{"status":"available","doknr":"OLD240781","ecli":"ECLI:DE:VGK:2009:0511.7K1592.03.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2009-05-11","aktenzeichen":"7 K 1592/03","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDie Klage wird abgewiesen.\n\nDie Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin .\n\nDie Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom \nHundert des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.\n\n1\n\n Tatbestand\nAm 11. Juni 1998 stellte die Klägerin einen Antrag auf Zulassung des Arzneimittels\nW. M 60 mg. Nach den Antragsunterlagen handelte es sich hierbei um ein anthroposophisches Arzneimittel mit dem wirksamen Bestandteil „Wässriger Auszug aus\nViscum album subspecies mali planta tota: Pflanze zu Auszug = 6:94\". Als Darreichungsform und Stärke wurde angegeben Injektionslösung, 60 mg. Außerdem beantragte die Klägerin die Zulassung der Stärken 1 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg und 36 mg.\nNach der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurden folgende Anwendungsgebiete beantragt:\n„Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis:\nBösartige Geschwulstkrankheiten sowie\nbösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe\nVorbeugung gegen Geschwulstrezidive\ndefinierte Praekanzerosen.\"\n\n2\n\nAls Art der Anwendung war subkutane Injektion und intravenöse Infusion vorgesehen. In der Dosierungsanleitung wurde zwischen einer Einleitungs- und Erhaltungsphase unterschieden. Wegen der Einzelheiten der Zusammenfassung der\nMerkmale des Arzneimittels wird auf die Antragsunterlagen verwiesen.\n\n3\n\nMit Mängelschreiben vom 8. Juni 1999, zugestellt am 11. Juni 1999, übersandte\ndie Beklagte der Klägerin u.a. das Gutachten Medizin, Phase 1, des von ihr beauftragten Gutachters Dr. Wiebrecht vom 10. März 1999. Zur Mängelbeseitigung wurde\neine Frist von vier Monaten gesetzt, die mit Schreiben vom 26. August 1999 um zwei\nMonate verlängert wurde.\n\n4\n\nIn dem Gutachten wurde ausgeführt, dass der Antrag auf Zulassung wegen\nschwerwiegender Mängel zu versagen sei. Insbesondere sei die Unbedenklichkeit\nbezüglich der Anwendung bei bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe\nund beim malignen Melanom nicht ausreichend begründet. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei definierten Praekanzerosen sowie die Wirksamkeit und Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung und die Unbedenklichkeit der beantragten Dosierung seien ebenso nicht zureichend begründet. Hierzu wurde unter anderem ausgeführt, dass Mistelextrakt oder der Mistelextraktbestandteil Mistellektin-1 (ML-1) zur\nFreisetzung verschiedener Zytokine bzw. zur vermehrten Expression deren Gene\noder des IL-2-Rezeptors führe. Zytokine spielten eine heterogene Rolle im Prozess\ndes Tumorwachstums und bei der immunologischen Abwehr von Tumorzellen. Einerseits könnten sie die Differenzierung hämatopoetischer Zellen fördern und dem\nmalignen Prozess entgegenwirken, andererseits könnten sie unter bestimmten Bedingungen tumorpromovierend wirken. Besonders zu IL-6 lägen zahlreiche Ergebnisse bezüglich tumorpromovierender Effekte vor, welche auf in-vitro-Untersuchungen\nsowie auf Tierversuche zurückgingen. Es sei daher unter Gegenanzeigen aufzuführen: „Bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe, malignes Melanom\". Ferner sei folgender Hinweis anzuführen: „Hinweis: Beim Hypernephrom ist zu besonderer Vorsicht zu raten. Die Anwendung sollte unter sorgfältiger Überwachung des\nKrankheitsverlaufs erfolgen. Bei rascher Tumorprogredienz ist ein Absetzen des\nPräparates zu empfehlen.\" Die Monographie der Kommission C zu Viscum album\n(BAnz. Nr. 99a vom 4. Juni 1986) mache keine konkreten Angaben zur Dosierung,\nwas seinen Grund darin finde, dass die Dosierung von Mistelpräparaten wirtsbaumabhängig sei. Das von der Klägerin beigefügte Gutachten nenne keine bzw. keine\nzureichenden klinischen Studien zur subkutanen Anwendung des Arzneimittels und\nes nenne nur eine einzige Beobachtungsstudie zur Injektionstherapie, die keine sicheren Aussagen erlaube. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Dosierung bei\neiner Anfangsdosis von 1 bis 60 mg und einer maximalen Dosis von bis zu 1.200 mg\nsei nicht nachgewiesen. Da es sich bei diesen Dosen um bedenklich hohe Dosen\nhandele, besteht die Gefahr der Immunsuppression. \n\n5\n\nMit Antwortschreiben vom 08. November 1999 übersandte die Klägerin u.a.