, wenn das gewünschte Enantiomer bereits vorliegt. Un-\n\nabhängig davon ist die berichtete Ausbeute eher bescheiden und bietet keine \n\nGewähr dafür, dass der Fachmann die Enantiomere auf diesem Weg tatsäch-\n\nlich isoliert in die Hand bekommen kann. \n\n49 \n\n(2) Das Patentgericht hat ausgeführt, für den Fachmann habe es \n\nnahegelegen, zur Trennung der Enantiomere auf die Methode der Chiral-\n\nchromatographie zurückzugreifen. Mit den am Prioritätstag kommerziell \n\nerhältlichen Materialien sei eine solche Trennung mit vertretbarem Aufwand \n\nmöglich gewesen. Dieser Beurteilung vermag sich der Senat nach der \n\nmündlichen Verhandlung und der Anhörung des Sachverständigen nicht \n\nanzuschließen. \n\n50 \n\nDie für eine Trennung auf diesem Weg geeignete Methode der Hoch-\n\nleistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromato-\n\ngraphy, HPLC) war, wie sich beispielsweise aus der Abhandlung von Wainer \n\n(Trends in Analytical Chemistry 1987, 127 [NK6]) ergibt, am Prioritätstag als \n\nsolche bekannt. Es war auch bekannt, dass es zur Trennung von Enantiomeren \n\n- anders als zur Trennung von Diastereomeren - besonderer, chiraler HPLC-\n\nStationärphasen bedarf, von denen verschiedene Ausführungsformen am Markt \n\nverfügbar waren. In einer im April 1987 veröffentlichten Anzeige (NK12) warb \n\ndie Daicel Chemical Industries Ltd. damit, mit den von ihr angebotenen chiralen \n\nStationärphasen (Säulen) sei die Herstellung reiner Enantiomere in Kilogramm-\n\nGrößenordnungen möglich. In dieser Anzeige wurde unter anderem das Mate-\n\nrial Chiralcel OD (tris-3,5-dimethylphenylcarbamat) angeboten, mit dessen Hilfe \n\ndie Trennung der Citalopram-Enantiomere ausweislich des 1995 veröffentlich-\n\nten, bereits erwähnten Aufsatzes von Rochat et al. (NK11) und ausweislich des \n\nvon der Klägerin zu 2 vorgelegten Gutachtens Dr. R. (G4) nach dem Prio- \n\nritätstag tatsächlich durchgeführt werden konnte. Aus einem im Jahr 1986 ver-\n\nöffentlichten Aufsatz geht hervor, dass tris-3,5-dimethylphenylcarbamat bereits \n\ndamals für Versuche verwendet wurde (Okamoto et al., Chemistry Letters 1986, \n\n1237 [NiK3-15]). Entsprechendes ergibt sich aus einem anderen, im Jahr 1987 \n\nmit dem Vermerk \"Received April 28th, 1987\" veröffentlichten Aufsatz, in dem \n\nneben der chemischen Bezeichnung bereits der Handelsname Chiralcel OD \n\ngenannt wurde (Railton, Journal of Chromatography, 402 (1987), 371 [NK14]). \n\nIn einer von der Klägerin zu 2 in zweiter Instanz vorgelegten Anzeige aus dem \n\nJahr 1987 (NK18) bot ein in den Niederlanden ansässiges Unternehmen dieses \n\nMaterial als \"now available\" an. Aus zwei weiteren, ebenfalls bereits erwähnten \n\nAufsätzen von Rochat und Haupt aus den Jahren 1995 (NK10) und 1996 (NK9) \n\nergibt sich ferner, dass die Trennung nach dem Prioritätstag auch mit Säulen \n\nanderen Typs, nämlich Cyclobond (β-Cyclodextrin, NK10) und Chiral-AGP \n\n(NK9) gelungen ist. Von den insgesamt fünf Typen chiraler Stationärphasen, \n\ndenen die im Jahr 1987 verfügbaren Produkte in dem Aufsatz NK6 zugeordnet \n\nwurden, haben sich somit Produkte aus drei verschiedenen Kategorien, nämlich \n\nden Typen II (NK11), III (NK10) und V (NK9), als zur Trennung der Citalopram-\n\nEnantiomere geeignet erwiesen. \n\n51 \n\nDennoch hatte der Fachmann am Prioritätstag keine Veranlassung, die-\n\nsen Weg einzuschlagen. Zwar waren mittels chiraler HPLC erste Erfolge erzielt \n\nworden und die Hersteller boten eine wachsende Zahl von stationären Phasen \n\nauch für präparative Zwecke an. Dennoch stand dieser Weg im Jahr 1988 eher \n\nim Hintergrund und fehlte es an Erfahrungen, inwieweit und unter welchen Vor-\n\naussetzungen mit Säulen eines theoretisch in Betracht kommenden Typs tat-\n\nsächlich insbesondere für präparative Zwecke brauchbare Ergebnisse erzielt \n\nwerden konnten. Dies spiegelt auch die vorsichtige Einschätzung des Potentials \n\nder Säule durch den \"Vater\" der Chiralcel-OD-Säule, Okamoto, wieder (Che-\n\nmistry Letters 1986, 1237, 1240 [NK31]). Aus zeitnahen Veröffentlichungen, \n\nbeispielsweise dem Aufsatz NK6 oder dem im Jahr 1988 veröffentlichten Artikel \n\nim Analytiker-Taschenbuch (NK30), der von dem seitens der Klägerin zu 2 zu-\n\ngezogenen Privatgutachter Prof. Dr. B. stammt, geht hervor, dass sich \n\ndie Erkenntnisse auf diesem Gebiet zwar rasch weiterentwickelten, die Auswahl \n\ngeeigneter stationärer und mobiler Phasen in jedem Einzelfall aber weiterhin als \n\nmühsam und kostspielig angesehen wurde. Dies deckt sich mit den überzeu-\n\ngenden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen, der sich im Jahr \n\n1988 im Rahmen seiner Dissertation mit Fragestellungen aus diesem Bereich \n\nbefasste und nach dessen Einschätzung HPLC damals - anders als heute - \n\nselbst im universitären Bereich auch bei ausreichender Mittelausstattung wenig \n\nverbreitet war. Ähnliche Befunde haben sich nach dem Urteil von J. Kitchin \n\n(aaO Tz. 140 ff.) im englischen Verfahren ergeben. Angesichts des raschen \n\ntechnischen Fortschritts im relevanten Zeitraum besteht die nicht fernliegende \n\nMöglichkeit, dass die im Prioritätszeitpunkt verfügbaren Materialien trotz glei-\n\ncher Produktbezeichnung andere Eigenschaften aufwiesen. In dem 1995 veröf-\n\nfentlichten Aufsatz NK10 wird ausdrücklich erwähnt, dass während der Unter-\n\nsuchung zu einer neuen Generation des Materials Cyclobond gewechselt wurde \n\n(S. 275 Abs. 1). Der gerichtliche Sachverständige hat darüber hinaus bestätigt, \n\ndass selbst heute die Säulenqualität schwankt und individuelle Chargen des-\n\nhalb einer Kalibrierung unterzogen werden müssen. Unabhängig davon sprach \n\nder Aufbau des Citalopram-Moleküls, bei dem das chirale Zentrum mit dem \n\nFluorphenyl- und dem Cyanophenyl-Substituenten mit zwei relativ ähnlich auf-\n\ngebauten Arylresten (Molekülgruppen, die unter anderem aus einem Benzolring \n\nbestehen) angebunden ist, nach den überzeugenden Ausführungen des Sach-\n\nverständigen eher gegen eine erfolgreiche Trennung mittels HPLC. \n\n52 \n\nAngesichts all dessen gab es zum Prioritätszeitpunkt keine konkreten Aus-\n\nsichten, dass gerade das Produkt Chiralcel OD, das im Jahr 1987 teils als \"avai-\n\nlable soon\" (NK6, S. 129 Sp. 1 unten), teils als \"now available\" (NK18) bezeich-\n\nnet wurde, den entscheidenden Durchbruch bringen werde oder dass eines der \n\nanderen Produkte, die später erfolgreich angewendet worden sind, die Tren-\n\nnung der Citalopram-Enantiomere ermöglichen werde. Diesen eher vagen Aus-\n\nsichten standen hohe Kosten für die Beschaffung der stationären Phasen ent-\n\ngegen. Tatsächlich ist die erfolgreiche Trennung der Citalopram-Enantiomere \n\nerst geraume Zeit später und in Kenntnis der Lehre des Streitpatents erfolgt und \n\ntrotz dieses zeitlichen Abstandes noch Gegenstand mehrerer wissenschaftli-\n\ncher Veröffentlichungen gewesen. Vor diesem Hintergrund war die Trennung \n\nder Citalopram-Enantiomere mittels HPLC am Prioritätstag für den Fachmann \n\nnicht naheliegend. Zu derselben Bewertung ist der High Court für England und \n\nWales durch J. Kitchin gelangt. \n\n53 \n\n(3) Die Lehre von Patentanspruch 1 wäre auch dann nahegelegt \n\ngewesen, wenn der Fachmann Veranlassung gehabt hätte, einen der in Patent-\n\nanspruch 6 des Streitpatents beschriebenen Wege zur Gewinnung von \n\nEscitalopram zu gehen. Der Senat ist aufgrund der mündlichen Verhandlung \n\nund der Beweisaufnahme zu der Auffassung gelangt, dass letzteres nicht der \n\nFall war. \n\n54 \n\nDem Fachmann war allerdings geläufig, dass eine stereoselektive Synthe-\n\nse als Alternative zu einer Razemattrennung des Ausgangsstoffs in Betracht \n\nkommt. Unter wirtschaftlichen Aspekten konnte es sogar vorteilhaft sein, die \n\nnicht gewünschten Enantiomere möglichst früh aus dem Verfahren auszuschei-\n\nden. \n\n55 \n\nDer gewählte Ausgangsstoff 4-[4-(Dimethylamino)-1-(4'-fluorphenyl)-1-\n\nhydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril - die so genannte Diolverbindung \n\noder Diol-Zwischenstufe - bot sich darüber hinaus als Versuchsobjekt an, weil \n\nsein Razemat als Zwischenprodukt auf dem Weg zur Herstellung des Cita-\n\nlopram-Razemats bekannt war und dieser Herstellungsweg in der veröffentlich-\n\nten europäischen Patentanmeldung 0 171 943 (NK2) als besonders vorteilhaft \n\nbezeichnet wurde. Die Diolverbindung unterscheidet