{"status":"available","doknr":"OLD241634","ecli":"ECLI:DE:VGK:2009:0331.7K8781.04.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2009-03-31","aktenzeichen":"7 K 8781/04","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDie Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts \nfür Arzneimittel und Medizinprodukte vom 16.11.2004 (Geschäftszeichen: 0 000.00-\n0000-0000, 0000-0000, 0000) verpflichtet, über die Anträge auf Verlängerung der \nZulassung für die Arzneimittel W. 300, W. J. , W. B. , W. \nRetard und W. Tropfen unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts \nneu zu entscheiden.\nDie Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.\nDie Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert \ndes Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.\n\n1\n\n Tatbestand:\nAm 21. Juni 1978 zeigte die A. -GmbH die folgenden Fertigarzneimittel, die als\narzneilich wirksamen Bestandteil Oxerutin (O-(beta-Hydroxyaethyl)-rutoside, Kurzbezeichnung „HR\") enthalten, gemäß Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (BGBl. I S. 2445) - AMNG - beim Bundesgesundheitsamt an. Die Arzneimittel unterschieden sich jeweils in der Stärke und der\nDarreichungsform:\n\n2\n\nW. J. Kapseln (500 mg pro Kapsel)\nW. p-4 Tropfen (100 mg pro 1 ml), jetzt: W. Tropfen\nW. retard Filmtablette (300 mg pro Tablette)\nW. p-4 Kapseln (100 mg pro Kapsel), jetzt: W. active Brausetablette\nW. 300 Steckkapseln (300 mg pro Kapsel))\n\n3\n\nAls Anwendungsgebiete waren u. a Beschwerden bei Venenerkrankungen aufgeführt.\n\n4\n\nAm 19. Dezember 1989 wurde die Verlängerung der Zulassung in Übereinstimmung mit der Anzeige beantragt, sog. Kurzantrag. Am 02. August 1993 wurden weitere Unterlagen zum Verlängerungsantrag vorgelegt, sog. Langantrag.\n\n5\n\nMit Änderungsanzeigen vom 10.08.1999, 29.09.1999 und 25.10.2000 teilte die\nKlägerin, die die fiktive Zulassung in der Zwischenzeit übernommen hatte, eine Änderung der Dosierung für alle fünf Medikamente mit. Danach wurde bei Venenleiden\nfolgende Tagesdosis empfohlen:\n\n6\n\nW. J. : 2 Tabletten (2 x 500 mg ) täglich, nach 4 Wochen 1 Tablette täglich\nW. Tropfen: 2 x 5 ml (2 x 500 mg) täglich, nach 4 Wochen 1 x 5 ml\nW. retard: 1 - 2 x 1 Filmtablette (300 - 600 mg) täglich\nW. B. : 2 x 5 ml (2 x 500 mg) täglich, nach 4 Wochen 1 x 5 ml\nW. 300: 2 x 1 Kapsel ( 2 x 300 mg) täglich.\n\n7\n\nAm 18.12.2000 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen\nnach dem 10. Änderungsgesetz vor und beantragte die Verlängerung der Zulassung\nnach § 105 Abs. 4 a AMG iVm § 22 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 3 AMG (full application).\n\n8\n\nMit Mängelschreiben vom 18. Juli 2003, zugestellt am 21. Juli 2003, übersandte\ndas BfArM der Klägerin die Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten. In der Stellungnahme wurden die von der Klägerin\nvorgelegten Studien in Bezug zu den beantragten Anwendungsgebieten ausgewertet. In der zusammenfassenden Beurteilung heißt es, dass die Untersuchungen die in\nder „Leitlinie zur Prüfung von Arzneimitteln bei chronischer Veneninsuffizienz\" der\ndeutschsprachigen dermatologischen Fachgesellschaften (AWMF-Leitlinien-Register\nNr. 013/015, veröffentlicht von Vanscheidt et al., VASA 2000, 29) aufgestellten Kriterien nicht erfüllten und daher eine klinische Wirksamkeit von W. nicht nachgewiesen sei. Insbesondere habe in den vorgelegten Studien die in der Leitlinie geforderte Messung der „Lebensqualität\" nicht stattgefunden.