\nüberarbeitete Antragsunterlagen. Gegenüber den ursprünglichen Unterlagen sahen\ndiese u.a. Änderungen in folgenden Bereichen vor: Als arzneilich wirksame\nBestandteile nach Art und Menge wurden angegeben: „1 Ampulle (1ml) enthält\nwässrigen Auszug aus Viscum album ssp. album, planta tota (Pflanze zu Auszug:\n6:85-95), 1001,57 mg\". Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt formuliert: \n\n6\n\n„Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis:\n\n7\n\n- bösartige Geschwulstkrankheiten sowie\n- vorbeugend gegen Geschwulstrezidive\ndefinierte Praekanzerosen\" \n\n8\n\nDie Angaben zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung wurden ebenfalls\ngeändert. Es wurde weiterhin zwischen einer Einleitungs- und Erhaltungsphase\nunterschieden, wobei im Rahmen der Einleitungsphase eine Verdünnung mit\nisotonischer Kochsalzlösung vorgesehen war. Wegen der Einzelheiten wird auf die\nVerwaltungsvorgänge der Beklagten verwiesen.\n\n9\n\nAuf die Zulassung der Stärken 1 mg, 6mg, 12 mg, 24 mg und 36 mg verzichtete\ndie Klägerin.\nIn der durch Prof. Dr. Fintelmann im Auftrag der Klägerin angefertigten\nStellungnahme zum Mängelschreiben wird u. a. ausgeführt, dass die in-vitro-\nErgebnisse keine ausreichenden Schlüsse auf den tatsächlichen immunologischen\nProzess im menschlichen Körper zuließen. Klinische Erfahrungen wiesen hingegen\neher auf positive Effekte der Mistelbehandlung hin. Es entspreche der\nanthroposophischen Therapierichtung, dass die richtige Dosierung nicht pauschal,\nsondern individuell festgelegt werde. Die gute Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des\nstreitgegenständlichen Präparats werde auch durch 13 Kasuistiken aufgezeigt,\nwelche im Paracelsus-Spital in Richterswil in der Schweiz aufgestellt worden seien.\nEs lägen zudem trotz des Verkaufs von ca. 10 Millionen Ampullen (davon ca. 80 %\nder Stärke 60) keine UAW-Meldungen vor. \n\n10\n\nMit Bescheid vom 9. Juni 2000 versagte die Beklagte der Klägerin die Zulassung\nund übersandte u. a. die Stellungnahme Medizin II vom 05. Mai 2000. In dieser\nwurde u.a. ausgeführt, dass in einer nicht veröffentlichten Fachinformation der\nKommission C das Erfordernis einer konkreten Anfangsdosis beschrieben sei und\nmit 1 ml empfohlen werde. Die Klägerin nenne aber in ihrer Dosierungsangabe nur\neine unbestimmte Verdünnung, so dass hier keine konkrete Anfangsdosierung\ngegeben sei. Die von ihr genannte Dosierung werde lediglich als Beispiel bezeichnet.\nEbenso enthalte die Dosierungsangabe der Klägerin keine Angaben zur Steigerung.\nAuch weiche das zugleich eingereichte klinische Gutachten in seinen Angaben von\nden Antragsunterlagen ab. Die Dosierungsangaben könnten allenfalls dann als\nausreichend angesehen werden, wenn die Anwendung des Arzneimittels nur durch\nerfahrene Ärzte erfolgte. Da aber zunehmend auch Hausärzte, welche über keine\nbesondere Erfahrung mit der Anwendung anthroposophischer Mistelpräparate\nverfügten, diese verschrieben, sei eine konkretere Dosierungsanweisung\nerforderlich. Dies werde auch von anderen Herstellern anthroposophischer\nArzneimittel so eingehalten. Dem rumänischen Gutachten, welches vorgelegt worden\nsei, könnten keine konkreten Angaben zur Dosierung entnommen werden. Auch die\ninsgesamt 13 Fallbeschreibungen aus dem Schweizer Spital in Richterswil seien\nunzureichend und ließen keinen Schluss auf eine wirksame und unbedenkliche\nDosierung zu. Zudem sei zu bemerken, dass in 7 der 13 Fälle es zu unerwünschten\nArzneimittelwirkungen gekommen sei. Diese wären womöglich mit einer konkret\nangegebenen schwächeren Dosierung zu vermeiden gewesen. Es bestehe zudem\nder begründete Verdacht fort, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem\nGebrauch schädliche Wirkungen habe. Aus den 13 Kasuistiken des Paracelsus\nSpitals in Richterswil in der Schweiz gehe hervor, dass es dreimal zu übermäßigen\nLokalreaktionen gekommen sei. Bei der erhöhten Einleitungsdosierung, die\nGebrauchsinformation und Fachinformation zuließen, wären diese mit großer Wahrscheinlichkeit noch schwerer ausgefallen. Es sei zudem zu berücksichtigen, dass es\nsich bei diesem Krankenhaus um eines handele, das besondere Erfahrung in der\nAnwendung von Mistelpräparaten aufweise. Die Angabe der Klägerin, dass es bei\nüber 10.000 Anwendungsfällen zu keiner UAW Meldung gekommen sei, sei erstaunlich, da nach Angaben des Gutachters es in einem Verhältnis von 1:100 zu\nleichteren, einfach beherrschbaren, im allgemeinen spontan abklingenden\nallergischen Symptomen gekommen sei. Es sei nicht vorstellbar, dass es bei der\nVielzahl von derartigen allergischen Reaktionen nicht auch zu schwerer verlaufenden\ngekommen sein solle. Von anderen Mistelpräparaten seien schwere allergische\nReaktionen bis hin zur Todesfolge bekannt.