sich in ihrem Aufbau von \n\nCitalopram nur in einem Punkt: Anstelle des bei Citalopram vorhandenen Fu-\n\nranrings, der aus vier Kohlenstoff-Atomen und einem Sauerstoff-Atom gebildet \n\nwird, weist die Diolverbindung eine offene Struktur auf, bei der die beiden Koh-\n\nlenstoff-Atome, die nicht in die Benzolringe einbezogen sind, je eine Hydroxy-\n\ngruppe (OH) aufweisen. Um daraus Citalopram herzustellen, muss ein Ring-\n\nschluss herbeigeführt werden, bei dem die eine Hydroxygruppe entfernt und \n\ndas Sauerstoff-Atom der anderen Hydroxygruppe unter Abspaltung des Was-\n\nserstoff-Atoms die beiden Kohlenstoffatome zu einem Ring verbindet. \n\n(cid:198) \n\n56 \n\nIn NK2 wird hierfür ein Verfahrensweg beschrieben, bei dem die Diol-\n\nverbindung unter Zugabe von Schwefelsäure für drei Stunden auf 80°C erhitzt \n\nwird. Diese Reaktion läuft nach einem SN1-Mechanismus ab, bei dem zuerst die \n\nHydroxygruppe vom chiralen Kohlenstoff-Atom abgespalten wird und erst da-\n\nnach die Anbindung an das Sauerstoff-Atom erfolgt. Bei diesem Mechanismus \n\nist nicht gewährleistet, dass ein daran beteiligtes asymmetrisches Kohlenstoff-\n\nAtom nach der Reaktion denselben stereometrischen Aufbau aufweist wie vor-\n\nher. Selbst wenn ein Enantiomer als Ausgangsprodukt verwendet wird, liegt das \n\nEndprodukt als Razemat oder jedenfalls als Gemisch von Enantiomeren vor. \n\n57 \n\nDamit \n\nist kein Weg offenbart, das vom Streitpatent beanspruchte \n\nEnantiomer herzustellen. Sowohl das Ausgangsprodukt als auch das End-\n\nprodukt liegen als Razemat vor. Um zu dem in Patentanspruch 6 des Streitpa-\n\ntents beschriebenen Verfahren zu gelangen, muss die Diolverbindung oder eine \n\ndamit verwandte Verbindung als Enantiomer vorliegen, und die Reaktion nach \n\ndem SN1-Mechanismus muss ersetzt werden durch eine Reaktion nach dem \n\nSN2-Mechanismus, bei der die Hydroxygruppe erst abgetrennt wird, nachdem \n\ndie Anbindung an das Sauerstoff-Atom bereits erfolgt ist. \n\n58 \n\nDieser Schritt mag bei rückblickender Betrachtung als konsequent er-\n\nscheinen. Die Auswirkungen von SN1- und SN2-Reaktionen auf die Konfigurati-\n\non der beteiligten Moleküle gehören, wie der gerichtliche Sachverständige be-\n\nstätigt hat, zum Grundwissen des Chemikers. Zu diesem Wissen gehört auch, \n\ndass Ether - zu denen auch Furan als zyklischer Ether gehört - nach der Willi-\n\namsonschen Ethersynthese hergestellt werden können, die in Lehrbüchern als \n\nklassisches Beispiel einer SN2-Reaktion (Streitwieser/Heathcock, Organische \n\nChemie, S. 288 f. [NK7]) bzw. als beste Methode zur Herstellung von symmetri-\n\nschen Ethern (March, Advanced Organic Chemistry, S. 342 [NK36]) bezeichnet \n\nwird. Die in Patentanspruch 6 beschriebene Reaktion lässt sich, wie der gericht-\n\nliche Sachverständige bestätigt hat, auch mit den (im vorliegenden Verfahren \n\nnicht im Original vorgelegten, aber von J. Kitchin, aaO Tz. 161 ff. und von der \n\nRechtbank 's-Gravenhage, aaO Tz. 4.34 ff. und 6.37 ff. beschriebenen) so ge-\n\nnannten Baldwin-Regeln in Einklang bringen, die Vorhersagen über die relative \n\nLeichtigkeit eines Ringschlusses unter verschiedenen näher definierten Aus-\n\ngangsbedingungen treffen. Hieraus ergab sich aber noch keine begründete Er-\n\nfolgsaussicht. Der Wert der Baldwin-Regeln lag, wie der gerichtliche Sachver-\n\nständige deutlich gemacht hat, vor allem darin, dass sie bestimmte Reaktionen \n\nals nicht möglich oder nicht zu erwarten ausschlossen. Der Fachmann konnte \n\naber nicht davon ausgehen, dass eine nicht ausgeschlossene Reaktion tatsäch-\n\nlich möglich war. Hinweise auf ähnliche Reaktionen, die eine höhere Erfolgs-\n\nwahrscheinlichkeit hätten begründen können, waren aus der Literatur nicht er-\n\nsichtlich. Zwar gab es zahlreiche Berichte über die erfolgreiche Synthese eines \n\nzyklischen Ethers aus 1,4-Diolen mit Tosyl- oder Mesylchlorid unter basischen \n\nBedingungen, beispielsweise in den Veröffentlichungen von Mihailovic (J. \n\nChem. Soc. 1972, 2460 f. [NK24]), Canonne et al. (J. Org. Chem. 1980, 1828, \n\n1830, 1832 Verb. 6g und 7g, 1834 u. 1835 [NK22]), Kröper (in Houben/Weyl, \n\nMethoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. VI-3 