{"status":"available","doknr":"OLD240616","ecli":"ECLI:DE:VGK:2009:0515.18K1713.06.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2009-05-15","aktenzeichen":"18 K 1713/06","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nSoweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache übereinstimmend \nfür erledigt erklärt haben, wird das Verfahren eingestellt.\n\nIm Übrigen wird die Klage abgewiesen.\n\nDie Kosten des Verfahrens tragen die Klägerin zu 4/5 und die Beklagte zu \n1/5.\n\nDie Berufung wird zugelassen.\n\n1\n\nTatbestand\n\n2\n\nKlagegegenstand ist die Teilversagung der Zulassung des Arzneimittels H. N\n120 mg (ehemals N. Kapseln 120 mg) für die Anwendungsgebiete \"chronische\nBronchitis\" und \"chronische Sinusitis\".\n\n3\n\nMit Schreiben vom 16.07.2002 stellte die Klägerin bei dem Bundesinstitut für\nArzneimittel und Medizinprodukte (nachfolgend: BfArM) einen Antrag auf Zulassung der\nArzneimittel N. Kapseln 300 mg und N. Kapseln 120 mg mit dem\nAnwendungsgebiet \"Akute und chronische Bronchitis und Entzündungen der Nasennebenhöhlen\n(Sinusitis)\". Als arzneilich wirksame Bestandteile gab sie an: \"Mischdestillat\naus rektifiziertem Eukalyptusöl und rektifiziertem Orangenöl im Verhältnis 2:1 (N.\n® )\". Die Klägerin führte ferner aus, die Präparate seien mit den Arzneimitteln H.\n® und H. ® forte identisch. Diese enthielten ein auf gleichem Wege hergestelltes\nMischdestillat aus rektifiziertem Eukalyptusöl, rektifiziertem Orangenöl, rektifiziertem\nZitronenöl und rektifiziertem Myrtenöl im Verhältnis 66:32:1:1. Die Ergebnisse der\nklinischen Prüfungen für H. ® und H. ® forte seien auf die vorliegenden\nArzneimittel übertragbar.\n\n4\n\nMit Schreiben vom 04.07.2003, der Klägerin zugestellt am 07.07.2003, übersandte das\nBfArM seine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab der Klägerin\nGelegenheit, den angeführten Mängeln innerhalb von 6 Monaten nach Zugang des\nSchreibens abzuhelfen. In der Stellungnahme bemängelte die Behörde u.a. die unzureichende\nBegründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des\nstreitgegenständlichen Arzneimittels. In der eingereichten medizinischen\nDokumentation fehle zu folgenden Studien eine Kopie des Originals des Prüfplanes:\n\n5\n\n- Schnitker, Biometrische Auswertung einer Vergleichsstudie mit\nH. forte bei Patienten mit chronischer Sinusitis (im Folgenden:\n23020001)\n\n6\n\n- Schnitker, Stammer, Biometrische Auswertung einer Doppelblindstudie mit\nH. forte und Placebo bei chronisch obstruktiver\nBronchitis (im Folgenden: 27090003)\n\n7\n\n- Hanisch, Bock, Sekretolytika bei akuter und chronischer Bronchitis und\nakuter und chronischer Sinusitis bei Erwachsenen und\nKindern (im Folgenden: 94-0234)\n\n8\n\n- Schnitker, Biometrische Auswertung einer placebokontrollierten,\nrandomisierten Prüfung ... von H. forte bei Patienten mit chronischer\nSinusitis nach Kieferhöhlenoperation (im Folgenden: 95-\n1036)\n\n9\n\nAufgrund der unvollständigen Unterlagen könnten diese Studien nicht als Beleg\nfür die klinische Wirksamkeit akzeptiert werden. Um als Wirksamkeitsbeleg dienen zu\nkönnen, seien bei einer klinischen Studie zumindest der ausführliche Auswertbericht\nund der Prüfplan als Kopie des Originals einzureichen. Die vollständig eingereichten\nStudien seien bewertet worden. Die Studie zur chronischen Bronchitis von Schäfer,\nSchraft und Wulkow aus dem Jahre 1995 (im Folgenden: 93/353) weise schwere\nmethodische Mängel auf, unter anderem hinsichtlich der Vergleichbarkeit der\nBehandlungsgruppen, der Begleitmedikation und der Verblindung. Das Ergebnis sei zwar\nstatistisch signifikant, die klinische Relevanz jedoch fraglich. Aufgetretene\nZentrumseffekte sowie der Einfluss der Basismedikation seien nicht adäquat untersucht und\ndiskutiert worden.