{"status":"available","doknr":"BGH-Zivilsenate/X_ZS/2007/X_ZR__89-07","ecli":null,"court":"BGH","senate":"X. Zivilsenat","decided":"2008-12-16","aktenzeichen":"X ZR 89/07","doktyp":"Urteil","leitsatz":"EPÜ Art. 54; PatG § 3 Verkündet am: 16. Dezember 2008 Wermes Justizamtsinspektor als Urkundsbeamter der Geschäftsstelle Olanzapin a) Die Beurteilung, ob der Gegenstand eines Patents durch eine Vorveröffent- lichung neuheitsschädlich getroffen ist, erfordert die Ermittlung des Gesamt- inhalts der Vorveröffentlichung. Maßgeblich ist, welche technische Informa- tion dem Fachmann offenbart wird. Der Offenbarungsbegriff ist dabei kein anderer, als er auch sonst im Patentrecht zugrunde gelegt wird (Fortführung des Sen.Urt. v. 16.12.2003 - X ZR 206/98, GRUR 2004, 407 - Fahrzeugleit- system). b) Offenbart kann auch dasjenige sein, was im Patentanspruch und in der Be- schreibung nicht ausdrücklich erwähnt ist, aus der Sicht des Fachmanns je- doch für die Ausführung der unter Schutz gestellten Lehre selbstverständ- lich ist und deshalb keiner besonderen Offenbarung bedarf, sondern \"mitge- lesen\" wird. Die Einbeziehung von Selbstverständlichem erlaubt jedoch kei- ne Ergänzung der Offenbarung durch das Fachwissen, sondern dient, nicht anders als die Ermittlung des Wortsinns eines Patentanspruchs, lediglich der vollständigen Ermittlung des Sinngehalts, d.h. derjenigen technischen Information, die der fachkundige Leser der Quelle vor dem Hintergrund sei- nes Fachwissens entnimmt (Fortführung von BGHZ 128, 270 - Elektrische Steckverbindung). c) Mit der Offenbarung einer chemischen Strukturformel sind die unter diese Formel fallenden Einzelverbindungen grundsätzlich noch nicht offenbart (Fortführung von BGHZ 103, 150 - Fluoran).","text_plain":"BUNDESGERICHTSHOF \n\nIM NAMEN DES VOLKES \n\nX ZR 89/07 \n\nURTEIL \n\nin der Patentnichtigkeitssache \n\nNachschlagewerk: ja \nja \nBGHZ: \nja \nBGHR: \n\nEPÜ Art. 54; PatG § 3 \n\nVerkündet am: \n16. Dezember 2008 \nWermes \nJustizamtsinspektor \nals Urkundsbeamter \nder Geschäftsstelle \n\nOlanzapin \n\na) Die Beurteilung, ob der Gegenstand eines Patents durch eine Vorveröffent-\nlichung neuheitsschädlich getroffen ist, erfordert die Ermittlung des Gesamt-\ninhalts der Vorveröffentlichung. Maßgeblich ist, welche technische Informa-\ntion dem Fachmann offenbart wird. Der Offenbarungsbegriff ist dabei kein \nanderer, als er auch sonst im Patentrecht zugrunde gelegt wird (Fortführung \ndes Sen.Urt. v. 16.12.2003 - X ZR 206/98, GRUR 2004, 407 - Fahrzeugleit-\nsystem). \n\nb) Offenbart kann auch dasjenige sein, was im Patentanspruch und in der Be-\nschreibung nicht ausdrücklich erwähnt ist, aus der Sicht des Fachmanns je-\ndoch für die Ausführung der unter Schutz gestellten Lehre selbstverständ-\nlich ist und deshalb keiner besonderen Offenbarung bedarf, sondern \"mitge-\nlesen\" wird. Die Einbeziehung von Selbstverständlichem erlaubt jedoch kei-\nne Ergänzung der Offenbarung durch das Fachwissen, sondern dient, nicht \nanders als die Ermittlung des Wortsinns eines Patentanspruchs, lediglich \nder vollständigen Ermittlung des Sinngehalts, d.h. derjenigen technischen \nInformation, die der fachkundige Leser der Quelle vor dem Hintergrund sei-\nnes Fachwissens entnimmt (Fortführung von BGHZ 128, 270 - Elektrische \nSteckverbindung). \n\nc) Mit der Offenbarung einer chemischen Strukturformel sind die unter diese \nFormel fallenden Einzelverbindungen grundsätzlich noch nicht offenbart \n(Fortführung von BGHZ 103, 150 - Fluoran). \n\nBGH, Urt. v. 16. Dezember 2008 - X ZR 89/07 - Bundespatentgericht \n\nDer X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofes hat auf die mündliche Ver-\n\nhandlung vom 16. Dezember 2008 durch den Vorsitzenden Richter Dr. Melullis, \n\ndie Richterin Mühlens und die Richter Prof. Dr. Meier-Beck, Asendorf und \n\nGröning \n\nfür Recht erkannt: \n\nAuf die Berufung der Beklagten wird das Urteil des 3. Senats (Nich-\n\ntigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 4. Juni 2007 abge-\n\nändert. Die Klage wird abgewiesen. \n\nDie Gerichtskosten des Rechtsstreits und die außergerichtlichen \n\nKosten der Beklagten haben die Klägerinnen und die Streithelferin-\n\nnen der Klägerin zu 1 zu tragen. Ihre eigenen außergerichtlichen \n\nKosten tragen die Klägerinnen und die Streithelferinnen jeweils \n\nselbst. \n\nVon Rechts wegen \n\nTatbestand: \n\n1 \n\nDie Beklagte ist Inhaberin des am 24. April 1991 unter Inanspruchnahme \n\neiner britischen Priorität vom 25. April 1990 angemeldeten und mit Wirkung für \n\ndie Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 454 436, das \n\n22 Patentansprüche umfasst, von denen die Ansprüche 2, 6, 8, 20 und 21 wie \n\nfolgt lauten: \n\n 2. 2-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]ben-\n\nzodiazepine or a pharmaceutically acceptable acid addition \n\nsalt thereof. \n\n 6. The use of a compound according to claim 2 or 3 for the \n\nmanufacture of a medicament for the treatment of schizophre-\n\nnia. \n\n 8. The use of a compound according to claim 2 or 3 for the \n\nmanufacture of a medicament for the treatment of acute ma-\n\nnia. \n\n20. A process for producing a compound according to claim 1, \n\nwhich comprises \n\n(a) reacting N-methylpiperazine with a compound of the for-\n\nmula \n\nin which Q is a radical capable of being split off, or \n\n(b) ring-closing a compound of the formula \n\n21. A compound of the formula \n\nin which Q is -NH2, -OH or -SH, and when Q is -NH2 salts \n\nthereof. \n\n2 \n\n3 \n\n4 \n\n5 \n\nWegen des Wortlauts der übrigen Patentansprüche wird auf die Streitpa-\n\ntentschrift verwiesen. \n\nDie Klägerinnen machen geltend, der Gegenstand des Streitpatents sei \n\nnicht patentfähig. \n\nDas Patentgericht hat das Streitpatent mit Wirkung für die Bundesrepu-\n\nblik Deutschland für nichtig erklärt. \n\nHiergegen richtet sich die Berufung der Beklagten, mit der sie den Antrag \n\nauf Abweisung der Klage weiterverfolgt. \n\n6 \n\n7 \n\n8 \n\n9 \n\nDie Klägerinnen sowie die Streithelferinnen der Klägerin zu 1, die dem \n\nVerfahren im zweiten Rechtszug beigetreten sind, treten dem Rechtsmittel ent-\n\ngegen. \n\nAls gerichtlicher Sachverständiger hat Professor Dr. Michael Müller, In-\n\nhaber des Lehrstuhls für Pharmazeutische und Medizinische Chemie an der \n\nAlbert-Ludwigs-Universität Freiburg, in der mündlichen Verhandlung ein Gut-\n\nachten erstattet. \n\nEntscheidungsgründe: \n\nDie zulässige Berufung hat Erfolg und führt zur Abweisung der Klage. \n\nDas Patentgericht hat das Streitpatent zu Unrecht für nichtig erklärt. \n\nI. \n\nDas Streitpatent betrifft (in der vom Patentgericht und den Partei-\n\nen verwendeten Nomenklatur) die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-pipera-\n\nzinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin mit dem Freinamen Olanzapin, ihre \n\nVerwendung als Arzneimittel insbesondere als Antipsychotikum zur Behandlung \n\nvon