S. 528 [NK37]), Aichinger \n\net al. (in Korte, Methodicum Chimicum, 1975, Bd. 5, S. 146 f. [NK38]) und Jo-\n\nnas et al. (Synthetica Merck, 1969, S. 477 [NK39]). Für Phtalane war jedoch \n\nkeine von aromatischen Diol-Zwischenstufen ausgehende stereoselektive Ring-\n\nschlusssynthese bekannt. Die nach den Ausführungen des gerichtlichen Sach-\n\nverständigen am nächsten liegende Veröffentlichung von Canonne et al. (NK22) \n\nbefasst sich aber mit sterisch anders konformierten Spiroverbindungen; um den \n\nRingschluss zu erzwingen, bedarf es harter Reaktionsbedingungen. Bei der dort \n\ngenannten Temperatur von 115°C bestand im vorliegenden Zusammenhang ein \n\nhohes Risiko, dass andere, unerwünschte Reaktionen stattfinden und den Ein-\n\ntritt des angestrebten Erfolges verhindern. Insbesondere war nach der Ein-\n\nschätzung des gerichtlichen Sachverständigen eher mit einer Desmethylierung \n\nder Diolvorstufe als mit einem Ringschluss zum Escitalopram zu rechnen. Bei \n\nden in der Streitpatentschrift angegebenen milden Bedingungen war nach den \n\nAusführungen des gerichtlichen Sachverständigen mit einer erfolgreichen Reak-\n\ntion ebenfalls kaum zu rechnen. Zwar waren aus dem Aufsatz von Jacobus (J. \n\nOrg. Chem. 1973, 402, NK42) Reaktionen unter milderen Bedingungen als bei \n\nCanonne bekannt. Diese Veröffentlichung betraf indes keine Phtalane, sondern \n\nFurane, also Verbindungen, bei denen der Furanring - anders als bei Phtalanen \n\nwie Citalopram - nicht an einen Benzolring angeschlossen ist. \n\n59 \n\nWeder dies noch die zusätzlichen theoretischen Bedenken, die die Be-\n\nklagte gegen den Erfolg eines Ringschlusses angeführt hat, sprachen zwar \n\nzwingend dagegen, dennoch entsprechende Versuche zu unternehmen, zumal \n\nder Aufwand dafür gering war. Der gerichtliche Sachverständige hat dies bestä-\n\ntigt, indem er die subjektive Einschätzung geäußert hat, er hätte die in der \n\nStreitpatentschrift als Variante I bezeichnete Reaktion wahrscheinlich auspro-\n\nbiert und wäre dadurch wohl - eher zufällig - zur Lösung des Streitpatents ge-\n\nlangt. All dies spricht jedoch gerade dagegen, dass der Fachmann am Priori-\n\ntätstag Veranlassung hatte, sich für diesen Weg zu entscheiden. Trotz der auf-\n\ngezeigten Gründe, die dafür sprachen, war die stereoselektive Synthese über \n\ndie Diol-Zwischenstufe am Prioritätstag nur eine unter vielen in Betracht kom-\n\nmenden Möglichkeiten. Versuche auf den beiden in der Streitpatentschrift auf-\n\ngezeigten Wegen hätten angesichts all dessen nur dann nahegelegen, wenn \n\nsie mit einer angemessenen Erfolgserwartung verbunden gewesen wären. Eine \n\nsolche kann der Senat nach dem Ergebnis der Beweisaufnahme nicht feststel-\n\nlen. Dass es dennoch möglich gewesen wäre, einen dieser Wege im Rahmen \n\neines Zufallsfundes zu erschließen, stellt die erfinderische Tätigkeit nicht in \n\nFrage. Der - auch von der Bewertung durch J. Kitchin - abweichenden Beurtei-\n\nlung durch die Rechtbank 's-Gravenhage kann der Senat hiernach nicht beitre-\n\nten. \n\n60 \n\n61 \n\n(4) Es lag am Prioritätstag auch nicht nahe, Escitalopram durch stereo-\n\nselektive Synthese des Zwischenprodukts Desmethylcitalopram zu gewinnen. \n\nIn einem für die Klägerin zu 2 erstellten Versuchsbericht der Matrix Labo-\n\nratories Ltd. (G12) wird ausgeführt, es sei gelungen, Escitalopram auf dem ge-\n\nnannten Weg herzustellen. Das hierbei eingesetzte Zwischenprodukt Des-\n\nmethylcitalopram ist ein Citalopram-Derivat, bei dem eine Methylgruppe durch \n\nein Wasserstoff-Atom ersetzt ist. Es weist folgende Formel auf: \n\n62 \n\nAls chirale Säure wurde (+)-Di-p-toluoylweinsäure verwendet, als Lö-\n\nsungsmittel Methanol. Die erzielte maximale Ausbeute wird mit 70% angege-\n\nben, die optische Reinheit mit 95%. In einem von der Beklagten vorgelegten \n\nBericht der Pharmophix Solid State Services (G13) wird hingegen berichtet, \n\nunter den von Matrix angegebenen Versuchsbedingungen habe keine Kristalli-\n\nsation herbeigeführt werden können. In einem von der Klägerin zu 2 vorgeleg-\n\nten Versuchsbericht von Clement/Girreser (G16) wird hierzu ausgeführt, die \n\nKristallisation müsse durch