\n\n9\n\nMit Schreiben vom 06. Februar 2004 beantragte die Klägerin eine wissenschaftliche Beratung beim BfArM, die durch eine schriftliche Antwort vom 14.07.2004 erfolgte.\nAm 21.07.2004 reichte die Klägerin eine Stellungnahme zum Mängelschreiben des\nBfArM (Expert Report vom 16.07.2004) sowie zwei weitere Gutachten ein (Prof. C. V.\nRuckley vom 15.05.2004 und Prof. M. Marshall vom 09.07.2004) ein. \n\n10\n\nIn der Stellungnahme der Klägerin wurden die Anwendungsgebiete wie folgt beschränkt: „Zur Behandlung von Beschwerden bei Erkrankungen der Beinvenen, z. B.\nReduktion von Ödemen und Linderung der Symptome der chronischen Veneninsuffizienz (Stadium nach Widmer I und II, CEAP 0 - 5) wie Schmerzen, Müdigkeitsgefühl\nund Schweregefühl in den Beinen, nächtliche Wadenkrämpfe, Juckreiz und Beinschwellungen.\" (vgl. e-mail vom 21.09.2004). Zum Beleg der Wirksamkeit in den nun\nbeantragten Indikationen bezogen sich die Gutachter der Klägerin in erster Linie auf\ndie folgenden vier Studien, die bereits mit der klinischen Dokumentation vorgelegt\nworden waren: Unkauf et al. 1996 (Wirksamkeit gegen Placebo, zusätzlich zur Kompressionstherapie), Rehn et al. 1996 (1) (Wirksamkeit im Vergleich zu Rosskastanientrockenextrakt, RKSE) Rehn et al. 1996 (2) (Wirksamkeit verschiedener Darreichungsformen gegen Placebo), Diebschlag et al. 1994 (Wirksamkeit verschiedener\nDosierungen gegen Placebo).\n\n11\n\nDurch Bescheid vom 16.11.2004 wurde die Verlängerung der Zulassung mit der\nBegründung versagt, die beanstandeten gravierenden Mängel hinsichtlich der\nklinischen Wirksamkeit seien nicht innerhalb der Frist beseitigt worden. Die\nArzneimittel seien nicht ausreichend geprüft worden, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG. Ferner\nsei die therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet, § 25 Abs. 2 Nr. 4\nAMG.\n\n12\n\nDie Klägerin habe kein neues Erkenntnismaterial vorgelegt. Durch die\neingereichte Dokumentation könne die klinische Wirksamkeit nicht belegt werden.\nDie Prüfkriterien der „Guideline for testing drugs for chronic venous insufficiency\",\nVASA 2000; 29: 274-278 stellten den derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand\ndar. Keine der eingereichten Studien erfülle die dort niedergelegten Kriterien.\nInsbesondere untersuche keine den Einfluss auf die Lebensqualität mittels eines für\ndie CVI validierten Fragebogens. Dies sei unverzichtbar, da derzeit keine\nUntersuchung die klinische Relevanz einer Volumenreduktion am Fuß oder\nUnterschenkel belege. Zu den Studien Unkauf et al., 1997, Rehn et al., 1996, Rehn\net al., 1996. Diebschlag et al., 1994 wurde erneut zusammenfassend Stellung\ngenommen.\n\n13\n\nAm 15.12.2004 hat die Klägerin gegen die Versagung der Nachzulassung Klage\nerhoben. Sie ist der Auffassung, ein gravierender Mangel hinsichtlich der\nWirksamkeit des Arzneimittels im Sinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG liege nicht\nvor. Erkenntnisse über die Unwirksamkeit von W. seien nicht vorhanden. Daher\nsei die Durchführung des Beanstandungsverfahrens anstelle der Nachzulassung mit\nAuflagen rechtswidrig gewesen.