\n\n10\n\nMit Schreiben vom 12.08.2003 reichte das BfArM seine Bewertungen zu den\nklinischen Studien der Klägerin nach. Diese waren dem Mängelschreiben irrtümlich\nnicht beigefügt worden.\n\n11\n\nAm 06.01.2004 legte die Klägerin ihre Nachlieferung vor. In Bezug auf die\nIndikation \"chronische Sinusitis\" stellte sie eine weitere Pilotstudie vor.\nDie bisherige Arzneimittelbezeichnung änderte sie ab in \"H. N 120 mg\".\n\n12\n\nMit Bescheid vom 21.12.2004 erteilte die Beklagte die Zulassung für das\nstreitgegenständliche Arzneimittel und gewährte insoweit das Anwendungsgebiet \"Zur\nBesserung der Beschwerden bei Erkältungskrankheiten der Atemwege mit\nzähflüssigem Schleim\". Zur Begründung des Anwendungsgebiets führte die Beklagte\nim Wesentlichen aus: Hinsichtlich der versagten Teilanwendungsgebiete \"akute und\nchronische Sinusitis\" und \"chronische Bronchitis\" sei das Arzneimittel nicht\nausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit sei unzureichend\nbegründet. Zur Teilindikation chronische Sinusitis sei keine aussagekräftige klinische\nStudie zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit vorgelegt worden. Die zum\nTeilanwendungsgebiet chronische Bronchitis eingereichte klinische Studie 93/353\nkönne auch unter Berücksichtigung der Nachlieferung als hinreichender\nWirksamkeitsnachweis nicht akzeptiert werden, da der errechnete statistische\nTherapieeffekt lediglich auf zwei extreme Ergebnisse in zwei Zentren zurückzuführen\nsei - Zentren 2 und 20 -. Die vermutete Abhängigkeit der Ergebnisse von der Menge\nder eingesetzten Basismedikation bzw. dem Facharztstatus der behandelnden Ärzte\nhabe sich nicht biometrisch bestätigen lassen. Auch sei nicht belegt worden, dass\nsich durch die Einnahme des Serums eine Einsparung an Basismedikation habe\nerzielen lassen. Die mangelhafte Studiendurchführung zeige sich auch am Ausfall\ndes gesamten Zentrums Nr. 14, der mit fehlenden Einverständniserklärungen\nbegründet worden sei. Gleichwohl hätten die Patienten offenbar die\nStudienmedikation erhalten. Bezüglich des Hauptzielparameters könne eine\nVerzerrung nicht ausgeschlossen werden, da die Häufigkeit der Exazerbationen vor\nStudienbeginn nicht angegeben worden sei.\nDie Formulierung des resultierenden Anwendungsgebietes erfolge in Anlehnung an\ndas \"Draft Concept Paper on the implementation of different levels of scientific\nevidence in core data für herbal drugs\" der EMEA von Februar 2003. Insgesamt\nführe dies zur Einschränkung des Anwendungsgebietes entsprechend dem Level of\nevidence Grad B oder Level II. Eine ursächliche Behandlung der Bronchitis und der\nErkältungskrankheiten liege nicht im pharmakologischen Wirkspektrum der ätherischen Öle.\n\n13\n\nZu dem Bescheid gehörte u.a. eine detaillierte Bewertung der Studie 93/353, die\ndas BfArM der Klägerin in der Folgezeit nachreichte.\n\n14\n\nAm 19.01.2005 legte die Klägerin gegen den Zulassungsbescheid, der mit\ninsgesamt 19 Auflagen verbunden war, Widerspruch ein und beantragte, die\nZulassung antragsgemäß zu erteilen.\n\n15\n\nIn der Sitzung vom 11.05.2005 beschäftigte sich die Kommission E mit den\nnachzugelassenen Arzneimitteln H. und H. forte. Dabei wurde die\nBewertung der vorgelegten Studien zur therapeutischen Wirksamkeit der beiden\nArzneimittel durch das BfArM kritisiert. Die Kommissionsmitglieder votierten\nmehrheitlich für eine Anerkennung der Wirksamkeit bei akuter Bronchitis und akuter\nSinusitis und für eine Übertragbarkeit der Wirksamkeit der 4-er Kombination auf die\n2-er Kombination.