langsame Erniedrigung der Temperatur des Umge-\n\nbungsbads eingeleitet werden. \n\n63 \n\nDer Senat ist nach der Beweisaufnahme nicht zu der Überzeugung ge-\n\nlangt, dass der Fachmann am Prioritätstag Escitalopram auf diesem Weg in die \n\nHand bekommen konnte. Der Matrix-Bericht lässt nach den überzeugenden \n\nAusführungen des gerichtlichen Sachverständigen handwerkliche Fehler erken-\n\nnen, die seine Ergebnisse ernstlich in Frage stellen und auch durch die ergän-\n\nzenden Ausführungen in G16 nicht behoben werden. Diese Bedenken werden \n\nverstärkt durch den bereits erwähnten Umstand, dass erfolgreiche Kristallisati-\n\nonsversuche zu einem Zeitpunkt, zu dem das gewünschte Enantiomer bereits \n\nauf anderem Weg zur Verfügung gestellt worden ist, ohnehin nur von begrenz-\n\nter Aussagekraft sind. \n\n64 \n\nUnabhängig davon hatte der Fachmann am Prioritätstag keine Veranlas-\n\nsung, sich gerade mit diesem Weg zu befassen. Desmethylcitalopram liegt nicht \n\nauf dem Syntheseweg, sondern muss zunächst aus Citalopram hergestellt und \n\nnach der Trennung der Enantiomere in einem zweiten Syntheseschritt wieder \n\nmethyliert werden. Es stand bei der Suche nach möglichen Ausgangsstoffen \n\ndaher eher im Hintergrund. Der Fachmann hatte keine konkreten Anhaltspunkte \n\ndafür, dass bei einem Scheitern der in erster Linie in Betracht kommenden An-\n\nsätze die Gewinnung von Escitalopram gerade auf diesem Weg erfolgreich sein \n\nwerde. Dass bei der Beklagten dennoch Versuche mit diesem Ausgangsstoff \n\n- allerdings nicht mit (+)-Di-p-toluoylweinsäure - angestellt wurden, weil der Er-\n\nfinder Bøgesø, wie er in seiner Erklärung schildert, mit diesem Molekül bereits \n\ngearbeitet hatte, führt angesichts dessen zu keiner anderen Beurteilung. \n\n65 \n\n(5) Dass eine stereoselektive Synthese auf anderem Weg nahegelegen \n\nhätte, ist weder vorgetragen noch sonst ersichtlich. Das in der Veröffentlichung \n\nNK8 beschriebene Verfahren mit Didesmethylcitalopram als Zwischenprodukt \n\nist, wie sich aus der Veröffentlichung X11 ergibt, Gegenstand einer Patent-\n\nanmeldung aus dem Jahr 2005 (WO 2005/047274). Der Senat hat keine \n\nAnhaltspunkte dafür, dass die darin zum Ausdruck kommende Einschätzung, \n\ndas Verfahren sei schutzfähig, unzutreffend ist, soweit es um die am \n\nPrioritätstag des Streitpatents verfügbaren Erkenntnisse geht. \n\n66 \n\n67 \n\nIV. Der von der Klägerin zu 3 hinsichtlich des Streitzertifikats geltend \n\ngemachte zusätzliche Nichtigkeitsgrund liegt ebenfalls nicht vor. \n\n4. Gemäß Art. 3 Buchst. d der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 des Euro-\n\npäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über das ergänzende \n\nSchutzzertifikat für Arzneimittel, die mit Wirkung vom 6. Juli 2009 im Wege der \n\nKodifikation ohne inhaltliche Änderung (vgl. dazu die Begründung zum Verord-\n\nnungsvorschlag, KOM(2008) 369 endg, Tz. 4) an die Stelle der bisher gelten-\n\nden Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 getreten ist, wird ein Zertifikat nur dann \n\nerteilt, wenn die arzneimittelrechtliche Genehmigung, auf die der Antrag auf \n\nErteilung des Zertifikats gestützt wird, die erste Genehmigung für das In-\n\nverkehrbringen dieses Erzeugnisses als Arzneimittel ist. Diese Voraussetzung \n\nist für das Streitzertifikat erfüllt. \n\n68 \n\nAls Erzeugnis \n\nist gemäß Art. 1 Buchst. b der Verordnung \n\n(EG) \n\nNr. 469/2009 der Wirkstoff oder die Wirkstoffzusammensetzung eines Arznei-\n\nmittels anzusehen. Der Begriff des Wirkstoffs ist in der Verordnung nicht näher \n\ndefiniert. Nach der Rechtsprechung des Gerichtshofs der Europäischen Ge-\n\nmeinschaften sind Bedeutung und Tragweite dieses Begriffs unter Berücksichti-\n\ngung des allgemeinen Zusammenhangs, in dem er verwendet wird, und ent-\n\nsprechend dem Sinn, den er nach dem gewöhnlichen Sprachgebrauch hat, zu \n\nbestimmen (EuGH, Urt. v. 4.5.2006 - C-431/04, Slg. 2006, 4089 = GRUR 2006, \n\n694 Tz. 17 - Massachusetts Institute of Technology [Polifeprosan]). Erforderlich \n\nist stets, dass der Wirkstoff eine eigene arzneiliche Wirkung entfaltet. Ein Stoff, \n\nder diese Eigenschaft nicht aufweist, sondern beispielsweise