\n\n11\n\nDie Klägerin erhob am 3. Juli 2000 Widerspruch, den sie mit Hilfe eines Gutachtens von Prof. Dr. Fintelmann vom 8. August 2000 begründete. Dieser führte\nunter anderem aus: Die von der Beklagten geforderte Dosierungsuntersuchung\nkönne auch zum Gegen-stand einer Auflage gemacht werden; dies sei bei anderen\nPräparaten in der Vergangenheit auch geschehen. Die von der Klägerin gemachten\nDosierungsangaben seien zudem konkret genug, um individuell schädliche\nReaktionen gering zu halten.\nDie in den Kasuistiken vom Paracelsus-Spital Richterswil aufgeführten UAW seien\nfälschlicherweise so klassifiziert worden. Eine lokale Reaktion bei subkutaner\nInjektion in einem bestimmten Ausmaß sei für die anthroposophisch begründete\nMisteltherapie durchaus erwünscht, sie sei positiver und nicht unerwünschter\nTherapieeffekt. Vor allem aber werde Fieber mit einem durchschnittlichen Anstieg\nder Körpertemperatur um 1 bis 2°C als Ausdruck der Wirksamkeit einer\nMisteltherapie geradezu angestrebt. Das Auftreten dieser Symptome, wie sie\nbesonders für Entzündungskrankheiten typisch seien, weise darauf hin, dass der\nOrganismus richtig reagiere, und zwar in Richtung von Entzündung, die in der\nanthroposophischen Medizin als heilende Polarität gegenüber der Karzinomkrankheit\ngesehen werde. Es könne nachvollzogen werden, dass durch die Diskussionen um\nnegative Auswirkungen bestimmter Immunphänomene im Zusammenhang mit der\nMisteltherapie systematisierte Aufzeichnungen, welche das bisher weitgehend\ntheoretisch formulierte Risiko besser überprüfbar machten, gefordert würden. Jedoch\nkönnten solche Untersuchungen, bezüglich derer die Klägerin bereits entsprechende\nVorarbeiten eingeleitet habe, nicht zu einer Versagung der Zulassung im Hinblick auf\ndie Dosierungsfrage oder die postulierten Risiken herangezogen werden. Bei dem\nklägerischen Arzneimittel handele es sich um eines der innerhalb der Misteltherapie\nverträglichsten, was auch durch Einzeldosen bis zu 100 Ampullen gezeigt werde.\n\n12\n\nMit Widerspruchsbescheid vom 24. Februar 2003 wies die Beklagte den\nWiderspruch der Klägerin zurück. Zur Begründung führte sie aus, dass eine Auflage\nim Hinblick auf die Dosierungsangaben nicht in Frage komme, da es um ein\nNeuzulassungsverfahren gehe, während die von der Klägerin zitierten Vergleichsfälle\njeweils Fälle der Verlängerung der Zulassung gewesen seien. Die Voraussetzungen\ndes § 28 Abs. 3 AMG, welcher ein besonderes öffentliches Interesse an dem\nInverkehrbringen des Arzneimittels verlange, lägen nicht vor. Ergänzend trug die\nBeklagte zu den ihrer Ansicht nach nicht ausreichenden Dosierungsangaben vor,\ndass beispielsweise bei einer Verdünnung von 1:60, welche für die\nInjektionsbehandlung genannt werde, nicht erkennbar sei, welche Menge dieser\nVerdünnung zu injizieren sei. Auch fehlten die sich daran anschließenden\nSteigerungsschritte. Die 13 Kasuistiken des Spitals in Richterswil enthielten keine\nBewertung der Dosierung. In diesen Kasuistiken fehle auch eine Differenzierung\nbezüglich der verschiedenen Wirtsbäume. Solange diese jedoch fehle, könne eine\nNutzen-Risiko-Abwägung nicht stattfinden. Auch sei im Hinblick auf die Kasuistiken\nanzumerken, dass die genannten UAW-Fälle nicht näher in ihrem Ausmaß\nbeschrieben seien. \n\n13\n\nDie Klägerin hat am 14. März 2003 Klage erhoben, mit der sie die Verpflichtung\nder Beklagten zur Zulassung des Arzneimittels begehrt.\nIm Oktober 2008 hat die Klägerin eine neue Zusammenfassung der Merkmale des\nArzneimittels vorgelegt. Wegen der Einzelheiten wird auf die Gerichtsakte verwiesen.