Schizophrenie und akuter Manie und ein Verfahren zur Herstellung dieser \n\nVerbindung. \n\n10 \n\nDie Streitpatentschrift schildert, dass seit der Einführung von Antipsycho-\n\ntika zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems therapiebedingte \n\nextrapyramidale Symptome (Störungen der extrapyramidalen motorischen Ne-\n\nbenbahnen des zentralen Nervensystems) beobachtet würden, zu denen Par-\n\nkinsonismus, akute dystonische Reaktionen, Akathisie, tardive Dyskenisie und \n\ntardive Dystonie gehörten. Starke extrapyramidale Symptome träten etwa bei \n\ndem häufig angewandten Haloperidol auf. \n\n11 \n\nAus der großen Gruppe trizyklischer Verbindungen sei Clozapin mit dem \n\nAnspruch eingeführt worden, frei von solchen extrapyramidalen Wirkungen zu \n\nsein. Die Verbindung verursache jedoch bei einigen Patienten Agranulozytose, \n\neine lebensbedrohliche Verringerung der Zahl weißer Blutkörperchen. Die \n\nStrukturformel von Clozapin ist die Folgende: \n\n12 \n\nDie Streitpatentschrift erörtert sodann eine Gruppe von Thienobenzodia-\n\nzepinen, die im britischen Patent 1 533 235 (Anl. K 2) beschrieben sei. Die Ver-\n\nbindung \n\n7-Fluor-2-methyl-10-(4-methyl-a-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]-\n\nbenzodiazepin (Flumezapin) aus dieser Gruppe sei bis zur klinischen Anwen-\n\ndung an Schizophreniepatienten entwickelt worden. Jedoch habe die klinische \n\nPhase wegen mögliche Toxizität anzeigender erhöhter Enzymgehalte beendet \n\nwerden müssen. Hinsichtlich der Tendenz zu einem erhöhten Leberenzymge-\n\nhalt ähnele Flumezapin dem Antipsychotikum Chlorpromazin, das seit längerem \n\nverwandt werde, dessen Sicherheit jedoch in Frage gestellt sei. \n\n13 \n\nFlumezapin hat die Strukturformel: \n\n14 \n\nAus dieser Kritik am Stand der Technik und der vorgeschlagenen Lösung \n\nergibt sich als das mit den Mitteln des Streitpatents zu lösende technische \n\nProblem, eine weitere Verbindung zur Verfügung zu stellen, die als Antipsycho-\n\ntikum wirksam ist, keine extrapyramidalen Symptome erzeugt und in möglichst \n\nwenigen Fällen andere gravierende Nebenwirkungen hat. \n\n15 \n\nDieses Problem soll durch die Verbindung Olanzapin mit der folgenden \n\nStrukturformel gelöst werden: \n\n16 \n\nOlanzapin hat somit wie Clozapin und Flumezapin eine trizyklische \n\nGrundstruktur mit einem zentralen Diazepinring (B) und einem (\"linken\") Phenyl-\n\nring (A); der dritte (\"rechte\") Ring (C), der bei Clozapin wie der linke ein Phenyl-\n\nring ist, wird bei Olanzapin wie bei Flumezapin durch einen Thiophenring mit \n\neinem Methylrest (Thienylring) gebildet. Wie bei Clozapin und Flumezapin ist an \n\nden Diazepinring in Position 4 ein Piperazinring mit einem an das Stickstoffatom \n\nbindenden Methylrest (Piperazinylring) angebunden. Anders als Clozapin und \n\nFlumezapin ist der Phenylring (A) bei Olanzapin weder in Position 7 noch in Po-\n\nsition 8 halogeniert. \n\n17 \n\nNach den Angaben der Streitpatentschrift hat Olanzapin überraschende \n\nund exzellente Ergebnisse bei Screeningtests zur Untersuchung der Aktivität im \n\nzentralen Nervensystem gezeigt. Die Verbindung habe sich als wirksamer Do-\n\npamin-Antagonist erwiesen und bei der klinischen Evaluierung bei - mit geringe-\n\nrem Nebenwirkungsrisiko verbundenen - niedrigen Dosierungen hohe antipsy-\n\nchotische Wirkung gezeigt. \n\n18 \n\nII. \n\nDas Patentgericht hat angenommen, der Gegenstand der Patent-\n\n19 \n\n20 \n\nansprüche 1 bis 9 sei nicht neu, da durch den Aufsatz \"4-Piperaninyl-10H-\n\nthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepines as Potential Neuroleptics\" von Chakrabarti et \n\nal in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 1980, 878 (Anl. K 4, \n\nChakrabarti 1980) vorweggenommen. Dies hält rechtlicher Nachprüfung nicht \n\nstand. Der Gegenstand der (Olanzapin und seine Säureadditionssalze betref-\n\nfenden) Patentansprüche 1 bis 3 ist weder durch die Entgegenhaltung Chakra-\n\nbarti 1980 noch sonst im Stand der Technik offenbart. \n\n1. \n\nZur Begründung seiner Auffassung hat das Patentgericht ausge-\n\nführt: \n\nDie chemische Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-\n\nthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin sei in K 4 zwar nicht expressis verbis beschrie-\n\nben. Der Offenbarungsgehalt einer vorveröffentlichten Druckschrift umfasse \n\naber auch solche Abwandlungen, die nach dem Gesamtzusammenhang der \n\nSchrift für den Fachmann derart naheliegen, dass sie sich ihm bei aufmerksa-\n\nmer, weniger auf die Worte als ihren erkennbaren Sinn achtenden Lektüre ohne \n\nweiteres erschließen, so dass er sie gewissermaßen in Gedanken gleich mit-\n\nliest, auch wenn er sich dessen nicht bewusst ist. Diese Grundsätze der höchst-\n\nrichterlichen Rechtsprechung (BGHZ 128, 270, 276 f. - Elektrische Steckverbin-\n\ndung) seien auch im Bereich der Stoffchemie mit der Maßgabe anzuwenden, \n\ndass eine chemische Verbindung dann offenbart sei, wenn dem Fachmann ein \n\nkonkreter Hinweis auf die betreffende Verbindung vermittelt werde, er also die-\n\nse Verbindung in Gedanken ohne weiteres mitlese und aufgrund dieses Hinwei-\n\nses ohne weiteres in die Lage versetzt werde, den betreffenden Stoff in die \n\nHand zu bekommen (BGHZ 103, 150 - Fluoran; Sen.Urt. v. 30.5.1978 - X ZR \n\n16/76, GRUR 1978, 696 - α-Aminobenzylpenicillin). \n\n21 \n\nBei der Druckschrift K 4 handele es sich um eine wissenschaftliche Ab-\n\nhandlung, die sich ausweislich ihres Titels mit 4-Piperazinyl-10H-thieno[2,3-b] \n\n[1,5]benzodiazepinen als potentiellen Neuroleptika befasse. Das Potential die-\n\nser Titelverbindungen zur Anwendung als neuroleptische Wirkstoffe werde ex-\n\nemplarisch anhand von Versuchen mit insgesamt 45 Verbindungen am Tier \n\naufgezeigt und außerdem mit Verbindungen davon zum Teil erheblich abwei-\n\nchender Struktur sowie mit als therapeutisch wirksam anerkannten Standard-\n\nverbindungen verglichen. Im Textteil setze sich die Druckschrift im Wesentli-\n\nchen mit der Beziehung zwischen Struktur und Wirkung (structure-activity rela-\n\ntionship, SAR) von 4-Piperazinyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinen aus-\n\neinander; daneben werde auch deren chemische Synthese beschrieben. \n\n22 \n\nAusgehend von der bereits im Titel benannten Verbindungsgruppe werde \n\nder Leser zu der erheblich enger gefassten, besonders bevorzugten pharmako-\n\nlogischen Leitstruktur der Formel I mit ihren beiden variablen Resten R1 und R2, \n\ndem eigentlichen Ziel der Studie, hingeführt (S. 878 re. Sp. unten i. V. m. S. 879 \n\nre. Sp. \"4'-(N-Methylpiperazinyl) compounds are most active\"). Tatsächlich \n\nstünden damit nicht 4-Piperazinyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine allge-\n\nmein, \n\nsondern \n\nspeziell \n\ndie \n\n4'-(N-Methylpiperazinyl)-10H-thieno[2,3b] \n\n[1,5]benzodiazepine der Formel I mit den beiden variablen Resten R1 und R2 im \n\nFokus der