\n\n14\n\nDie eingereichte umfangreiche Dokumentation belege die Wirksamkeit in ausreichender Weise. Nach § 105 Abs. 4 a Satz 1 iVm § 22 Abs. 3 AMG und den\nArzneimittelprüfrichtlinien (Nr. 7 des Ersten Abschnitts der AMPRL vom 11.10.2004)\nkönne bei bekannten Wirkstoffen auch anderes wissenschaftliches\nErkenntnismaterial vorgelegt werden. Die Beklagte akzeptiere jedoch ausschließlich\nplacebokontrollierte Doppelblindstudien, die den Vorgaben der CVI-Leitlinie\nentsprächen und insbesondere eine Befragung zur Lebensqualität enthielten. \n\n15\n\nDie Vorgaben der Leitlinie würden durch die vorgelegten placebokontrollierten\nDoppelblindstudien weitgehend erfüllt. Einzig die geforderte\nLebensqualitätserhebung liege nicht vor, dafür jedoch eine Erhebung der subjektiven\nBeschwerden. Die Leitlinie sei jedoch nicht vollständig anwendbar, insbesondere\nhinsichtlich der Bestimmung der Lebensqualität. Sie stelle nicht den derzeitigen\nStand der wissenschaftlichen Erkenntnisse dar. Es handele sich lediglich um eine\nLeitlinie der Entwicklungsstufe 1, die nie überarbeitet und im Oktober 2005 für\nungültig erklärt worden sei. Die Messung der Lebensqualität sei im Rahmen des\narzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens kein wirksamkeitsbestimmender\nFaktor. Dies werde durch eine Erklärung des CHMP vom 27.07.2005\n(EMEA/CHMP/EWP/139391/2004) bestätigt, wonach eine Messung der\nLebensqualität (HRQL) nicht erforderlich sei, aber zusätzlich zu den etablierten Wirksamkeitskriterien erfolgen könne („optional\").\nDie in der Leitlinie geäußerte Auffassung, dass eine statistisch signifikante\nVolumenänderung um 30 bis 60 ml für die Frage der klinischen Relevanz nicht\nverbindlich sei und eine Ödemreduktion nur dann klinisch relevant sei, wenn sie mit\nder Steigerung der Lebensqualität einhergehe, werde nicht belegt. Wenn man die\nÖdemreduktion in korrekter Weise in Relation zum tatsächlichen mittleren\nÖdemvolumen (ca. 220 ml) und nicht zum gesamten mittleren\nUnterschenkelvolumen bei CVI (ca. 2720 ml) betrachte, ergäben sich aus den\nvorgelegten Studien ausreichend große und signifikante Volumenänderungen, die\ndie Wirksamkeit belegten. Die Reduktion des Ödems sei verbunden mit einer\nLinderung der klinischen Symptome und damit klinisch relevant.\n\n16\n\nZu den von der Beklagten beanstandeten Mängeln der vorgelegten Studien wird\nim einzelnen Stellung genommen.\n\n17\n\nErgänzend hat die Klägerin ein Gutachten von Dr. Markus Unkauf vom\n30.04.2007 nebst Unterlagen vorgelegt, das sich hauptsächlich mit den von der\nBeklagten angeführten Publikationen von Nicolaides und Martinez befasst. Zu der\nVeröffentlichung von Nicolaides wird ausgeführt, diese beschäftige sich in erster\nLinie mit der Präzision von Untersuchungstechniken bei der CVI, beanspruche aber\nkeine Bewertung der Wirksamkeit von Phlebotonika im Allgemeinen. Der\ntherapeutische Nutzen von Ödemprotektiva werde im Gegenteil für möglich gehalten.\nDie Untersuchung von Martinez sei nicht brauchbar, da wichtige Studien in dieser\nBewertung aller Venentherapeutika fehlten und andererseits Studien in die\nUntergruppe „Rutoside\" eingeschlossen worden seien, die mit anderen Wirkstoffen\ndurchgeführt worden seien. Im Übrigen würden in beiden Arbeiten der Einsatz von\nQOL-Kriterien nur bei zukünftigen Studien gefordert. Validierte Fragebögen zur\nErmittlung der Lebensqualität lägen aber derzeit nicht vor.\n\n18\n\nAuf rechtliche Hinweise der Kammer in der mündlichen Verhandlung vom\n12.06.2007 und vom 29.01.2008 hat die Klägerin mit Änderungsanzeige vom\n22.08.2008 bei allen Medikamenten das beantragte Anwendungsgebiet wie folgt\nformuliert:\n„Zur Anwendung bei Beschwerden in Folge von Erkrankungen der Beinvenen\n(chronische Veneninsuffizienz): Behandlung von Beinschwellungen (Ödemen) und\nLinderung bei schweren, müden Beinen, Spannungsgefühlen und Kribbeln.