\nIn der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin erneut eine geänderte\nZusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vom 9. Mai 2009 vorgelegt und\ndiese zum Gegenstand ihres Zulassungsantrags gemacht. In der Zusammenfassung\nder Merkmale des Arzneimittels wird bei der Dosierung zwischen der Einleitungs-\nund der Erhaltungsphase unterschieden, wobei die Einleitungsphase mit einer\nMenge von 0,01 ml des Arzneimittels beginnt und innerhalb von vier Wochen auf 1\nml ansteigt. Eine intravenöse Anwendung ist nicht vorgesehen. Wegen der\nEinzelheiten wird auf die Gerichtsakte verwiesen. \n\n14\n\n Zur Begründung der Klage tragen die Prozessbevollmächtigten der Klägerin im\nWesentlichen vor: Das Arzneimittel sei bereits im Jahre 1986 von der Vorgängerbehörde des BfArM zugelassen worden. Eine erneute Zulassung sei nur deshalb\nerforderlich, weil zwischenzeitlich die Frist für die Zulassungsverlängerung versäumt\nworden und auch eine Wiedereinsetzung nicht gewährt worden sei. Die\nVersagungsentscheidung sei insbesondere deswegen nicht verständlich, weil das\nArzneimittel gegenüber dem seinerzeit genehmigten und im Verkehr befindlichen\nArzneimittel keine Veränderung erfahren habe. Die Beklagte habe bei ihrer\nEntscheidung die Besonderheit der anthroposophischen Therapierichtung außer\nAcht gelassen. Die Dosierungsangabe entspreche den Anforderungen der\nFachinformation der Kommission C, deren Relevanz mangels Veröffentlichung im\nÜbrigen zweifelhaft sei. Der Klägerin seien bis zum heutigen Tage keine UAW-\nMeldungen zugeleitet worden, was auf die Unbedenklichkeit des Arzneimittels\nschließen lasse. Fieber und andere der genannten Nebenwirkungen seien innerhalb\nder anthroposophischen Therapierichtung erforderlich, um die wirksame Dosierung\nerst feststellen zu können. Sie seien Indikator für die Wirksamkeitsschwelle bei der\nFestlegung dieser Dosierung. Daher seien auch die in den Kasuistiken des Paracelsus-Spitals Richterswil erwähnten Nebenwirkungen nicht unerwünscht, sondern ein\nIndikator für die Wirksamkeit. Es sei unverhältnismäßig, von der Klägerin\nDosisfindungsstudien zu verlangen. Schließlich sei die Dosis innerhalb der\nanthroposophischen Therapierichtung individuell festzulegen, so dass keine\nübertragbaren Erkenntnisse aus solchen Studien zu erwarten seien. Entsprechende\nStudien seien auch von anderen Vertreibern von Mistelpräparaten nicht verlangt\nworden. Die vorhandenen Anwendungsempfehlungen dienten ohnehin nur der\nSensibilisierung von unerfahrenen Therapeuten. Die Beklagte habe keine Gründe\ndafür vorgetragen, dass diese Anfangsdosis bedenklich sei. Vielmehr ergebe sich\naus einer im Herbst 2005 veröffentlichten Studie, dass sogar ein Beginn mit der\nStärke 60 keine Nebenwirkungen entfalte. Außerdem habe die Klägerin weitere\nStudien vorgelegt, die die Wirksamkeit der beanspruchten Dosierung belegten. Das\nGutachten von Prof. Dr. Fintelmann vom 12. September 2008 belege, dass in der\nRegel sowohl bei subkutaner als auch bei intravenöser Anwendung die Behandlung\nmit einer Ampulle des Arzneimittels begonnen werden könne. Dies entspreche auch\nder Zulassung des Arzneimittels in Rumänien. Eine Ampulle enthalte einen Extrakt,\nder aus 80,13 mg bis 92,45 mg frischem Mistelkraut hergestellt sei. Für den Gehalt\nan Inhaltsstoffen sei aber auch das Herstellungsverfahren von besonderer\nBedeutung. Ein Anhaltspunkt für die tatsächliche Wirkstoffmenge sei der\nTrockenrückstand des Produktes. Dieser sei mit anderen auf dem Markt befindlichen\nArzneimitteln vergleichbar, wie sich aus dem Gutachten von Dr. Schöpke vom 10.\nSeptember 2008 ergebe. Auch die Verträglichkeit der intravenösen Anwendung habe\ndie Klägerin durch entsprechende Studien hinreichend belegt. Auch sei die\nAnwendungserfahrung hinsichtlich des lange Zeit auf dem Markt befindlichen\nArzneimittels zu berücksichtigen. Die Verträglichkeit der subkutanen und\nintravenösen Anwendung werde auch durch Erfahrungsberichte von Ärzten mit dem\nArzneimittel J. /W. bestätigt.