SAR-Studie. Der aufmerksame Leser könne deshalb auch nicht die-\n\njenigen Textstellen übersehen, in denen ausgehend von der vorangestellten \n\nTextstelle \"4'-(N-Methylpiperazinyl) compounds are most active\" zum Rest R1 \n\nder Formel I festgestellt werde, dass die Substitution des Phenylrings in Positi-\n\non 7, d.h. der Ersatz des Wasserstoffatoms in 7-Position durch ein Halogen-\n\natom (Cl, F) die Aktivität verbessere. Zum variablen Rest R2 werde des Weite-\n\nren ausgeführt, dass ein kurzkettiger Alkylrest (Me, Et, i-Pr) als Substituent in \n\nPosition 2 des Thiophenrings die Aktivität zu erhöhen scheine. Diese Aussagen \n\nzur Relation zwischen Struktur und Wirkung (SAR) innerhalb der Gruppe der 4'-\n\n(N-Methylpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine der Formel I ba-\n\nsierten auf den Messwerten am Tier betreffend die Verbindungen der Tabelle 1, \n\nsoweit sich diese auf die Formel I bezögen (Verbindungen 6 bis 30), in denen \n\nfür R1 in 7-Position u.a. H, Cl, F und für R2 in 2-Position H, Me, Et, i-Pr stünden. \n\n23 \n\nDie Offenbarung zu den Verbindungen der Formel I beschränke sich \n\ndamit ersichtlich nicht auf die expressis verbis genannten Verbindungen 6 bis \n\n30. Vielmehr stünden die aufgelisteten Verbindungen lediglich exemplarisch für \n\nsämtliche, unter Berücksichtigung der verschiedenen Bedeutungen der Reste \n\nR1 und R2 unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen mit der Kon-\n\nsequenz, dass die stoffliche Lehre der K 4 sämtliche Verbindungen der Formel I \n\neinbeziehe, die sich aus der Kombination von in der Beschreibung oder in der \n\nTabelle explizit genannten Substituenten R1 und R2 zwanglos ergäben, und \n\nzwar davon insbesondere diejenigen, die den exemplarisch tatsächlich herge-\n\nstellten und auf ihre neuroleptische Aktivität hin untersuchten Verbindungen \n\nstrukturell unmittelbar benachbart seien. Darüber hinaus werde anhand der Be-\n\nschreibung aus dem stofflich und zahlenmäßig überschaubaren Kollektiv von \n\nVerbindungen der Formel I mit den beiden variablen Resten R1 und R2, das in \n\nder Tabelle 1 exemplarisch anhand der Verbindungen 6 bis 30 dargestellt sei, \n\ninsbesondere jene sehr kleine Gruppe von Verbindungen näher identifiziert, \n\nderen Gruppenmitglieder in 7-Position Wasserstoff, Fluor oder Chlor und in 2-\n\nPosition Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl aufwiesen, und dadurch ge-\n\ngenüber anderen Verbindungen der Formel I sowie der Tabelle 1 deutlich her-\n\nvorgehoben. Aus dieser sehr kleinen Gruppe von lediglich zwölf Verbindungen \n\nstelle 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin \n\ndamit eine bereits aus der K 4 unmittelbar zu entnehmende Ausführungsform \n\nder pharmakologischen Leitstruktur der allgemeinen Formel I mit der Bedeutung \n\nR1 = Wasserstoff in 7-Position und R2 = Methyl in 2-Position dar. Beide Substi-\n\ntuenten seien als individuelle Substituenten expressis verbis genannt und in der \n\nKombination 7-H, 2-CH3 als unmittelbar benachbart zu gleich drei expressis \n\nverbis beschriebenen Verbindungen, nämlich Nr. 6 (7-H, 2-C2H5), Nr. 8 (7-F, 2-\n\n24 \n\n25 \n\nH) sowie Nr. 9 (7-F, 2-CH3) ohne Weiteres mitzulesen. Zwischen diesen drei \n\nunmittelbar benachbarten Verbindungen finde sich quasi eine durch die Verbin-\n\ndung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin \n\naufzufüllende Lücke oder, photographisch betrachtet, das \"Negativ\" dieser Ver-\n\nbindung, welches es lediglich zu kopieren gelte. \n\nDamit hat das Patentgericht den Bereich des durch Chakrabarti 1980 Of-\n\nfenbarten verkannt. \n\n2. \n\nDie Beurteilung, ob der Gegenstand eines Patents durch eine \n\nVorveröffentlichung neuheitsschädlich getroffen ist, erfordert die Ermittlung des \n\nGesamtinhalts der Vorveröffentlichung. Maßgeblich ist, welche technische In-\n\nformation dem Fachmann offenbart wird. Der Offenbarungsbegriff ist dabei kein \n\nanderer, als er auch sonst im Patentrecht zugrunde gelegt wird (Sen.Urt. v. \n\n16.12.2003 - X ZR 206/98, GRUR 2004, 407, 411 - Fahrzeugleitsystem; Ben-\n\nkard/Melullis, EPÜ, Art. 54 Rdn. 54; PatG, 10. Aufl., § 3 Rdn. 20 f.). Zu ermitteln \n\nist deshalb nicht, in welcher Form der Fachmann etwa mit Hilfe seines Fach-\n\nwissens eine gegebene allgemeine Lehre ausführen kann oder wie er diese \n\nLehre gegebenenfalls abwandeln kann, sondern ausschließlich, was der Fach-\n\nmann der Vorveröffentlichung als den Inhalt der gegebenen (allgemeinen) Leh-\n\nre entnimmt. In der Rechtsprechung des Senats und der Beschwerdekammern \n\ndes Europäischen Patentamts wird dies auch dahin ausgedrückt, dass maßgeb-\n\nlich ist, was aus fachmännischer Sicht einer Schrift \"unmittelbar und eindeutig\" \n\nzu entnehmen ist (BGHZ 148, 383, 389 - Luftverteiler; Sen.Urt. v. 14.10.2003 \n\n- X ZR 4/00, GRUR 2004, 133, 135 - Elektronische Funktionseinheit; Sen.Urt. v. \n\n30.1.2008 - X ZR 107/04, GRUR 2008, 597 Tz. 17 - Betonstraßenfertiger; EPA \n\n(GrBK) Amtsbl. 2001, 413 = GRUR Int. 2002, 80; EPA GRUR Int. 2008, 511 \n\n- Traction sheave elevator/KONE; s. dazu auch Benkard/Melullis, EPÜ aaO \n\nRdn. 59; Rogge, GRUR 1996, 931, 934). \n\n26 \n\nHierzu steht es nicht in Widerspruch, dass der Senat insbesondere im \n\nHinblick auf den Zweck der (gesonderten) Neuheitsprüfung, Doppelpatentierun-\n\ngen zu vermeiden, eine Ausdehnung des neuheitsschädlich Offenbarten über \n\nden \"reinen Wortlaut\" hinaus für unabdingbar gehalten hat (BGHZ 128, 270, \n\n277 - Elektrische Steckverbindung). Die Erfassung desjenigen, was in den \n\nMerkmalen des Patentanspruchs und im Wortlaut der Beschreibung nicht aus-\n\ndrücklich erwähnt, aus der Sicht des Fachmanns jedoch nach seinem allgemei-\n\nnen Fachwissen für die Ausführung der unter Schutz gestellten Lehre selbst-\n\nverständlich oder unerlässlich ist und deshalb keiner besonderen Offenbarung \n\nbedarf (BGHZ 128, 270, 276), zielt nicht auf eine Ergänzung der Offenbarung \n\ndurch das Fachwissen, sondern, nicht anders als bei der Ermittlung des Wort-\n\nsinns eines Patentanspruchs, auf die Ermittlung des Sinngehalts, d.h. derjeni-\n\ngen technischen Information, die der fachkundige Leser der jeweiligen Quelle \n\nvor dem Hintergrund seines Fachwissens entnimmt (Benkard/Melullis aaO \n\nRdn. 75). Nichts anderes gilt für die in der Entscheidung \"Elektrische Steckver-\n\nbindung\" weiterhin in den Offenbarungsgehalt einbezogenen Abwandlungen, \n\ndie nach dem Gesamtzusammenhang der Schrift für den Fachmann derart na-\n\nheliegen, dass sie sich ihm bei aufmerksamer, weniger auf die Worte als ihren \n\nerkennbaren Sinn achtenden Lektüre ohne weiteres erschließen, so dass er sie \n\ngewissermaßen in Gedanken gleich mitliest, auch wenn er sich dessen nicht \n\nbewusst ist (BGHZ 128, 270, 276 f.). Das Wort \"naheliegen\" mag in diesem Zu-\n\nsammenhang vordergründig auf den Äquivalenzbereich hinweisen. Der Begriff \n\ndes Mitlesens macht jedoch