\n\n16\n\nMit Widerspruchsbescheid vom 04.08.2008 änderte die Beklagte das bislang\ngewährte Anwendungsgebiet ab in: \"Als Begleittherapie (zur Schleimlösung) bei\nunkomplizierter akuter Sinusitis. Zur Besserung der Beschwerden bei unkomplizierter\nakuter Bronchitis\". Sie hob ferner die Auflagen A. 8 und A. 19 auf und änderte im\nÜbrigen zahlreiche Auflagen ab. In der Widerspruchsbegründung führte die Beklagte\nzum Teilanwendungsgebiet \"chronische Sinusitis\" aus: Die Anwendungsbeobachtung\nSchnitker (23020001) leiste keinen Beitrag zum Nachweis der klinischen\nWirksamkeit. Die Klägerin selbst habe in dem Zulassungsantrag darauf hingewiesen,\ndass diese eine Hilfsdokumentation darstelle. Für die Auswertung seien nur 9\nPatienten in der H. -Gruppe übrig geblieben. Der Abschlussbericht fehle.\nVorgelegt worden sei nur eine Prüfvereinbarung und eine biometrische Auswertung.\nEine Therapiedauer von 10 Tagen sei völlig unzureichend für die Beurteilung der\nWirksamkeit bei einer chronischen Erkrankung. Die Phase IV-Studie von Schnitker\n(95-1036) sei bei Patienten mit Zustand nach einer Operation wegen chronischer\nSinusitis durchgeführt worden. Ein Bezug zum beanspruchten Anwendungsgebiet sei\nnicht erkennbar. Zu der Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock habe die\nKlägerin im Zulassungsantrag ausgeführt, diese stelle hauptsächlich eine\nDokumentation zur Sicherheit dar. Überdies seien in dieser Anwendungsbeobachtung\ndie chronische Bronchitis und chronische Sinusitis bei Erwachsenen zusammen\nerfasst und ausgewertet worden. Eine Differenzierung der Daten im Hinblick auf die\nWirksamkeit bei chronischer Sinusitis Erwachsener sei damit nicht möglich. Die\nDaten der Anwendungsbeobachtung seien zum Nachweis der Verträglichkeit\nrelevant. In der Nachlieferung gehe die Klägerin auf eine Pilotstudie ein, diese Studie\nsei jedoch nicht eingereicht worden. Die Studiendokumentation sei deshalb\nunvollständig.\nFür die Teilindikation \"chronische Bronchitis\" liege nur eine pivotale randomisierte\nkontrollierte Doppelblindstudie vor. Diese Studie entspreche den Anforderungen der\nLeitlinie CPMP/EWP/2330/99 nicht. Aus den Stellungnahmen des klinischen\nGutachters de Mey werde deutlich, dass die Exazerbationsrate in der Studie von der\nBasistherapie abhängig sei. Eine statistische Auswertung der Studienergebnisse zur\nBestätigung oder Entkräftung dieser Annahme sei jedoch nicht durchgeführt worden.\nÜberdies habe es qualitative Zentrumseffekte gegeben, also eine Umkehr der\nÜberlegenheit, was kritisch zu bewerten sei, da sich die Studienergebnisse nicht\nmehr verallgemeinern ließen. Der Gutachter der Klägerin führe ebenfalls aus, dass\nes sehr wohl möglich sei, dass sich die beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der\nExazerbationsrate und der Schwere der Erkrankung nicht exakt entsprochen hätten,\ndass also eine Verzerrung möglich sei. Die FEV1-Werte wurden erfasst, es sei\njedoch lediglich ein Mittelwert und Medianvergleich durchgeführt worden. Eine\ngruppenweise Einteilung fehle ebenso wie eine Verlaufsbeurteilung. Diese\nVerlaufsbeurteilung sei jedoch bei einer Wirksamkeitsstudie zur COPD zu fordern.\nDie Phase IV-Studie von Schnitker/Stammer trage aufgrund der kurzen Behandlungszeit\nnichts zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit bei. Die\nAnwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock sei lediglich zur Beurteilung der\nVerträglichkeit des Arzneimittels hinreichend.\nDie Datenlage zu diesem Teilanwendungsgebiet sei schlechter als für die\nTeilindikation \"akute Sinusitis\", so dass die im Rahmen des Gesprächs vom\n16.12.2005 von der Klägerin eingebrachten Vorschläge zur Indikationsformulierung\n\"Sekretolytische Therapie bei chronischer Bronchitis\" und \"Verminderung von\nHäufigkeit und Schweregrad akuter Schübe bei chronischer Bronchitis\" ebenfalls als\nnicht hinreichend belegt angesehen werden müssten. Dies auch deshalb, weil in der\neinzigen kontrollierten klinischen Prüfung von Schäfer keine krankheitsrelevanten\nBeschwerden als sekundäre Zielparameter mitgeprüft worden seien, so dass eine\nIndikationsformulierung, die auf die Besserung bestimmter Beschwerden abziele,\nnicht möglich sei.