dazu dient, eine \n\nbestimmte Darreichungsform des Arzneimittels zu erreichen, ist kein Wirkstoff \n\nund damit kein Erzeugnis im Sinne der Verordnung (EuGH, aaO, Tz. 25 f.). \n\n69 \n\n5. Das vom Streitzertifikat geschützte Erzeugnis - Escitalopram oder \n\ndessen nicht-toxische Säure-Additionssalze einschließlich Escitalopramoxalat - \n\nist ein anderes Erzeugnis als Citalopram, das Gegenstand von früheren arz-\n\nneimittelrechtlichen Genehmigungen im Sinne von Art. 3 Buchst. b der Verord-\n\nnung (EG) Nr. 469/2009 war. \n\n70 \n\na) Gegenstand der früheren Genehmigungen im Jahr 1996 war ein \n\nArzneimittel mit dem Citalopramrazemat als Wirkstoff. In diesen Genehmigun-\n\ngen wird der Wirkstoff zwar nur als \"Citalopram\" bezeichnet. Aus dem Zusam-\n\nmenhang ergibt sich jedoch, dass damit lediglich das Razemat gemeint ist, \n\nnicht auch das S- oder gar das nach heutigen Erkenntnissen weitgehend wir-\n\nkungslose R-Enantiomer. Denn das Razemat lag der arzneimittelrechtlichen \n\nPrüfung zugrunde, und auf das Razemat bezogen sich die gewonnenen Kennt-\n\nnisse über die arzneiliche Wirkung. \n\n71 \n\nb) Die Genehmigungen aus dem Jahr 2003, auf deren Grundlage das \n\nStreitzertifikat erteilt worden ist, betreffen ein Arzneimittel mit einem Säure-\n\nAdditionssalz von Escitalopram als Wirkstoff. Dieser Wirkstoff - und damit das \n\nErzeugnis im Sinne von Art. 3 Buchst. d der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 - ist \n\nnicht identisch mit dem Citalopramrazemat. \n\n72 \n\nNach der Rechtsprechung des Gerichtshofs der Europäischen Gemein-\n\nschaften zu Art. 3 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parla-\n\nments und des Rates vom 23. Juli 1996 über die Schaffung eines ergänzenden \n\nSchutzzertifikats für Pflanzenschutzmittel sind allerdings Erzeugnisse, die sich \n\nnur durch das Anteilsverhältnis zwischen der wirksamen chemischen Verbin-\n\ndung und einer in ihnen enthaltenen Verunreinigung unterscheiden, als ein und \n\ndasselbe Erzeugnis anzusehen (EuGH, Urt. v. 10.5.2001 - C-258/99, Slg. 2001, \n\n3643 = GRUR Int. 2001, 754 Tz. 29 - BASF/Bureau voor de Industriële Eigen-\n\ndom [Chloridazon]). Ferner kann ein Erzeugnis, für das bereits ein Zertifikat er-\n\nteilt worden ist, auch dann nicht Gegenstand eines neuen Zertifikats sein, wenn \n\nandere Elemente des Arzneimittels verändert worden sind, beispielsweise \n\ndurch Verwendung eines anderen Salzes, Hinzufügen anderer Hilfsmittel oder \n\nÄnderungen in der Aufmachung (EuGH, aaO, GRUR 2006, 694 Tz. 23 \n\n- Massachusetts Institute of Technology [Polifeprosan]). Diese Rechtsprechung \n\nist im Hinblick auf Erwägungsgrund 4 der zuletzt genannten Verordnung, wo-\n\nnach die Wettbewerbsfähigkeit des Sektors der Pflanzenschutzmittel den glei-\n\nchen Schutz für Neuerungen erfordert, wie er für Arzneimittel besteht, auch im \n\nvorliegenden Zusammenhang einschlägig. \n\n73 \n\nEntgegen der Auffassung der Klägerin zu 3 kann das Citalopramrazemat \n\njedoch nicht als Escitalopram mit einem Reinheitsgrad von 50% angesehen \n\nwerden. Unabhängig davon, welche Wirkungen das im Razemat zu gleichen \n\nTeilen mit enthaltene R-Enantiomer im Einzelnen entfaltet, stellt dieses weder \n\neine Verunreinigung noch einen Hilfs- oder Zusatzstoff dar. Vielmehr handelt es \n\nsich ebenso wie beim S-Enantiomer um einen Stoff mit arzneilicher Wirkung, \n\nwie sich bereits daraus ergibt, dass sich die Wirkung des Escitaloprams von \n\nderjenigen einer halb so großen Dosis Citalopram unterscheidet. Hierbei ist un-\n\nerheblich, ob diese Wirkung im Hinblick auf das Anwendungsgebiet des Arz-\n\nneimittels positiv oder negativ ist. Entscheidend ist, dass das R-Enantiomer zu \n\nden Stoffen gehört, die - in welcher Weise auch immer - zu den spezifischen \n\narzneilichen Wirkungen des Citalopramrazemats beitragen. Das Razemat ist im \n\nVerhältnis zu einem einzelnen Enantiomer deshalb ein anderer Wirkstoff, jeden-\n\nfalls aber eine andere Wirkstoffzusammensetzung. Damit handelt es sich um \n\nzwei unterschiedliche Erzeugnisse im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 469/2009. \n\n74 \n\nc) Ob die Beklagte, wie die Klägerin zu 3 vorträgt, in einem