deutlich, dass es nicht um die Einbeziehung von \n\nAustauschmitteln geht, sondern darum, die technische Information, die der \n\nFachmann durch eine Schrift erhält, in ihrer Gesamtheit zu erfassen (vgl. Rog-\n\nge, GRUR 1996, 931, 935). Abwandlungen und Weiterentwicklungen dieser \n\nInformation gehören ebenso wenig zum Offenbarten wie diejenigen Schlussfol-\n\ngerungen, die der Fachmann kraft seines Fachwissens aus der erhaltenen \n\ntechnischen Information ziehen mag (Benkard/Melullis, EPÜ, aaO Rdn. 68, 71, \n\n77; PatG, aaO Rdn. 35 f.; Busse/Keukenschrijver, PatG, 6. Aufl., § 3 Rdn. 100). \n\n27 \n\nDiese Grundsätze gelten, wie das Patentgericht insoweit zutreffend an-\n\ngenommen hat, auch im Bereich der Stoffchemie und insbesondere auch bei \n\nder Beurteilung des Informationsgehalts einer Strukturformel. Dass eine chemi-\n\nsche Verbindung unter eine vorveröffentlichte Formel fällt, besagt deshalb für \n\ndie Offenbarung der konkreten Verbindung ebenso wenig wie der Umstand, \n\ndass die konkrete Ausführungsform einer Vorrichtung unter einen allgemein \n\nformulierten Vorrichtungsanspruch fällt, etwas über die Offenbarung dieser kon-\n\nkreten Ausführungsform aussagt (BGHZ 103, 150, 157 - Fluoran). Maßgeblich \n\nist vielmehr, ob die konkrete Verbindung offenbart wird. Dazu bedarf es Anga-\n\nben, die den Fachmann ohne weiteres in die Lage versetzen, die eben diese \n\nchemische Verbindung betreffende Erfindung auszuführen, d.h. den betreffen-\n\nden Stoff in die Hand zu bekommen (BGH aaO). \n\n28 \n\nHierbei darf, wiederum nicht anders als bei Vorrichtungspatenten, die \n\nFähigkeit des Fachmanns, mit Hilfe bekannter Verfahren und seines sonstigen \n\nFachwissens eine mehr oder weniger große Anzahl von Einzelverbindungen \n\nherzustellen, die unter eine offenbarte Strukturformel fallen, nicht mit der Offen-\n\nbarung dieser Einzelverbindungen gleichgesetzt werden (Sen.Urt. v. 30.9.1999 \n\n- X ZR 168/96, GRUR 2000, 296, 297 - Schmierfettzusammensetzung). Viel-\n\nmehr stellen die Einzelverbindungen, jedenfalls regelmäßig, Nutzanwendungen \n\nder technischen Information dar, die dem Fachmann durch die Offenbarung der \n\nStrukturformel oder sonst einer allgemeineren Formel gegeben wird. Durch de-\n\nren Mitteilung sind die darunter fallenden einzelnen Verbindungen als solche \n\nnicht offenbart; um sie dem Fachmann im Sinne der Neuheitsprüfung \"in die \n\nHand zu geben\", bedarf es in der Regel weitergehender Informationen insbe-\n\nsondere zu ihrer Individualisierung. Soweit der noch zum Patentgesetz 1968 \n\nergangenen Entscheidung \"Fluoran\", in der der Senat sich im Rechtsbeschwer-\n\ndeverfahren an die Feststellung des Patentgerichts gebunden gesehen hat, \n\ndem Fachmann seien durch eine allgemeine Formel fast 2000 unter die betref-\n\nfende Formel fallende Einzelverbindungen als herstellbar offenbart, etwas an-\n\nderes zu entnehmen sein sollte, wird daran für das geltende Recht nicht fest-\n\ngehalten. Als offenbart kann eine nicht ausdrücklich genannte Einzelverbindung \n\nvielmehr nur dann gelten, wenn der Fachmann sie im vorstehend ausgeführten \n\nSinne \"mitliest\", etwa weil sie ihm als die übliche Verwirklichungsform der ge-\n\nnannten allgemeinen Formel geläufig ist und sich ihm daher sofort als jedenfalls \n\nauch gemeint aufdrängt, wenn er die allgemeine Formel liest. \n\n29 \n\nDer Senat sieht sich mit dieser allgemeinen Beurteilung des Offenba-\n\nrungsgehalts chemischer Formeln im Wesentlichen in Einklang mit der - auch \n\nvom High Court für England und Wales (Floyd J.) in dem das Streitpatent \n\nbetreffenden Nichtigkeitsverfahren zugrunde gelegten ([2008] EWHC 2345 \n\n(Pat)) - Rechtsprechung der Beschwerdekammern des Europäischen Patent-\n\namts, nach der nur solche technische Lehren neuheitsschädlich sind, die einen \n\nStoff als zwangsläufiges Ergebnis eines vorbeschriebenen Verfahrens oder in \n\nspezifischer, d.h. \n\nindividualisierter, Form offenbaren (Amtsbl. 1982, 296 \n\n- Diastereomere/BAYER; Amtsbl. 1984, 401 - Spiroverbindungen/CIBA GEIGY; \n\nAmtsbl. 1988, 381 - Xanthines/DRACO; Amtsbl. 1990, 195 - Enantiome-\n\nre/HOECHST; Entscheidung vom 19.2.2003 - T 940/98 - Diastereomere des 3-\n\nCephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylesters/HOECHST). \n\n30 \n\n31 \n\n3. \n\nFür den Streitfall folgt hieraus: \n\nChakrabarti 1980 gibt mit der nachfolgend wiedergegebenen Formel I auf \n\nS. 878 unten eine Strukturformel für 4'-(N-Methylpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-\n\nb][1,5]benzodiazepine mit den Substituenten R1 und R2 an. \n\n32 \n\nEs kann offenbleiben, ob diese Formel, obwohl die Schrift keine aus-\n\ndrücklichen Substituentenlisten enthält, aufgrund der in Tabelle 1 aufgeführten, \n\nvon den Verfassern tatsächlich verwendeten Substituenten als sogenannte \n\nMarkush-Formel gelesen werden kann, bei der R1 Wasserstoff, Fluor oder Chlor \n\nund R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl sein kann. Denn die erfin-\n\ndungsgemäße Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno [2,3-\n\nb][1,5]benzodiazepin, bei der R1 Wasserstoff und R2 Methyl ist, ist damit noch \n\nnicht offenbart. Sie ist lediglich eine von zwölf Verbindungen, die der Fach-\n\nmann, ein mit Pharmakologen und Medizinern zusammenarbeitender erfahre-\n\nner organischer oder pharmazeutischer Chemiker, bei der gedanklichen Auf-\n\nstellung der Substituentenlisten als unter die allgemeine Formel fallend erken-\n\nnen kann. Sie ist aber weder in Tabelle 1 der Schrift als von den Verfassern \n\nhergestellte Einzelverbindung aufgeführt, noch im Text der Abhandlung an ir-\n\ngendeiner Stelle erwähnt. \n\n33 \n\nEs lässt sich auch nicht sagen, dass der Fachmann die individuelle Ver-\n\nbindung gleichwohl \"mitlese\". Das würde voraussetzen, dass sich dem Fach-\n\nmann beim Lesen der Strukturformel und der (gedachten) Substituentenlisten \n\nsogleich die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] \n\n[1,5]benzodiazepin als gemeint aufdrängt. Dafür gibt es weder im Vorbringen \n\nder Parteien einen Anhalt, noch haben hierfür die erst- und die zweitinstanzliche \n\nBeweisaufnahme etwas erbracht. \n\n34 \n\nDie Erwägungen des Patentgerichts tragen diese Annahme ebenfalls \n\nnicht. Sie befassen sich, ausgehend von der Formel I und dem Hinweis \"4'-(N-\n\nMethylpiperazinyl) compounds are most active\" mit der Frage, inwieweit der \n\nFachmann Veranlassung hat, sich außer den hergestellten und diskutierten \n\nEinzelverbindungen auch mit 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno \n\n[2,3-b][1,5]benzodiazepin zu befassen. Das Patentgericht sieht dies deshalb als \n\nveranlasst an, weil die Substituenten R1 = H in 7-Position und R2 = CH3 in 2-\n\nPosition als individuelle Substituenten expressis verbis genannt und in der \n\nKombination 7-H, 2-CH3 unmittelbar benachbart zu gleich drei ausdrücklich be-\n\nschriebenen Verbindungen, nämlich