\"\n\n19\n\nFerner hat sie die Tagesdosis bei allen Darreichungsformen auf 900 bzw. 1000\nmg\nOxerutin geändert. Die früher angegebene geringere Erhaltungsdosis nach 4\nWochen wurde gestrichen. \n\n20\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n21\n\ndie Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für\nArzneimittel und Medizinprodukte vom 16.11.2004 (Geschäftszeichen: 0\n000.00-0000-0000, 0000-0000, 0000) zu verpflichten, über die Anträge auf\nVerlängerung der Zulassung für die Arzneimittel Venoturon 300, W. J.\n, W. B. , W. Retard und W. Tropfen unter Beachtung der\nRechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.\n\n22\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n23\n\n die Klage abzuweisen.\n\n24\n\nSie trägt vor, die Klägerin könne sich nicht gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes\nwissenschaftliches Erkenntnismaterial berufen, da sie bislang die allgemeine\nmedizinische Verwendung des Wirkstoffes in der angegebenen Dosierung und\nFormulierung im Sinne des Art. 10 Abs. 1 Ziff. a) ii) der Richtlinie 2001/83 EG nicht\ndargelegt habe.\n\n25\n\nDie Erteilung der Nachzulassung mit Auflagen anstelle des\nBeanstandungsverfahrens sei nicht möglich gewesen, da diese ein hohes Maß an\nbereits belegter Wirksamkeit voraussetze, die nur noch sicher gestellt werden\nmüsse. Im vorliegenden Verfahren enthielten die vorgelegten Studien jedoch\nvielfache Hinweise darauf, dass Heilerfolge nicht auf die Behandlung mit W.\nzurückgeführt werden könnten und damit einen gravierenden Mangel. \n\n26\n\nDie Leitlinie für Studien mit Venentherapeutika repräsentiere den derzeitigen\nwissenschaftlichen Erkenntnisstand, an dem sich die Studien messen lassen müssten. Diese sei auf der Grundlage von „aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen\nund in der Praxis bewährten Verfahren\" von einer repräsentativ zusammengesetzten\nExpertengruppe verfasst worden. Eine weitere internationale Konsensus-Vereinbarung (Nicolaides AN et al., Investigation of chronic venous insufficiency: A\nconsensus statement. Circulation 2000, 102, 126 - 163) bestätige die Bedeutung der\nErfassung der Lebensqualität in klinischen Studien.\n\n27\n\nAber auch, wenn die fehlende Erhebung der Verbesserung der Lebensqualität\nbei der Beurteilung der Studien außer Acht gelassen würde, werde weder eine\nklinisch relevante Reduzierung des Ödems noch eine Wirksamkeit zur Linderung der\nvon der Klägerin beantragten Symptome „schwere, müde Beine\", „Spannungsgefühl\"\nund „Kribbeln\" wegen der widersprüchlichen Ergebnisse der vorgelegten Studien\nhinreichend begründet. Insbesondere sei es erforderlich, eine klinisch relevante\nÖdemreduktion und die Verbesserung der subjektiven Beschwerden innerhalb einer\nStudie zu zeigen. Die Mängel der vorgelegten Studien werden ergänzend zu den\nbisherigen Ausführungen im Mängelschreiben und Versagungsbescheid eingehend\ndargelegt.\n\n28\n\nDiese Einschätzung werde belegt durch einen aktuellen Review-Artikel (Martinez\nMJ et al., Phlebotonics for venous Insufficiency (Review). The Cochrane\nCollaboration, 2006), in dem die wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Phlebotonika\nzusammengefasst und bewertet würden. Danach sei die Wirksamkeit dieser\nArzneimittelgruppe bei CVI nicht aus den verfügbaren Studien ableitbar.\n\n29\n\nWegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte,\ndie von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie auf die klinische\nDokumentation, einschließlich der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten\nUnterlagen, Bezug genommen.