\nAuch die unabhängige Expertenkommission E habe in ihrem Votum die Indikationen\n\"chronische Sinusitis\" und \"chronische Bronchitis\" als nicht hinreichend belegt beurteilt.\n\n17\n\nDie Klägerin hat bereits am 28.03.2006 Untätigkeitsklage erhoben und die Klage\nnach Erlass des Widerspruchsbescheides auch auf diesen erstreckt.\n\n18\n\nZur Begründung der Klage trägt sie im Wesentlichen vor: Maßstab für die\nBeurteilung von Studien und Anwendungsbeobachtungen seien allein die Standards\nund Richtlinien, die zum Zeitpunkt der Durchführung der Studien galten. Das folge\nu.a. aus Ziffer 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004.\nStudienergebnisse älterer Untersuchungen behielten deshalb bis zu ihrer inhaltlichen\nWiderlegung Gültigkeit, sofern die formellen Kriterien eingehalten worden seien, die\nzum Zeitpunkt der Durchführung galten.\n\n19\n\nHinsichtlich der Teilindikation \"chronische Sinusitis\" sei das\nMängelbeseitigungsverfahren nicht ordnungsgemäß durchgeführt worden. Die\nBeklagte habe lediglich die Vorlage der Prüfpläne verlangt, das Fehlen\naussagefähiger klinischer Studien habe sie nicht beanstandet. Die Klägerin ist\nüberdies der Auffassung, sie habe durch die eingereichten Studien die\ntherapeutische Wirksamkeit für die Teilindikation \"chronische Sinusitis\" hinreichend\nnachgewiesen. Zu der Teilindikation \"chronische Bronchitis\" führt die Klägerin u.a.\naus, der aufgetretene Zentrumseffekt sei lediglich quantitativer, nicht qualitativer\nNatur. Der Aussagewert der Studie 93/353 werde durch die Leitlinie\nCPMP/EWP/2330/99 nicht verringert.\n\n20\n\nHinsichtlich der Einschränkungen der Anwendungsgebiete im Bereich der akuten\nBronchitis und der akuten Sinusitis, hinsichtlich der Einschränkungen bei der\nAnwendung und hinsichtlich sämtlicher angefochtener Auflagen haben die Beteiligten\ndas Verfahren - zum Teil im Erörterungstermin, zum Teil in der mündlichen\nVerhandlung - übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.\n\n21\n\nDie Klägerin beantragt nunmehr,\n\n22\n\ndie Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 21.12.2004\nund des Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 zu verpflichten, für das\nArzneimittel H. N 120 mg auch für die Anwendungsgebiete chronische\nBronchitis und chronische Sinusitis eine Zulassung zu erteilen,\n\n23\n\nhilfsweise,\n\n24\n\ndie Beklagte zu verpflichten, über den diesbezüglichen Antrag der Klägerin\nunter teilweiser Aufhebung der genannten Bescheide unter Beachtung der\nRechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.\n\n25\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n26\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n27\n\nZur Begründung bezieht sie sich im Wesentlichen auf die Ausführungen in den angefochtenen Bescheiden.\n\n28\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf den Inhalt\nder Gerichtsakten des vorliegenden und der Verfahren 18 K 43/06, 18 K 407/06, 18\nK 408/06, 18 K 1712/06, 18 K 4947/06 und 18 K 4965/06 sowie auf die jeweils\nbeigezogenen Verwaltungsvorgänge und die von der Klägerin vorgelegten\nUnterlagen Bezug genommen.\n\n29\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n30\n\nSoweit die Beteiligten den Rechtsstreit übereinstimmend in der Hauptsache für\nerledigt erklärt haben, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 S. 1 VwGO analog\neinzustellen.\n\n31\n\nIm Übrigen ist die Klage zulässig, jedoch unbegründet.\n\n32\n\nDie Klägerin hat keinen Anspruch auf Erteilung einer Zulassung für die\nTeilindikationen \"chronische Bronchitis\" und \"chronische Sinusitis\". Auch auf die\nhilfsweise begehrte Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung hat sie keinen\nAnspruch. Der Bescheid vom 21.12.2004 in der Gestalt des\nWiderspruchsbescheides vom 04.08.2008 ist hinsichtlich dieser Teilversagungen\nrechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1\nVwGO).