Nr. 6 (7-H, 2-C2H5), Nr. 8 (7-F, 2-H) sowie \n\nNr. 9 (7-F, 2-CH3) seien. Damit hat das Patentgericht jedoch den Bereich der \n\nErmittlung der Offenbarung der Vorveröffentlichung verlassen und sich der Fra-\n\nge zugewandt, was den Fachmann dazu veranlassen (oder möglicherweise \n\nauch drängen) könnte, eine weitere \"Ausführungsform\" der in Formel I definier-\n\nten Gruppe von 4'-(N-Methylpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinen \n\nin den Blick zu nehmen und damit, wie es das Patentgericht ausgedrückt hat, \n\neine \"Lücke\" in der Tabelle 1 der Schrift zu füllen. Eine solche Untersuchung ist \n\nindessen der Prüfung auf erfinderische Tätigkeit vorbehalten. \n\n35 \n\nDass sich das Patentgericht bei seiner Untersuchung außerhalb des Of-\n\nfenbarungsgehalts der Veröffentlichung bewegt, wird auch daran deutlich, dass \n\nsich die Füllung der vermeintlichen Lücke in Tabelle 1 gar nicht bewerkstelligen \n\nließe, ohne die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-\n\nb][1,5]benzodiazepin zunächst herzustellen und sodann mit ihr diejenigen Ver-\n\nsuche auszuführen, die die Verfasser der Abhandlung mit den von ihnen syn-\n\nthetisierten Verbindungen durchgeführt haben. Denn über die in der Tabelle \n\nausgewiesenen experimentellen Werte wie die CAR- und CAT-Werte für Olan-\n\nzapin könnte der Fachmann nur spekulieren. \n\n36 \n\n4. \n\nEbenso wenig \n\nist Olanzapin \n\nin der britischen Patentschrift \n\n1 533 235 (Anl. K 2), der dieser Patentschrift zugrunde liegenden Anmeldung \n\n51 240 (Anl. K 35) oder einer der weiteren, auf diese Prioritätsanmeldung zu-\n\nrückgehenden Patentanmeldungen und Patentschriften (der deutschen Offen-\n\nlegungsschrift 25 52 403 [Anl. RA 1], dem deutschen Patent 25 52 403 [Anl. RA \n\n2 = Anl. N 10] und dem US-Patent 4 115 574 [Anl. K 10]) offenbart. Die in die-\n\nsen Vorveröffentlichungen enthaltenen allgemeinen Formeln sind jeweils noch \n\nweit breiter gefasst als in der Abhandlung Chakrabarti 1980; 2-Methyl-4-(4-\n\nmethyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin ist weder hergestellt \n\nnoch sonst erwähnt worden. \n\n37 \n\nNichts anderes gilt, soweit die britische Patentanmeldung als \"preferred \n\ncompounds falling within the scope of compounds defined in any of formulae (I) \n\n- (VII) above … those having one or more of the following charakterictics\" er-\n\nwähnt und unter den insgesamt 14 \"Charakteristika\" unter \n\n(J) \n\ndie Strukturformeln II oder V, von denen die Formel II das Ring-\n\nsystem von Olanzapin mit den Substituenten R1 und R2 des Ben-\n\nzolrings und den Substituenten R5 des Diazepinrings aufweist, \n\n(E) R1 und R2 mit Wasserstoff, \n\n(I) \n\nR5 als eine Gruppe der Formel \n\nN\n\nN – R6\n\nwobei R6 Methyl, Carbothoxy oder Phenyl, insbesondere o-\n\nMethoxyphenyl ist, \n\n(K) \n\nden Thiophenring als durch eine C1-4-Alkylgruppe wie Ethyl substi-\n\ntuiert \n\nangibt. Kombiniert man diese \"Charakteristika\", ist zwar Olanzapin eine der un-\n\nter diese Kombination fallenden Verbindungen. Dies ändert aber nichts daran, \n\ndass die Verbindung als solche nicht offenbart ist und erst erhalten wird, wenn \n\nnicht nur die \"Charakteristika\" J, E, I und K kombiniert werden, sondern auch \n\nbei I und K jeweils Methyl ausgewählt wird. Entsprechend verhält es sich bei \n\nden Patentansprüchen 2 und 3 des deutschen Patents 25 52 403, die auf Thie-\n\nno[1,5]benzodiazepine der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 1 gerichtet \n\nsind, worin R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen \n\noder C1-4-Halogenalkyl bedeuten und Y (richtig: R5) eine Gruppe der Formel \n\nN\n\nN – R6\n\nist, wobei R6 Methyl bedeutet, und der Thiophenring durch eine C1-4-Alkylgruppe \n\nsubstituiert ist. \n\n38 \n\nAuch die Erwähnung von 2-Ethyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-\n\nthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (\"Ethyl-Olanzapin\") als erste der für \"besonders \n\nbevorzugte Verbindungen\" genannten mehr als 70 Beispiele (GB 51 240 A, S. 8 \n\nZ. 20; DE 25 52 403 C2 S. 7 Z. 15-17) ändert daran nichts. Ein Ethyl-\n\nSubstituent ist aus fachmännischer Sicht kein Methyl-Substituent; der Aus-\n\ntausch einer Alkylgruppe gegen eine andere ist vielmehr eine Abwandlung der \n\nVerbindung, die gegebenenfalls naheliegen oder sich auch geradezu aufdrän-\n\ngen mag, aber nicht Inhalt der Offenbarung einer bestimmten Alkylverbindung \n\nist. Dies gilt zumal im pharmazeutischen Kontext, in dem dem Fachmann, wie \n\nder Gutachter Prof. Dr. Dannhardt der Beklagten unwidersprochen dargelegt \n\nhat (Anl. B 51, S. 4) und das Gutachten bestätigt, das Prof. Dr. Dr. Mutschler für \n\ndie Streithelferin zu 2 der Klägerin zu 1 erstattet hat (Anl. RA 3, S. 2 f.), eine \n\nReihe von Verbindungen bekannt sind, die trotz identischer Struktur aufgrund \n\nihrer unterschiedlichen Methyl- bzw. Ethylseitenketten deutlich unterschiedliche \n\nbiologische Aktivität zeigen. \n\n39 \n\n5. \n\nSchließlich ist Olanzapin auch nicht in der Abhandlung \"A Free-\n\nWilson Study of 4-Piperazinyl-10H-thienobenzodiazepine Analogues\" von \n\nSchauzu und Mager (Pharmazie 38 [1983], 562, Anl. K 6) offenbart. \n\n40 \n\nBei einer Free-Wilson-Analyse handelt es sich um ein mathematisches \n\nVerfahren zur Ermittlung des quantitativen Gewichts, das ein einzelner Substi-\n\ntuent einer Verbindung an einer gegebenen biologischen Aktivität dieser Ver-\n\nbindung hat. \n\n41 \n\nIn Tabelle 1 der Abhandlung sind zwar für die analysierte Verbindung 11 \n\nals Substituenten R1 und R2 Wasserstoff und Methyl genannt. Die der Tabelle \n\nvorangestellte Strukturformel zeigt jedoch keine Piperazinyl-, sondern Piperidi-\n\nnylverbindungen. Es besteht somit ein Widerspruch zwischen Strukturformel \n\nund Titel der Arbeit. Der Fachmann wird zumindest aus diesem Grund die in der \n\nArbeit von Schauzu und Mager zitierte Referenz für die zugrunde gelegten ex-\n\nperimentellen Daten zu Rate ziehen. Dabei handelt es sich um die Arbeit \"Ef-\n\nfects of Conformationally Restricted 4-Piperazinyl-10H-thienobenzodiazepine \n\nNeuroleptics on Central Dopaminergic and Cholinergic Systems\" von Chakra-\n\nbarti et al. in J. Med. Chem. 1982, 1133 (Anl. B 41, Chakrabarti 1982). Dieser \n\nAbhandlung ist auf S. 1135 die - dem Titel der Arbeit von Schauzu entspre-\n\nchende - Strukturformel für die untersuchten 4-Piperazinyl-10H-thienobenzo-\n\ndiazepine zu entnehmen. Die Verbindungen 1 bis 12 sowie die Vergleichsver-\n\nbindungen Clozapin und Haloperidol sind - in anderer Reihenfolge - identisch \n\nmit den von Schauzu analysierten; die experimentellen IC50-Werte bei Chakra-\n\nbarti 1982 entsprechen, wie die Beklagte unwidersprochen dargetan hat, (bis \n\nauf zwei Rundungsfehler) umgerechnet den Werten in der Spalte \"log I50 obtd.