\n\n30\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :\n\n31\n\nDie Klage ist zulässig und begründet. Die Versagung der Verlängerung der\nZulassung für die fünf streitgegenständlichen Medikamente durch den Bescheid des\nBfArM vom 16.11.2004 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die\nKlägerin hat einen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihrer\nVerlängerungsanträge, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.\n\n32\n\nGemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 zu\nverlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 vorliegt. Liegt ein\nVersagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen\nhinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur\nBeseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist\nabgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG.\n\n33\n\nDie fiktive Zulassung ist im vorliegenden Fall durch die Anzeige der\nstreitgegenständlichen Arzneimittel nach § 105 Abs. 2 AMG am 21.06.1978\nentstanden und besteht auch im Zeitpunkt der Entscheidung des Gerichts noch fort.\nDer Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG und die\nerforderlichen Unterlagen nach § 105 Abs. 4 Satz 2 und Abs. 4 a Satz 1 AMG sind\nrechtzeitig eingereicht worden. Die mit Schreiben vom 21.07.2004 und mit\nÄnderungsanzeige vom 22.08.2008 vorgenommenen Änderungen der\nAnwendungsgebiete waren gemäß § 105 Abs. 3a Satz 1, 1. HS AMG zulässig, da sie\nzur Behebung der im Mängelschreiben des BfArM mitgeteilten Mängel bei der\nWirksamkeit erforderlich waren. Die Änderung der Dosierung war nach § 105 Abs. 3a\nSatz 1, 2. HS AMG zulässig. Gegenstand des Verlängerungsantrags ist daher die\nfiktive Zulassung der streitgegenständlichen Arzneimittel in der zuletzt zulässig\ngeänderten Form.\n\n34\n\nDie Klägerin hat einen Anspruch auf eine erneute Entscheidung über ihren\nVerlängerungsantrag, da die vom BfArM angeführten Versagungsgründe im Hinblick\nauf die jetzt noch beantragten Anwendungsgebiete nicht vorliegen.\n\n35\n\nDas BfArM hat mit Mängelschreiben vom 18.07.2003 beanstandet, dass die\nWirksamkeit der Arzneimittel in den beanspruchten Anwendungsgebieten mit den\nvorgelegten Studien nicht nachgewiesen worden sei. In Übereinstimmung hiermit\nwurde der Versagungsbescheid vom 16.11.2004 darauf gestützt, dass die Mängel\nhinsichtlich der klinischen Wirksamkeit nicht beseitigt worden seien, § 25 Abs. 2 Satz\n1 Nr. 4 AMG, und die Arzneimittel nicht ausreichend geprüft seien, § 25 Abs. 2 Satz\n1 Nr. 2 AMG.\n\n36\n\nNach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn dem\nArzneimittel die beanspruchte therapeutische Wirksamkeit fehlt (1. Alt.) oder die\nWirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen\nErkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist (2. Alt.). \n\n37\n\nFür das Vorliegen dieser Versagungsgründe hat die Beklagte die Darlegungs-\nund die materielle Beweislast. Im Fall der 1. Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4\nAMG hat das BfArM darzulegen, dass das Arzneimittel nach dem Stand der\nwissenschaftlichen Erkenntnisse unwirksam ist,\n\n38\n\n vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993, - 3 C 21/91 - , BVerwGE 94, 215.\n\n39\n\n„Unzureichend begründet\" im Sinne der 2. Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr.\n4 AMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten\nUnterlagen den geforderten Schluss auf die Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie\nsachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der\nunzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das BfArM die fehlende oder\ndie fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung aufzeigt, das\nForschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder\ndie inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist,\n\n40\n\n BVerwG, Urteil vom 14.10. 1993 - 3 C 21/91 - , a.a.O..\nEin Arzneimittel ist wirksam, wenn es nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand\nden erstrebten therapeutischen Erfolg ursächlich herbeiführen kann. Die\nUrsächlichkeit ist dann nicht gegeben, wenn nicht ausgeschlossen werden kann,\ndass der Erfolg auf einer Spontanheilung oder anderen wirkstoffunabhängigen\nEffekten (z. B. Placebowirkung) beruht und damit nicht auf den Einfluss des\nArzneimittels zurückgeführt werden kann,\n\n41\n\n BVerwG, Urteil vom 14.10.1993, - 3 C 21/91 - , a.a.O.. \n\n42\n\nZur Begründung der Wirksamkeit hat der Antragsteller in der Regel gemäß § 22\nAbs. 2 Nr. 3 AMG die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen\nErprobung vorzulegen und in einem klinischen Sachverständigengutachten\nzusammenzufassen und zu bewerten. Aus dem Gutachten muss sich ergeben, dass\ndas Arzneimittel bei den beanspruchten Anwendungsgebieten angemessen wirksam\nist, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.\n\n43\n\nDie Klägerin hat durch das im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte klinische\nSachverständigengutachten vom 16.07.2004 (Beiakte 32) sowie das Gutachten von\nProf. Dr. Markward Marshall vom 09.07.2004 (Beiakte 1) hinreichend dargelegt, dass\ndie streitgegenständlichen Medikamente in dem nun beantragten Anwendungsgebiet\n„Zur Anwendung bei Beschwerden in Folge von Erkrankungen der Beinvenen\n(chronische Veneninsuffizienz): Behandlung von Beinschwellungen (Ödemen) und\nLinderung bei schweren, müden Beinen, Spannungsgefühlen und Kribbeln.\"\nangemessen wirksam sind. Diese Schlussfolgerung stützt sich im Wesentlichen auf\nvier klinische Studien, die mit den streitgegenständlichen Medikamenten\ndurchgeführt worden sind, und bereits mit der klinischen Dokumentation vorgelegt\nworden sind. Hierbei handelt es sich um die Studien von Unkauf et al. 1996 (Beiakte\n29), Rehn et al. 1996 (1) (Beiakte 27), Rehn et al. 1996 (2) (Beiakte 26) und\nDiebschlag et al. 1994 (Beiakte 29).\n\n44\n\nDurch die Studie von Unkauf konnte nach den Ausführungen der Gutachter eine\nsignifikante und klinisch relevante Verringerung des Ödems durch W. (1000 mg\npro Tag) gegenüber Placebo gezeigt werden. In der Studie von Rehn (1) wurde eine\nÜberlegenheit oder Gleichwertigkeit von Oxerutin in der Dosierung 1000 mg pro Tag\nmit dem in Deutschland zugelassenen Venentherapeutikum\nRosskastanientrockenextrakt (Aescin) bei der Ödemreduzierung und bei der\nVerringerung der subjektiven Beschwerden belegt. Durch die Studie von Rehn (2)\nwurde dargelegt, dass vier verschiedene Darreichungsformen von W. in der\nDosierung 900 oder 1000 mg Oxerutin pro Tag gegenüber Placebo signifikante\nVerbesserungen bei der Reduzierung des Ödems sowie der Reduzierung der\nsubjektiven Beschwerden erzielten und untereinander gleichwertig waren. In der\nStudie von Diebschlag wurde gezeigt, dass zwei verschiedene Dosierungen von\nW. (500 mg und 1000 mg pro Tag) zu einer statistisch signifikanten Reduzierung des Ödems sowie einem Rückgang der Symptome gegenüber Placebo\nführten.