\n\n33\n\nDer begehrten Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr.\n4 Alt. 2 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende Begründung\nder therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die Teilindikationen\n\"chronische Bronchitis\" und \"chronische Sinusitis\" beanstandet. Die der Klägerin zur\nMängelbeseitigung eingeräumte Höchstfrist von sechs Monaten ist verstrichen, ohne\ndass die Klägerin den Beanstandungen durch Vorlage von aussagekräftigen\nUnterlagen abgeholfen hat.\n\n34\n\nWegen der näheren Einzelheiten der Begründung wird auf das Urteil der\nKammer vom heutigen Tage in dem Verfahren 18 K 1712/06 für das Arzneimittel\nH. N 300 mg Bezug genommen. Die Klägerin hat in beiden Verfahren\nidentische Unterlagen zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit der Arzneimittel\nfür die Teilindikationen \"chronische Bronchitis\" und \"chronische Sinusitis\"\nvorgelegt.\n\n35\n\nDie Kammer hat keinen Anlass, ein Sachverständigengutachten einzuholen. Den\nBeweisanregungen zu Ziffer 1.2., 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.3, 2.4 des Schreibens\nvom 12.05.2009 brauchte die Kammer nicht nachzukommen, weil die dort\nangesprochenen Fragen für die Entscheidung des Verfahrens nicht\nentscheidungserheblich sind. Die Kammer musste überdies den Beweisanregungen\nnicht nachgehen, mit denen möglicherweise auch die hinreichende Begründung der\ntherapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die beiden Teilindikationen belegt\nwerden sollte, also den Anträgen zu Ziffer 1.1, 1.9, 2.1, 2.2, 2.5, 2.6. des o.g.\nSchreibens. Dass die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen keinen ausreichenden\nWirksamkeitsnachweis darstellen, konnte die Kammer angesichts ihrer\numfangreichen Erfahrung mit arzneimittelrechtlichen Verfahren aus eigener\nSachkunde beurteilen. Im Übrigen war eine Beweisaufnahme auch deshalb nicht\ngeboten, weil die Kommission E sich im Nachzulassungsverfahren nur für eine\nAnerkennung der akuten Bronchitis und akuten Sinusitis ausgesprochen und damit\neine sachverständige Äußerung abgegeben hat, die im Ergebnis die Einschätzung\ndes Gerichts bestätigt.\n\n36\n\nDie Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Hinsichtlich\ndes übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärten Teils entspricht es\nbilligem Ermessen, die Kosten des Verfahrens in der aus dem Tenor ersichtlichen\nWeise zu verteilen. Dabei hat die Kammer berücksichtigt, dass die Klage bezüglich\nder Auflagen zu einem erheblichen Teil keinen Erfolg gehabt hätte. Lediglich bei\nwenigen Auflagen lässt sich die Frage, ob die Klage ohne die Änderungen in der\nmündlichen Verhandlung und die übereinstimmenden Erledigungserklärungen Erfolg\ngehabt hätte, nicht ohne Weiteres beantworten, weil insoweit wohl weitere\nAufklärungsmaßnahmen der Kammer erforderlich gewesen wären (etwa Auflagen\nA.15 und A.13). Hinsichtlich der auf unkomplizierte Formen eingeschränkten\nIndikationsformulierung erscheint es angemessen, auch die Beklagte mit einem Teil\nder Kosten zu belasten.\n\n37\n\nDie Entscheidung über die Zulassung der Berufung beruht auf § 124a Abs. 1 S. 1\ni. V. m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/240616","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2009-05-15/18-k-1713-06","cited_norms":[{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 92","ref_norm":"92","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 124","ref_norm":"124","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 161","ref_norm":"161","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/240616","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/240616","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2009-05-15/18-k-1713-06","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/240616","retrieved":"2026-07-09 02:03:36.255039+00:00"}}