\" \n\nbei Schauzu. Aus fachmännischer Sicht ergibt sich somit, dass die fehlerhafte \n\nStrukturformel bei Schauzu in Übereinstimmung mit der Strukturformel bei \n\nChakrabarti 1982 zu korrigieren ist. \n\n42 \n\nDie Strukturformel in Tabelle 1 bei Chakrabarti 1982 zeigt aber auch, \n\ndass der linke Phenylring einen Halogensubstituenten in Gestalt eines 7-Fluor-\n\nrestes trägt, der bei der ohnehin fehlerhaften Darstellung bei Schauzu am linken \n\nRand der Textspalte \"abgeschnitten\" ist. Die als Nr. 11 bei Schauzu offenbarte \n\nVerbindung ist somit nicht Olanzapin, sondern Flumezapin. \n\n43 \n\nIII. \n\nVerhandlung und Beweisaufnahme haben auch keine zureichen-\n\nden tatsächlichen Anhaltspunkte dafür ergeben, dass der Gegenstand des \n\nStreitpatents dem Fachmann am Prioritätstag durch die Schrift Chakrabarti \n\n1980 oder auf andere Weise nahegelegt war. \n\n44 \n\n1. \n\nVon Chakrabarti und seinen Mitautoren wird dargelegt, dass bis \n\nvor kurzem angenommen worden sei, das Auftreten extrapyramidaler Neben-\n\nwirkungen stehe in engem Zusammenhang mit der therapeutischen Wirksam-\n\nkeit von Neuroleptika. Inzwischen gehe man jedoch davon aus, dass die extra-\n\npyramidalen Symptome durch eine Blockade der Dopaminrezeptoren im Stria-\n\ntum hervorgerufen werde, während die antipsychotische Wirkung durch eine \n\nähnliche Interaktion in der mesolimbischen Hirnregion bedingt sei. Daraus wird \n\ndie Erwartung abgeleitet, dass eine Verbindung mit einer spezifischeren Wir-\n\nkung auf die dopaminergen Rezeptoren im mesolimbischen System eine gerin-\n\ngere Katalepsie bei Tieren bewirken und auch beim Menschen weniger extrapy-\n\nramidale Symptome hervorrufen werde. \n\n45 \n\nEs werden sodann die mit Clozapin gemachten Erfahrungen erörtert. In \n\ndiesem Zusammenhang heißt es, jüngste Studien deuteten darauf hin, dass \n\nClozapin - wie nach dem Vorstehenden wünschenswert - im mesolimbischen \n\nSystem aktiver als im striatalen sei. Clozapin unterscheide sich chemisch von \n\nanderen Neuroleptika der Dibenzozepinreihe durch eine Substitution mit einem \n\nChloratom in Position 8 (Ring A), jedoch nicht in Position 2 (Ring C). Hingegen \n\nverhalte sich sein Ring-C-substituiertes 2-Chlor-Isomer wie ein klassisches \n\nNeuroleptikum. Ähnliche Veränderungen des Aktivitätsprofils seien auch für Oc-\n\ntoclothepin und Doclothepin berichtet worden. Für die tiefgreifende Verände-\n\nrung der Aktivität durch die Transposition der Halogensubstitution gebe es kei-\n\nne eindeutige Erklärung. \n\n46 \n\nDie Autoren bilden vor diesem Hintergrund die Hypothese, dass die Ur-\n\nsache für die unterschiedliche Aktivität darin liegen könne, dass die Verschie-\n\nbung der nuklearen Substitution zu einem elektronischen Ungleichgewicht zwi-\n\nschen den beiden Benzolringen des asymmetrischen trizyklischen Systems füh-\n\nre. Da ähnliche Effekte durch geeignete Heteroarengruppen an Stelle eines \n\nBenzolrings erzielt werden könnten, sei es interessant zu untersuchen, ob Ver-\n\nbindungen wie diejenigen der Formel I, bei der der Benzolring C durch einen \n\nrelativ elektronenreichen Thiophenring ersetzt werde, zu einer ähnlichen biolo-\n\ngischen Reaktion wie nicht-klassische Neuroleptika (wie Clozapin) führten. \n\n47 \n\nDiesem Ziel dient die Synthese einer Reihe von 4-substituierten 10H-\n\nThieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinen und deren Vergleich mit bekannten Antipsy-\n\nchotika, über die nachfolgend berichtet wird. Dazu wird einleitend weiter erläu-\n\ntert, dass bei den synthetisierten Verbindungen Modifikationen an den Substi-\n\ntuenten des Phenylrings und des Thiophenrings sowie geeignete Veränderun-\n\ngen der basischen Seitenkette vorgenommen worden seien, um den Zusam-\n\nmenhang zwischen Struktur und Aktivität zu untersuchen. Die neuroleptische \n\nAktivität sei anhand der Fähigkeit beurteilt worden, bei Mäusen eine Hypother-\n\nmie zu produzieren und bei Ratten eine konditionierte Vermeidungsreaktion \n\n(conditioned avoidance response, CAR) zu blockieren und eine Katalepsie \n\n(CAT) hervorzurufen. \n\n48 \n\nDie insgesamt 59 synthetisierten Verbindungen und die für diese ermit-\n\ntelten CAR- und CAT-Werte werden in Tabelle 1 wiedergegeben und in dem \n\nKapitel \"Structure-Activity Relationships\" diskutiert. Es wird dabei als (aufgrund \n\nder ermittelten Daten) evident bezeichnet, dass ein basischer und in Position 4 \n\nmit dem Thienobenzodiazepinring verbundener Piperanzinring unerlässlich sei. \n\nAm aktivsten seien 4'-(N-Methylpiperazinyl)-Verbindungen. Eine höhere Alkyl-\n\nsubstitution (Et, n-Pr) (Verbindungen 31 bis 33) bewirke eine Reduktion der Ak-\n\ntivität. Dagegen behielten die Verbindungen 34 bis 36 mit 4'-[N-(Hydroxyalkyl)]-\n\ngruppen (2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl) eine gute Aktivität. Die Substitution \n\ndes Phenylrings mit einem Halogenatom (Cl, F) in Position 7 verstärkte die Ak-\n\ntivität. Obwohl die 7,8-Difluorverbindung (Verbindung 29) eine gute Aktivität be-\n\nhalten habe, zeigten die 8-Fluor- und 6,8-Difluor-Positionsisomerverbindungen \n\n(27 und 30) eine verminderte Aktivität. Das 8-Methyl-Derivat (28) weise eine \n\nmittlere Aktivität auf, wohingegen die Substitution in Position 7 mit NO2, SCH3, \n\nSO2CH3 und SO2N(CH3)2 (23 bis 26) keinen Vorteil ergeben habe. Eine kurze \n\nAlkylsubstitution (Me, Et, i-Pr) in Position 2 des Thiophenrings scheine die Akti-\n\nvität zu erhöhen. Verbindungen mit einer sperrigen t-Bu-Gruppe oder einer lan-\n\ngen n-Hexankette \n\nin dieser Position oder mit 3-Methyl- oder 2,3-\n\nDialkylsubstituenten zeigten nur eine minimale Aktivität. Von den beiden Um-\n\nsetzungsprodukten, die durch Oxidation der Ethylseitenkette von Verbindung 12 \n\nentstanden seien, habe Verbindung 15 mit einer 1'-Hydroxylethylkette eine mit-\n\ntelmäßige Aktivität behalten, während die andere Verbindung (16) mit einer e-\n\nlektronenziehenden Acetylgruppe inaktiv gewesen sei. \n\n49 \n\nDie berichteten Tests korrelierten mit der Fähigkeit der Verbindung, Do-\n\npaminrezeptoren zu blockieren. Einige Verbindungen, z.B. 9, 12, 17, 29 und 34, \n\nhätten sich als aktiver als Clozapin erwiesen und eine ähnliche, wenn auch we-\n\nniger deutliche Trennung der Aktivität im CAR- und CAT-Test gezeigt. Dieses \n\nAktivitätsprofil erfordere, so resümieren die Autoren, eine weitere Entwicklung \n\ndieser Klasse von Verbindungen. \n\n50 \n\n2. \n\nDie Autoren finden somit grundsätzlich die Hypothese bestätigt \n\noder jedenfalls nicht widerlegt, sondern eine weitere Untersuchung rechtferti-\n\ngend, dass Verbindungen wie diejenigen der Formel I, bei der der Benzolring C \n\ndurch einen relativ elektronenreichen Thiophenring ersetzt ist, zu einer ähnli-\n\nchen biologischen Reaktion wie Clozapin oder andere nicht-klassische Neuro-\n\nleptika führen (können). Die Verbindungen 9 (= Flumezapin), 12, 17, 29 und 34 \n\nwerden dafür ausdrücklich nur als Beispiele genannt. Da 4'-(N-Methyl-\n\npiperazinyl)-Verbindungen als die aktivsten bezeichnet werden, mag dem