Arzneimit-\n\ntelzulassungsverfahren in Schweden die Auffassung vertreten hat, Escitalopram \n\nsei ein mit Citalopram vergleichbarer Wirkstoff, bedarf keiner Aufklärung. Für \n\ndie Frage, ob ein neues Erzeugnis vorliegt, ist nicht erheblich, ob für das Inver-\n\nkehrbringen eines Produkts mit diesem Erzeugnis als Wirkstoff eine erneute \n\nGenehmigung erforderlich ist (EuGH, aaO, GRUR Int. 2001, 754 Tz. 31). Schon \n\nangesichts dessen kommt Äußerungen des Patentinhabers oder sonstiger Be-\n\nteiligter in einem Verfahren, das auf die Erteilung einer solchen Genehmigung \n\ngerichtet ist, für den vorliegenden Zusammenhang keine rechtliche Bedeutung \n\nzu. \n\n75 \n\n6. Ob ein Enantiomer ähnlich wie ein Salz oder ein Ester als Derivat \n\ndes zugehörigen Razemats zu behandeln ist - mit der Folge, dass die Erteilung \n\neines zweiten Zertifikats nach den Grundsätzen der zuletzt genannten Ent-\n\nscheidung des Gerichtshofs der Europäischen Gemeinschaften nicht ohne wei-\n\nteres möglich ist - kann dahingestellt bleiben. Die zusätzlichen Voraussetzun-\n\ngen, die sich bei Bejahung dieser Frage für die Erteilung eines Schutzzertifikats \n\nergäben, sind beim Streitzertifikat erfüllt. \n\n76 \n\nAnders als beim Hinzufügen von Hilfsmitteln oder bei einer Änderung der \n\nAufmachung steht die Erteilung eines Zertifikats für ein aus einem Wirkstoff be-\n\nstehendes Erzeugnis der Erteilung von weiteren Zertifikaten für seine Derivate \n\n(Salze und Ester) nicht entgegen, sofern diese Derivate Gegenstand von Paten-\n\nten sind, in denen sie besonders beansprucht werden. Dies ergibt sich aus Er-\n\nwägungsgrund 14 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96, der gemäß Erwägungs-\n\ngrund 17 auch für die Auslegung von Art. 3 der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 \n\nsinngemäß heranzuziehen ist. Der darin zum Ausdruck kommende Gedanke \n\ngreift auch im vorliegenden Zusammenhang. Hintergrund der Regelung in Art. 3 \n\nBuchst. d der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 ist das Bestreben, die Gesamt-\n\ndauer des durch ein ergänzendes Schutzzertifikat für ein Erzeugnis gewährten \n\nSchutzes nicht dadurch zu verlängern, dass für ein Erzeugnis mehrere aufein-\n\nander folgende Zertifikate erteilt werden können. Diese Regel erfährt nach Er-\n\nwägungsgrund 14 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 eine Ausnahme, wenn das \n\nDerivat seinerseits durch ein Stoffpatent geschützt ist. In diesem Fall betrifft die \n\nVeränderung nicht lediglich Hilfsmittel, sonstige Zusatzstoffe oder die Aufma-\n\nchung, sondern den Wirkstoff selbst. Da Escitalopram nach Patentanspruch 1 \n\ndes Streitpatents geschützt ist, stand Art. 3 Buchst. d Verordnung (EG) \n\nNr. 469/2009 der Erteilung eines Schutzzertifikats folglich nicht entgegen. \n\n77 \n\nDem steht der Beschluss des Bundesgerichtshofs vom 14. Oktober 2008 \n\n(X ZB 4/08, GRUR 2009, 41 - Doxorubicin-Sulfat), anders als die Klägerin zu 3 \n\nmeint, nicht entgegen. Anders als im Streitfall handelte es sich bei den dort in \n\nRede stehenden Stoffen - Doxorubicin-Hydrochlorid und Doxorubicin-Sulfat - \n\num zwei Derivate desselben Wirkstoffs. Die arzneiliche Wirkung als solche wur-\n\nde bei beiden Stoffen ausschließlich durch den Bestandteil Doxorubicin erreicht. \n\nDeshalb lag im Vergleich zur früheren arzneimittelrechtlichen Genehmigung \n\nkein anderer Wirkstoff vor. Im Streitfall ist Escitalopram gegenüber Citalopram \n\naus den genannten Gründen hingegen als anderer Wirkstoff anzusehen. \n\n78 \n\n7. Der von der Beklagten vorsorglich angeregten Herbeiführung einer \n\nVorabentscheidung durch den Gerichtshof der Europäischen Gemeinschaften \n\nbedarf es nicht. Die maßgeblichen gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen \n\nwaren bereits mehrfach Gegenstand einer Auslegung durch den Gerichtshof. \n\nDie Entscheidung der im Streitfall aufgeworfenen Fragen ist nach Auffassung \n\ndes Senats damit in einer Weise vorgezeichnet, dass für vernünftige Zweifel \n\nkein Raum bleibt (vgl. EuGH, Urt. v. 6.10.1982 - Rs. 283/81, Slg. 1982, 3415 \n\nRn. 21 = NJW 1983, 1257, 1258). Das Berufungsgericht des High Court für \n\nEngland und Wales (LJJ Ward, Jacob und Lloyd) hat dies ebenso gesehen (Urt. \n\nv. 2.7.2009 - [2009] EWCA Civ 46, Tz. 46 ff. - Generics (UK) Ltd. v. Daiichi \n\nPharmaceuticals Co. Ltd.). \n\n79 \n\nV. Soweit die Parteien den Rechtsstreit in der Hauptsache für erledigt \n\nerklärt haben, ist das Urteil des Patentgerichts wirkungslos geworden. Der Se-\n\nnat hat dies aus Gründen der Klarstellung in den Urteilstenor aufgenommen. \n\n80 \n\nVI. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG in Verbindung \n\nmit § 91 Abs. 1, § 91a, § 101 Abs. 2, § 100 Abs. 1 und § 269 Abs. 3 Satz 2 \n\nZPO. \n\n81 \n\na) Soweit die Klägerinnen mit ihren zuletzt gestellten Anträgen in der \n\nHauptsache unterlegen sind, haben sie gemäß § 91 Abs. 1 und § 100 Abs. 1 \n\nZPO anteilig die Kosten zu tragen. \n\n82 \n\nb) Soweit die Parteien den Rechtsstreit übereinstimmend für erledigt er-\n\nklärt haben, entspricht es billigem Ermessen, die Kosten ebenfalls der Kläger-\n\nseite aufzuerlegen. Die Klage wäre nach dem vorliegenden Sach- und Streit-\n\nstand auch insoweit erfolglos geblieben. \n\n83 \n\nAus den oben im Zusammenhang mit dem Streitzertifikat dargelegten \n\nGründen hätten die Patentansprüche 1 und 6 des Streitpatents Bestand gehabt. \n\nMit Patentanspruch 1 hätten auch die darauf rückbezogenen Patentansprüche \n\n2 bis 5 den Angriffen der Klägerinnen standgehalten. Wie bereits oben dar-\n\ngelegt, betreffen diese Ansprüche keine Zusammensetzungen, die Citalopram \n\nals Razemat enthalten. Patentanspruch 7 hätte voraussichtlich zusammen mit \n\nPatentanspruch 6 Bestand gehabt. \n\n84 \n\nDass die Beklagte den Patentanspruch 6 in zweiter Instanz nur noch ein-\n\ngeschränkt verteidigt hat, stellt eine im Vergleich zum gesamten Streitgegen-\n\nstand geringfügige Einschränkung dar und bleibt deshalb entsprechend § 92 \n\nAbs. 2 Nr. 1 ZPO ohne Kostenfolge. \n\n85 \n\nc) Die Streithelferin ist als streitgenössische Nebenintervenientin gemäß \n\n§ 101 Abs. 2 ZPO hinsichtlich der Kosten wie eine Partei zu behandeln (vgl. \n\nBGH, Urt. v. 16.10.2007 - X ZR 226/02, GRUR 2008, 60 Tz. 44 - Sammelhef-\n\nter II). Nach der Beendigung der Nebenintervention sind ihr entsprechend § 269 \n\nAbs. 3 Satz 2 ZPO die bis zu ihrem Ausscheiden entstandenen Kosten anteilig \n\naufzuerlegen (vgl. BGH, Beschl. v. 17.1.1995 - X ZR 118/94, GRUR 1995, 394 \n\n- Aufreißdeckel). Dass die Beklagte keinen entsprechenden Antrag gestellt hat, \n\nändert hieran nichts. Falls die Beklagte mit der Streithelferin über die Kosten \n\neinen Vergleich geschlossen hat, ist sie zwar gehindert, über die getroffene Re-\n\ngelung hinausgehend Kostenerstattungsansprüche gegenüber der Streithelferin \n\ngeltend zu machen. Eine solche Vereinbarung kann aber nicht dazu führen, \n\ndass sich der von den Klägerinnen zu tragende Kostenanteil erhöht. \n\nMeier-Beck \n\nKeukenschrijver \n\nAsendorf \n\n Berger \n\nBacher \n\nVorinstanz: \n\nBundespatentgericht, Entscheidung vom 27.08.2007 - 3 Ni 9/05 (EU) -","source":"bgh","source_url":"https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/Zivilsenate/Xa_ZS/2007/Xa_ZR_130-07.pdf?__blob=publicationFile&v=1","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2009-09-10/xa-zr-130-07","cited_norms":[{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 269","ref_norm":"269","n":2},{"jurabk":"PatG","ref":"§ 121","ref_norm":"121","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 92","ref_norm":"92","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 100","ref_norm":"100","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 101","ref_norm":"101","n":1}],"authoritative_source":"https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/Zivilsenate/Xa_ZS/2007/Xa_ZR_130-07.pdf?__blob=publicationFile&v=1","attribution":{"source":"bundesgerichtshof.de","source_url":"https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/Zivilsenate/Xa_ZS/2007/Xa_ZR_130-07.pdf?__blob=publicationFile&v=1"},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2009-09-10/xa-zr-130-07","upstream":"https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/Zivilsenate/Xa_ZS/2007/Xa_ZR_130-07.pdf?__blob=publicationFile&v=1","retrieved":"2026-07-10 19:50:19.783257+00:00"}}