\nDie Ausführungen der Beklagten zu potentiellen Risiken des Arzneimittels seien nicht\nberechtigt, weil für das gegenständliche Arzneimittel die Indikation „bei Neoplasien\nder blutbildenden Organe\" überhaupt nicht mehr beansprucht werde. Die von der\nBeklagten zitierten in-vitro-Untersuchungen mit Interleukin-6 (IL-6) seien nicht verwertbar, da keine von ihnen mit Mistelzubereitungen oder gar W. selbst\ndurchgeführt worden seien. Die mit Einzelstoffen durchgeführten Studien seien nicht\nauf den menschlichen Organismus zu übertragen. Der einzige bisher publizierte Fall,\nder aufzeige, dass am Injektionsort der Mistel leukämische Infiltrate nachweisbar\ngewesen seien, habe sich nicht als stichhaltig erwiesen. Weiterhin bestehe auch\nkeine enge Dosis-Wirkungsbeziehung bezüglich des Gehalts an Mistellektin-I. Auch\naus neueren Studien ergäben sich keine hinreichenden Anhaltspunkte für eine\nimmunsuppressive Wirkung des Arzneimittels in der angegebenen Dosierung.\nIm Übrigen verweist die Klägerin zur weiteren Begründung auf das Gutachten von\nProf. Dr. Fintelmann vom 12. September 2008 sowie auf das Gutachten von Dr.\nKienle und Dr. Kiene vom 4. Oktober 2008.\n\n15\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n16\n\ndie Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 9. Juni 2000 in Gestalt\ndes Widerspruchsbescheids vom 24. Februar 2003 zu verpflichten, ihr die Zulassung für das Arzneimittel W. M 60 in der Fassung entsprechend der\nFachinformation W. A vom 9. Mai 2009 mit der Maßgabe, dass der\nWirtbaum jeweils ersetzt wird, zu erteilen,\nhilfsweise,\ndie Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 09. Juni 2000 in Gestalt\ndes Widerspruchsbescheides vom 24. Februar 2003 zu verpflichten, ihren\nZulassungsantrag für das Arzneimittel W. M 60 in der Fassung\nentsprechend der Fachinformation W. A vom 9. Mai 2009 mit der\nMaßgabe, dass der Wirtsbaum jeweils ersetzt wird, unter Berücksichtigung der\nRechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.\n\n17\n\nDie Beklagte beantragt, \n\n18\n\n die Klage abzuweisen.\n\n19\n\nSie führt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Widerspruchsverfahren aus, dass\ndie Zulassung 1986 nur deswegen aufgrund des damals vorgelegten Materials\nmöglich gewesen sei, weil es zu diesem Zeitpunkt noch keine\nArzneimittelprüfrichtlinie gegeben habe. Die Beklagte habe im Übrigen bei ihrer\nEntscheidung über die Zulassung die Besonderheiten der anthroposophischen\nTherapie berücksichtigt. Nach dem 5. Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinie vom 5.\nMai 1995 sei Erkenntnismaterial vorzulegen, welches die therapeutische Wirksamkeit\nund Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei der angegebenen Dosierung zeige. Auch\nwenn die Monographie der Kommission C aus dem Jahre 1986 als\nDosierungsangabe nur „nach ärztlicher Verordnung\" vorsehe, sei eine nähere\nDosierungsangabe dennoch erforderlich, da Mistelpräparate vermehrt im hausärztlichen Bereich und damit in dem Bereich, in dem keine besondere Erfahrung im\nBereich der anthroposophischen Therapie vorhanden sei, eingesetzt werde. Für das\nklägerische Arzneimittel müssten die Angaben zur Dosierung bei der\nEinleitungsphase, der Dosissteigerung und der späteren Erhaltungsphase belegt\nwerden. Sonst sei das Arzneimittelrisiko zu groß. Aufgrund der Anforderungen der\nnicht veröffentlichten Fachinformation der Kommission C aus dem Jahr 1993 hätten\nUnterlagen für die Unbedenklichkeit der einleitenden Dosierung vorgelegt werden\nmüssen. Von anderen Arzneimittelherstellern seien im Hinblick auf Mistelpräparate\ndeswegen keine Dosisfindungsstudien verlangt worden, weil diese konkrete Angaben\nzur Dosis gemacht hätten. Die Studie von Enesel aus Rumänien belege die\nVerträglichkeit der subkutanen Anwendung nicht, da in der Veröffentlichung zu\ndiesem Punkt keine Angaben gemacht würden. Vielmehr bestehe der Verdacht, dass\nPatienten aufgrund der Lokalreaktionen teilweise eine Weiterbehandlung verweigert\nhätten. Die Studie von Surcel sei nicht einschlägig, da J. intraperitoneal\nverabreicht worden sei. Auf die rumänische Zulassung könne sich die Klägerin nicht\nberufen, da diese vor dem Beitritt Rumäniens zur EU erteilt worden sei. Die\nVergleichbarkeit der in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vom\n9. Mai 2009 vorgesehenen Einleitungsdosis von 0,01ml mit der Stärke 1 mg des in\nÖsterreich zugelassenen Arzneimittels J. sei nicht belegt.\nWeiterhin sei der bestehende Verdacht einer tumorfördernden Wirkung bei bestimmten Tumorarten sowie der Immunsuppression bisher nicht widerlegt. Zwar habe die\nKlägerin mit ihrer Nachlieferung als Antwort auf den Mängelbescheid die\nTeilindikation „Bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe\" nicht weiter\nbeansprucht, sie habe aber darauf verzichtet, diese als Gegenanzeige aufzunehmen.