Pa-\n\ntentgericht in der Annahme gefolgt werden, dass der Fachmann, der der Frage \n\nnach einer Clozapin-Alternative weiter nachgehen will, Veranlassung hat, sich \n\ninsbesondere diesen Verbindungen zuzuwenden. Gleichwohl liegt hierin ein \n\nerster nicht ganz selbstverständlicher Schritt, da er zum einen voraussetzt, dass \n\nder Fachmann überhaupt Chakrabarti 1980 zum Ausgangspunkt weiterer Be-\n\nmühungen wählt, und zum anderen die Formel I auf S. 878 unten nur beispiel-\n\nhaft genannt wird (\"such as I\") und die linke Strukturformel in der Oberzeile der \n\nTabelle 1 (zu der die synthetisierten Verbindungen 1-45 gehören) erheblich wei-\n\nter ist und insgesamt 1.452 Verbindungen umfasst. \n\n51 \n\nDiese erste Auswahlentscheidung kann auch nicht mit der Erwägung \n\nvernachlässigt werden, dass der Prüfung auf erfinderische Tätigkeit stets der \n\nnächstkommende Stand der Technik zugrunde zu legen wäre und dieser hier in \n\nden von Chakrabarti beschriebenen 4'-(N-Methylpiperazinyl)-Verbindungen \n\noder gar einer bestimmten Verbindung aus dieser Gruppe läge. Ein solcher Vor-\n\nrang des \"nächstkommenden Standes der Technik\" besteht nicht. Erst aus \n\nrückschauender Sicht wird erkennbar, welche Vorveröffentlichung der Erfindung \n\nam nächsten kommt und wie der Entwickler hätte ansetzen können, um zu der \n\nerfindungsgemäßen Lösung zu gelangen. Die Wahl des Ausgangspunktes be-\n\ndarf daher der Rechtfertigung, die in der Regel in dem Bemühen des Fach-\n\nmanns liegt, für einen bestimmten Zweck eine bessere Lösung zu finden, als \n\nsie der bekannte Stand der Technik zur Verfügung stellt. \n\n52 \n\nBei den 4'-(N-Methylpiperazinyl)-Verbindungen handelt es sich immer \n\nnoch um eine relativ große Gruppe von Verbindungen, von denen 24 syntheti-\n\nsiert worden sind (Verbindungen 6 bis 30), die jedoch, schon wenn nur die in \n\nTabelle 1 aufgeführten Substituenten berücksichtigt werden, insgesamt (11 x 11 \n\n=) 121 Verbindungen umfasst (vgl. Gutachten Prof. Dr. Kleemann [Anl. RA 5, S. \n\n2] und Gutachten Prof. Dr. Ritter [Anl. RA 8, S. 3 f.]). Um 2-Methyl-4-(4-methyl-\n\n1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin als einen Kandidaten für die \n\nSynthetisierung und weitere CAR- und CAT-Tests nahezulegen, bedürfte es \n\ndaher zusätzlicher Hinweise, die dem Fachmann innerhalb der Gruppe der 4'-\n\n(N-Methylpiperazinyl)-Verbindungen eine Eingrenzung der Kandidaten nach \n\nKriterien erlauben, die 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-\n\nb][1,5]benzodiazepin einschließen. Solche Hinweise zur Eingrenzung einer en-\n\ngeren Gruppe interessanter Verbindungen sind Chakrabarti 1980 auch zu ent-\n\nnehmen. Sie schließen jedoch Olanzapin nicht ein. \n\n53 \n\nDie maßgeblichen Hinweise hat das Patentgericht bereits herausgearbei-\n\ntet: Sie ergeben sich aus der Bewertung, dass die Substitution des Phenylrings \n\nmit einem Halogenatom (Cl, F) in Position 7 die Aktivität verstärkt habe, sowie \n\naus dem vorsichtiger formulierten Hinweis, dass eine kurze Alkylsubstitution \n\n(Me, Et, i-Pr) in Position 2 des Thiophenrings die Aktivität zu erhöhen scheine. \n\nDer Fachmann wird damit zu den Verbindungen mit einem Halogenatom, na-\n\nmentlich einem Fluoratom, in Position 7 hingelenkt. Andere Substituenten in \n\nPosition 7 werden als ungünstiger bezeichnet, lediglich von der Verbindung 29 \n\nmit dem Substituenten 7,8-F2 heißt es, dass er eine gute Aktivität behalten habe \n\n(CAR 3 [10], CAT 3 [25]; in eckigen Klammern ist die Dosierung in Milligramm \n\npro Kilogramm Körpergewicht angegeben: der CAT-Wert wird somit erst bei \n\ndem 2,5 fachen der für den CAR-Wert 3 notwendigen Dosierung erreicht). Die \n\nVerbindungen mit nicht halogeniertem Benzolring (6 und 7) werden gar nicht \n\nerst erwähnt. Dass sie ähnlich der 7,8-Difluorverbindung wenigstens eine gute \n\nAktivität zeigen, erschließt sich dem Fachmann nicht. Chakrabarti 1980 setzt \n\ndafür einen CAR-Wert von 3 voraus, wie sich außer an der Verbindung 29 auch \n\ndaran zeigt, dass die als beispielhaft für mögliche interessante Verbindungen \n\ngenannten sämtlich einen CAR-Wert von 3 oder 4 (sowie ein günstiges CAR-\n\nCAT-Verhältnis) aufweisen. Für die nicht-halogenierte (im Übrigen aber mit ei-\n\nnem Ehthylrest am Thiophen der fluorsubstituierten Verbindung 12 entspre-\n\nchende) Verbindung 6 ist jedoch lediglich ein CAR-Wert von 2 [10] (bei CAT 1 \n\n[16]) angegeben, der CAR-Wert für die Verbindung 7 ist 0 [10]; sie ist daher auf \n\nden CAT-Wert nicht getestet worden. \n\n54 \n\nDem lässt sich auch nicht entgegenhalten, dass der CAR-Wert ein relativ \n\ngrobes Raster darstelle. Ein Wert von 2 bedeutet, wie Chakrabarti et al. in Fuß-\n\nnote d erläutern, eine Hemmung von 31 bis 50 % des erlernten Verhaltens zur \n\nVermeidung eines unangenehmen Reizes, ein Wert von 3 entspricht einer \n\nHemmung von 51 bis 75 %. Wenn daher, wie die Gutachter Dr. Ellenbroek (Anl. \n\nB 53, S. 8), Prof. Dr. Greksch (Anl. B 55, S. 3) und Prof. Dr. Hiemke (Anl. B 56, \n\nS. 2 f.) unwidersprochen ausgeführt haben, eine Hemmung von 70 bis 80 % für \n\nwichtig gehalten worden ist, lag ein CAR-Wert von 2 deutlich außerhalb desje-\n\nnigen Bereichs, der dem nacharbeitenden Fachmann nach den gegebenen In-\n\nformationen für weitergehende Forschungen interessant und erfolgverspre-\n\nchend erscheinen musste. \n\n55 \n\nAn diesem Befund ändert es auch nichts, dass Chakrabarti et al. die kur-\n\nze Alkylsubstitution in Position 2 des Thiophenrings, die die Aktivität zu erhöhen \n\n\"scheine\", nicht ausdrücklich zu der Halogenierung des Aromaten in Beziehung \n\nsetzen. Denn da von den 48 synthetisierten 4-Piperazinylthieno[2,3-b][1,5]ben-\n\nzodiazepinen in Tabelle 1 überhaupt nur zehn keinen Substituenten am Aroma-\n\nten haben und bei acht von diesen zehn wiederum der Substituent in Position 2 \n\ndes Thiophenrings Ethyl ist, wird, wie die Erörterung mit dem gerichtlichen \n\nSachverständigen bestätigt hat, aufgrund der durchweg schlechten Aktivität \n\ndieser Verbindungen und mangels Vergleichswerten zu nicht alkylsubstituierten \n\nVerbindungen ersichtlich, dass die Vermutung von der günstigen Wirkung der \n\nkurzen Alkylsubstitution in Position 2 des Thiophenrings auf die Testergebnisse \n\nder halogenierten Verbindungen gestützt ist (vgl. auch Gutachten Prof. \n\nDr. Dannhardt, Anl. B 51, S. 5). \n\n56 \n\nSo zutreffend daher der Hinweis der Klägerinnen und ihrer Streithelferin-\n\nnen ist, dass die Untersuchung primär nicht auf die Auswirkung der Halogenie-\n\nrung des Benzolrings, sondern auf die Auswirkung eines elektronenreichen \n\nRings wie des Thiophenrings auf das Aktivitätsprofil angelegt ist, so wenig kann \n\naußer Betracht bleiben, dass die Ergebnisse der Untersuchung die halogensub-\n\nstituierten Verbindungen - in Übereinstimmung mit der Bedeutung, die im Priori-\n\ntätszeitpunkt auch sonst elektronenziehenden Substituenten, wie sie Chlorpro-\n\nmazin, Haloperidol und auch Clozapin haben, häufig beigemessen worden ist \n\n(vgl. Kaiser/Setler in Burger's Medicinal Chemistry, 4. Aufl. [Anl. E 16], S. 912; \n\ngutachtliche Äußerung Dr. Ellenbroek [Anl. E 18], S. 5 mit Literaturzitaten; gut-\n\nachtliche Äußerung Prof. Dr. Hippius [Anl. B 52], S. 3; gutachtliche Äußerung \n\nProf. Nichols [Anl. E 12] Tz. 26 ff.; gutachtliche Äußerung Prof. Dr. Oßwald [Anl. \n\nK 25], S. 4) - als diejenigen ausweisen, die vornehmlich weitere Aufmerksam-\n\nkeit verdienen. \n\n57 \n\nZwar mag der Fachmann einen solchen Fokus nicht für zwingend halten. \n\nSieht man von ihm ab, gibt es aber auch keinen zureichenden Grund, sich auf \n\n4'-(N-Methylpiperazinyl)-Verbindungen zu beschränken. Denn auch diese wer-\n\nden zwar als die aktivsten bezeichnet, Alternativen sind deswegen jedoch nicht \n\nvon vornherein zu verwerfen. Dies wird schon dadurch deutlich, dass die Ver-\n\nbindung 34, bei der R = (CH2)2OH und R1 wiederum Wasserstoff ist und die ei-\n\nnen CAR-Wert von 4 [20] bei einem CAT-Wert von 2 [20] aufweist, ebenfalls zu \n\nden von den Autoren im Resümee als ein Beispiel für die weiterer Entwicklung \n\nbedürftige Stoffgruppe bezeichnet wird. \n\n58 \n\n3. \n\nAuch unter Berücksichtigung der übrigen in das Verfahren einge-\n\nführten Entgegenhaltungen ist der Gegenstand des Streitpatents nicht nahege-\n\nlegt. Was Hinweise anbelangt, die den Fachmann dazu veranlassen könnten, \n\ninsbesondere der Gruppe der 4'-(N-Methylpiperazinyl)-Verbindungen weiter \n\nnachzugehen und diese Gruppe nach Kriterien einzugrenzen, die 2-Methyl-4-(4-\n\nmethyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin einschließen, gehen \n\ndie britische Patentschrift 1 533 235 (K 2) und die weiteren, auf die dieser Pa-\n\ntentschrift zugrunde liegende Prioritätsanmeldung zurückgehenden Schriften \n\n(die deutsche Offenlegungsschrift 25 52 403 [Anl. RA 1], das deutsche Patent \n\n25 52 403 [Anl. RA 2 = Anl. N 10] und das US-Patent 4 115 574 [Anl. K 10]) \n\nüber Chakrabarti 1980 nicht hinaus. Auch der gerichtliche Sachverständige hat \n\nhierfür keinen Anhaltspunkt gesehen. Der europäischen Patentanmeldung 354 \n\n781 (Anl. K 30), die keine Thieno-, sondern Thiazolobenzodiazepine betrifft, und \n\nder US-Patentschrift 4 216 148 (Anl. K 34), bei deren Verbindungen der Thieno-\n\nring nicht substituiert ist, ist dazu ebenfalls nichts Weiterführendes zu entneh-\n\nmen. \n\n4. \n\nDie Patentansprüche 4 bis 19 werden von der Patentfähigkeit des \n\nGegenstands der Patentansprüche 1 bis 3 getragen. \n\nIV. \n\nAuch im Umfang der Patentansprüche 20 bis 22 liegen die Vor-\n\naussetzungen für eine Nichtigerklärung des Streitpatents nicht vor. \n\n1. \n\nDas Patentgericht hat hierzu ausgeführt: Die Herstellung von 2-\n\nMethyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin \n\ner-\n\nschließe sich dem fachkundigen Leser unmittelbar aus dem in Anl. K 4 \n\n(Chakrabarti 1980) angegebenen Syntheseschema I in Verbindung mit Tabelle \n\nII sowie den Ausführungen in den Abschnitten \"Chemistry\" und \"Experimental \n\nSection\". Demnach sei auch eine Zwischenverbindung mit R1 = H in Position 7 \n\ndes Phenylrings sowie mit R2 = CH3 in Position 2 des Thienylrings als 4-Keto- \n\nbzw. in tautomerer Form als 4-Hydroxy-Zwischenverbindung in der Tabelle II \n\n59 \n\n60 \n\n61 \n\nmitzulesen. Dass anstelle der 4-Keto-Zwischenverbindungen ebenso deren 4-\n\nThio-Derivate herstellbar und als Zwischenverbindungen geeignet seien, lasse \n\nsich dem experimentellen Teil der K 4 direkt entnehmen. Entsprechendes gelte \n\nfür ein über diese Zwischenverbindungen führendes Verfahren. In der Bedeu-\n\ntung Q = NH2 sei die 4-Amino-Zwischenverbindung gemäß Patentansprüchen \n\n21 und 22 zwar aus der K 4 nicht expressis verbis zu entnehmen. Sie sei je-\n\ndoch dem Fachmann als offensichtliche Vorstufe einer 4-Keto-Verbindung oh-\n\nnehin geläufig. Es könne auch nicht festgestellt werden, dass die Herstellbarkeit \n\ndes 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepins \n\nmit den angegebenen Arbeitsweisen nicht ohne Weiteres gegeben sein sollte. \n\nDenn die nicht fluorierte Verbindung Nr. 60 aus Tabelle II weise in Position 2 \n\ndes Thienylrings anstelle der Methylgruppe die strukturell nächstkommende \n\nhomologe Ethylgruppe auf, so dass in Analogie dazu weder an der Verfügbar-\n\nkeit der erforderlichen unsubstituierten bzw. anstelle von Ethyl durch Methyl \n\nsubstituierten Edukte noch an dem Gelingen der chemischen Synthese zu den \n\nentsprechenden Endprodukten gemäß dem in K 4 angegebenen Synthesever-\n\nfahren A auch nur der geringste Zweifel bestehe. \n\n62 \n\n2. \n\nDiese Ausführungen tragen aus den zu II 3 ausgeführten Gründen \n\nnicht die Annahme, das erfindungsgemäße Verfahren sei durch Chakrabarti \n\n1980 vorweggenommen. Sie rechtfertigen aber auch nicht die Annahme, das \n\nVerfahren habe für den Fachmann nahegelegen. Ihm mag zwar die theoreti-\n\nsche Möglichkeit zur Verfügung gestanden haben, mit den Angaben bei \n\nChakrabarti zum Herstellungsverfahren und zu den dabei erhältlichen Zwi-\n\nschenprodukten auch 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] \n\n[1,5]benzodiazepin herzustellen. Nahegelegt war das Verfahren aber erst dann, \n\nwenn für den Fachmann auch Veranlassung zu der Herstellung von 2-Methyl-4-\n\n(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin bestand. Dies \n\nwar, wie ausgeführt, im Prioritätszeitpunkt nicht der Fall. \n\n63 \n\n64 \n\nFür die Zwischenprodukte des Verfahrens gilt Entsprechendes. \n\nV. \n\nDie Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 Satz 2 PatG \n\ni.V.m. § 91 Abs. 1, § 100 Abs. 1, § 101 Abs. 2 ZPO (vgl. Sen.Urt. v. 16.10.2007 \n\n- X ZR 226/02, GRUR 2008, 60 Tz. 44 - Sammelhefter II). \n\nMelullis \n\n Mühlens \n\n Meier-Beck \n\n Asendorf \n\n Gröning \n\nVorinstanz: \n\nBundespatentgericht, Entscheidung vom 04.06.2007 - 3 Ni 21/04 (EU) -","source":"bgh","source_url":"https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/Zivilsenate/X_ZS/2007/X_ZR__89-07.pdf?__blob=publicationFile&v=1","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2008-12-16/x-zr-89-07","cited_norms":[{"jurabk":"PatG","ref":"§ 121","ref_norm":"121","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 101","ref_norm":"101","n":1}],"authoritative_source":"https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/Zivilsenate/X_ZS/2007/X_ZR__89-07.pdf?__blob=publicationFile&v=1","attribution":{"source":"bundesgerichtshof.de","source_url":"https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/Zivilsenate/X_ZS/2007/X_ZR__89-07.pdf?__blob=publicationFile&v=1"},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2008-12-16/x-zr-89-07","upstream":"https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Entscheidungen/DE/Zivilsenate/X_ZS/2007/X_ZR__89-07.pdf?__blob=publicationFile&v=1","retrieved":"2026-07-10 19:05:59.641806+00:00"}}