\nEs existierten Hinweise aus klinischen Untersuchungen, welche den Verdacht auf\neine mögliche ungünstige Beeinflussung von hämatologischen Systemerkrankungen\ndurch eine Misteltherapie unterstützten. Die Bedenklichkeit höherer\nMisteldosierungen bezüglich einer Immunsuppression folge aus der Untersuchung\nvon Beuth, wonach Mistellektin-1 einen positiven Einfluss auf immunologische\nParameter nur in einem relativ schmalen Dosisbereich besitze, der mit 0,5 bis 1,0 ng\nMistellektin-1 pro kg Körpergewicht angegeben werde. Hieraus leite sich die\nForderung nach Untersuchungen hinsichtlich immunsuppressiver Wirkungen für\nMisteldosen ab 1 mg/die ab. Daraus, dass bisher keine Meldungen vorlägen, aus\ndenen sich ein Arzneimittelrisiko ableiten lasse, könne nicht auf die Unbedenklichkeit\nder Anwendung von Mistelpräparaten geschlossen werden, da nicht alle auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet würden und das Auftreten\nimmunsuppressiver Effekte nicht unbedingt kausal mit der Verabreichung von\nMistelextrakten in Verbindung gebracht würde. Der von der Klägerin angeführten\nVeröffentlichung von Cazacu et al. könnten keine Angaben über Einflüsse von\nhöheren Dosierungen auf das Immunsystem entnommen werden, so dass sie keinen\nAussagewert im Hinblick auf die Unbedenklichkeit des klägerischen Arzneimittels\nhabe. Auch die später eingereichte Studie von Enesel sei insoweit nicht\naussagekräftig, weil sie unter systematischen Mängeln leide. Die Unbedenklichkeit\nhinsichtlich immunsuppressiver Wirkungen werde auch durch die im gerichtlichen\nVerfahren vorgelegten Unterlagen nicht hinreichend belegt.\n\n20\n\nWegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf\nden Inhalt der Gerichtsakte, die von der Klägerin und der Beklagten eingereichten\nUnterlagen, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die Akten 7 K\n1359/03 und 7 K 1591/03 nebst Beiakten.\n\n21\n\n E n t s c h e i d u ng s g r ü n d e\n\n22\n\nDie Klage ist nicht begründet.\n\n23\n\nDie Versagung der Zulassung für das Arzneimittel W. A 60 Injektionslösung\nist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).\nDie Klägerin hat keinen Anspruch auf Zulassung des Arzneimittels oder auf erneute\nBescheidung ihres Zulassungsantrags.\n\n24\n\nGemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist die\nZulassung zu versagen, wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten\nStand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das\nandere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG nicht dem\njeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.\nMaßgeblich hierfür sind die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG,\n\n25\n\nVgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, A 1.0 § 25 AMG, Anm. 17,\n\n26\n\nund zwar in der Fassung vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037). Diese\nFassung ist schon deshalb anzuwenden, weil die Klägerin ihren Zulassungsantrag\ndurch Einreichung neuer Fachinformationen mehrfach, zuletzt in der mündlichen\nVerhandlung, erheblich geändert hat. Nach Ziff. 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien\nsind grundsätzlich kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit und\nUnbedenklichkeit einzureichen. Bei Arzneimitteln, deren Wirkungen und\nNebenwirkungen bereits bekannt sind, kann gemäß Abs. 7 Satz 1 und 2 der\nAllgemeinen Anforderungen im Ersten Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien\nanstelle der Prüfergebnisse anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial\nentsprechend Teil II Nr. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vorgelegt werden. Dieses ist\nbei anthroposophischen Arzneimitteln entsprechend dem Selbstverständnis der\nTherapierichtung zu bewerten.\n\n27\n\nNach diesen Grundsätzen fehlt für das streitgegenständliche Arzneimittel in der\nForm der Fachinformation vom 5. Mai 2009 eine ausreichende Prüfung der\nUnbedenklichkeit des Arzneimittels für die Dosierung während der Einleitungsphase.\nDie Fachinformation vom 9. Mai 2009 sieht den Beginn der Einleitungsphase mit\n0,01 ml vor. Diese Menge soll dann im Laufe von vier Wochen über 0,05 ml, 0,10 ml,\n0,20 ml, 0,35 ml, 0,50 ml und 0,75 ml auf 1 ml gesteigert werden. Gemäß der von der\nKommission C entwickelten Fachinformation Viscum album (Stand: 17. 02. 1993)\nwird, soweit nicht anders verordnet, die Therapie mit 1 ml einer geringen, vom\nHersteller für die Therapieeinleitung empfohlenen Konzentration begonnen. Die\nKonzentration oder Dosis wird dann schrittweise bis zum Erreichen der individuell zu\nermittelnden optimalen Konzentration bzw. Dosis gesteigert. Hierfür können\nSerienpackungen bzw. Verdünnungsreihen mit stufenweiser\nKonzentrationssteigerung verwendet werden. Bei Fieber über 38 ° C oder größeren\nörtlichen Reaktionen über 5 cm Durchmesser soll die nächste Injektion erst nach\nAbklingen dieser Symptome und in reduzierter Konzentration bzw. Dosis gegeben\nwerden.\nDie Fachinformation der Kommission C ist, auch wenn sie nicht veröffentlicht worden\nist, als Eigenerfahrung der anthroposophischen Therapierichtung anzusehen. Sie\nentspricht, was die einschleichende Dosierung während der Einleitungsphase\nangeht, den zur Zeit in Deutschland zugelassenen anthroposophischen\nArzneimitteln, wie die Beklagte mit Schriftsatz vom 26. Oktober 2005, dem die\nKlägerin insoweit nicht entgegengetreten ist, im Einzelnen dargelegt hat.\nAusreichende klinische Studien, die die Verträglichkeit der in der Fachinformation\nvom 9. Mai 2009 enthaltenen Einleitungsdosierung belegen, sind in den Unterlagen,\ndie die Klägerin zum Beleg der Verträglichkeit der in den vorhergehenden\nFachinformationen vorgesehenen Dosierungsanleitungen vorgelegt hat, nicht\nenthalten. Zwar hat die Klägerin zu diesen Dosierungsanleitungen vorgetragen, dass\ndie Einleitungsphase ohne erhebliche Nebenwirkungen auch mit der vollen Menge\nvon 1 ml des Arzneimittels begonnen werden könne. Falls dies zuträfe, wäre die\nAnwendung einer geringeren Menge erst recht unbedenklich. Hinsichtlich einer\nAnfangsdosis von 1 ml ist das streitgegenständliche Arzneimittel aber nicht\nausreichend geprüft, da die Klägerin kein entsprechendes wissenschaftliches\nErkenntnismaterial vorgelegt hat. Der in einer Ampulle des Arzneimittels vorhandene\nWirkstoff, der einen Extrakt aus 80,0 mg bis 92,3 mg der frischen Pflanze enthält,\nkann nicht als eine geringe Konzentration im Sinne der in der Fachinformation der\nKommission C empfohlenen Einleitungsphase angesehen werden. Die\nWirkstoffkonzentration entspricht vielmehr - wie im Gutachten von Dr. Schöpke vom\n10. September 2008 dargestellt - in etwa der Konzentration und Menge an Wirkstoff,\ndie bei den anderen in Deutschland zugelassenen anthroposophischen Mistelpräparaten in der Erhaltungsphase als Endstärke angewendet werden. Die\nStudienberichte von Cazacu 2003 (Anlage K 17 im Verfahren 7 K 1591/03) und\nBeilhack1988 (Anlage K 19 im Verfahren 7 K 1591/03) sowie der Erfahrungsbericht\nvon Kalden 1994 (Anlage K 20 im Verfahren 7 K 1591/03) können nicht als\nwissenschaftliches Erkenntnismaterial für die Verträglichkeit der subkutanen Injektion\nangesehen werden, da sie die intravenöse Anwendung betreffen. Die Studie von\nSurcel et al. 1996 (Anlage K 30 im Verfahren 7 K 1359/03) betrifft eine\nintraperitoneale Anwendung bei Ratten und belegt daher nicht die Unbedenklichkeit\nder subkutanen Anwendung. Der Studienbericht von Enesel et al. 2005 (Anlage K 19\nim Verfahren 7 K 1591/03) betrifft zwar die subkutane Anwendung beginnend mit 1\nml des nach den Angaben der Klägerin bis auf den Wirtsbaum inhaltsgleichen\nArzneimittels J. A 60 mg, enthält aber keine Aussagen zu den Nebenwirkungen.\nEine ausreichende Prüfung der Undenklichkeit der Dosierung in der\nEinleitungsphase ergibt sich auch nicht aus anderem wissenschaftlichen\nErkenntnismaterial im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG, Abs. 7 Satz 1 und 2\nder Allgemeinen Anforderungen im ersten Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien.\nWenn man davon ausgeht, dass der Entwurf der Fachinformation Viscum album der\nKommission C aus dem Jahr 1993 die Verträglichkeit einer Einleitungsdosis von 1 ml\neiner geringen Stärke eines anthroposophischen Mistelpräparats ausreichend\nbegründet, kann die von der Klägerin vorgesehene Einleitungsdosis nicht als\nausreichend geprüft angesehen werden. Es ist vielmehr fraglich, ob die Menge von\n0,01 ml einer hohen Stärke der Menge von 1 ml einer um den Faktor hundert\ngeringeren Stärke hinsichtlich der Gefahr überschießender Lokalreaktionen\n(Entzündungsreaktionen über 5 cm Durchmesser an der Injektionsstelle) sowie von\nörtlichen oder allgemeinen allergischen Reaktionen gleichzustellen ist, da nicht von\nvornherein sicher ist, dass der menschliche Organismus bei subkutaner Injektion auf\neine Menge von 0,01 ml in einer hohen Konzentration des Wirkstoffs in gleicher\nWeise reagiert wie auf eine Menge von 1 ml in einer um den Faktor einhundert\nniedrigeren Konzentration.\nDer von der Beklagten in der mündlichen Verhandlung vertretenen Auffassung, dass\neine Vergleichbarkeit nicht ohne jeden Beleg angenommen werden könne, ist daher\nzuzustimmen. Hinsichtlich der Anwendung des Arzneimittels mit einer sehr geringen\nMenge verbunden mit einer hohen Stärke hat die Klägerin aber kein Erkenntnismaterial im Sinne des Abs. 7 Satz 2 der Allgemeinen Anforderungen der\nArzneimittelprüfrichtlinien vorgelegt. Die Klägerin kann sich auch nicht darauf\nberufen, dass sich die Beklagte in einem anderen Verfahren, das ein anderes\nMistelpräparat betrifft, damit einverstanden erklärt hat, dass bei übermäßigen\nLokalreaktionen eine geringere Menge, in der Regel 0,5 ml, angewendet werden\nkann, wenn eine geringere Stärke nicht verfügbar ist. Dies folgt bereits daraus, dass\neine Mengenreduzierung von 50 %, die auf einen Sonderfall beschränkt ist, nicht mit\neiner Mengenreduzierung von 99 % in der Einleitungsphase, die in der Regel\ndurchzuführen ist, verglichen werden kann.\nAuch das Gutachten von Prof. Dr. Fintelmann vom 12. 09. 2008 belegt keine ausreichende Prüfung der Verträglichkeit der subkutanen Anwendung des Arzneimittels.\nZwar ist dort ausgeführt, die Therapieeinleitung mit einer Ampulle der Stärke 60 sei\nmöglich und vielfach erprobt, entsprechende Belege zitiert das Gutachten aber nicht;\nvielmehr ist auf S. 15 des Gutachtens in anderem Zusammenhang zur Studie\nEnesel 2005 ausgeführt, dass ein Teil der Studienteilnehmer vermutlich auf Grund\nvon Lokalreaktionen die Fortsetzung der Therapie verweigert habe.\nEine ausreichende Prüfung der Unbedenklichkeit des Arzneimittels ergibt sich auch\nnicht aus den mit Schriftsatz vom 3. April 2009 vorgelegten ärztlichen\nErfahrungsberichten. Zum einen erscheint sehr zweifelhaft, ob die weit in die\nVergangenheit zurückreichenden Berichte in Form eines von der Klägerin\nentwickelten Fragebogens zum wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne der\nArzneimittelprüfrichtlinien zu zählen sind. Zum anderen hat nur ein Arzt über\nErfahrungen mit der Stärke 60 bei subkutaner Anwendung berichtet, während die\nübrigen Ärzte die Behandlung mit einer Serienpackung des in Österreich\nzugelassenen Arzneimittels J. und daher mit einer geringen Stärke begonnen\nhaben. Der Erfahrungsbericht eines einzigen Arztes kann aber nicht als\nausreichendes sonstiges Erkenntnismaterial angesehen werden.\n\n28\n\nDaraus folgt insgesamt, dass das Arzneimittel hinsichtlich der Unbedenklichkeit\nnicht ausreichend geprüft ist, so dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1\nNr. 2 AMG eingreift.\n\n29\n\nLediglich ergänzend wird darauf hingewiesen, dass nach Auffassung der\nKammer eine Verdünnung des Arzneimittels durch den Anwender im Rahmen der\nEinleitungsphase nicht in Betracht kommen dürfte, da dadurch ein neues Arzneimittel\nhergestellt würde.\n\n30\n\nDie Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über\ndie vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, § 709 ZPO.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/240781","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2009-05-11/7-k-1592-03","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":3},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 167","ref_norm":"167","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 709","ref_norm":"709","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 26","ref_norm":"26","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 28","ref_norm":"28","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/240781","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/240781","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2009-05-11/7-k-1592-03","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/240781","retrieved":"2026-07-09 02:03:48.895715+00:00"}}