\n\n45\n\nDie Kammer folgt der Auffassung der Sachverständigen der Klägerin, dass bei\neiner Gesamtbetrachtung der vier Studien die Wirksamkeit von W. zur\nBehandlung der genannten krankheitswertigen Erscheinungen der chronischen\nVeneninsuffizienz trotz einiger Mängel der einzelnen Studien hinreichend begründet\nwerden konnte. Dies gilt jedenfalls für die jetzt beantragte Dosierung von 900 bzw.\n1000 mg Oxerutin pro Tag. Die Beklagte vermochte nicht überzeugend darzulegen,\ndass die von der Klägerin angestellten Schlussfolgerungen aus den Studien unrichtig\nsind. Der Nachweis der Unwirksamkeit konnte ebenfalls nicht erbracht werden.\n\n46\n\nDas BfArM hat zunächst in erster Linie bemängelt, dass es in allen Studien an\nvalidierten Erhebungen zur Steigerung der Lebensqualität (QOL-Studien) fehle,\nsodass die klinische Relevanz einer Ödemreduzierung nicht beurteilt werden könne.\n\nDiese Auffassung wird hauptsächlich auf eine Leitlinie „Prüfung von Arzneimitteln bei\nchronischer Veneninsuffizienz\" aus dem Jahr 2000 von Vanscheidt, Heidrich, Jünger,\nRabe, herausgegeben von den deutschen und österreichischen Fachgesellschaften\nfür Phlebologie (Beiakte 1) gestützt. Ferner bezieht sich die Beklagte auf einen\nBericht über eine internationale Konsensus-Vereinbarung von Nicolaides („\nInvestigation of Chronic Venous Insufficiency\", Circulation 2000) und einen Review-Artikel von Martinez, The Cochrane Collaboration, 2006. Diese Leitlinien stellen\nForderungen aus der Sicht von Therapeuten für die zukünftige Durchführung von\nStudien mit Venenmitteln auf. Sie geben jedoch nicht den gesicherten Stand der\nwissenschaftlichen Erkenntnisse für die Beurteilung von Wirksamkeitsstudien wider,\nsoweit dort die Steigerung der Lebensqualität zur Beurteilung der klinischen\nRelevanz der Ödemreduzierung gefordert wird. In diesem Punkt stehen sie mit den\nrechtlichen Voraussetzungen für die Zulassung von Arzneimitteln nicht in\nEinklang.\n\n47\n\n abweichend VG Köln, Urteil vom 29.01.2009 - 24 K 6477/05 - .\n\n48\n\nVielmehr weist die Stellungnahme des Arzneimittelausschusses der EMEA für\nHumanarzneimittel vom 27.07.2005 zur Bedeutung von Messungen der\nLebensqualität bei der Bewertung von Arzneimitteln\n(EMEA/CHMP/EWP/139391/2004) zu Recht darauf hin, dass die Wirksamkeit mit\nHilfe der anerkannten Wirksamkeitskriterien, insbesondere dem Einfluss auf die\nSymptome und Zeichen der Krankheit zu begründen ist. Die Wirkung auf die Lebensqualität kann zusätzlich (optional) ermittelt werden, ist aber nicht notwendig.\n\n49\n\nDies entspricht auch dem Arzneimittelbegriff in § 2 Abs. 1 AMG, der die\nZweckbestimmung von Arzneimitteln und damit die möglichen Anwendungsgebiete\nbezeichnet. Daraus kann abgeleitet werden, dass die Wirksamkeit hinreichend\nbegründet ist, wenn das Arzneimittel dazu bestimmt und geeignet ist, z. B. krankhafte\nBeschwerden zu heilen oder zu lindern, § 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG, oder die\nBeschaffenheit oder den Zustand des Körpers zu beeinflussen, § 2 Abs. 1 Nr. 5\nAMG. Einer darüber hinausgehenden Feststellung der Verbesserung der\nLebensqualität durch Venentherapeutika bedarf es nicht. Demnach genügt es für die\nBegründung der Wirksamkeit für die beantragten Anwendungsgebiete, wenn das\nArzneimittel die genannten subjektiven Beschwerden der chronisch-venösen\nInsuffizienz, nämlich Schweregefühl, Spannungsgefühl, Kribbeln (I.) und den\nkrankhaften Zustand der Wasseransammlung im Knöchel, also das Ödem (II.)\nspürbar verringert und damit positiv beeinflusst.\n\n50\n\nSoweit die Leitlinien von Vanscheidt, 2000 (im folgenden: Leitlinien) weitere\nForderungen an das Studiendesign von Studien zur Ödemreduktion oder\nÖdemprotektion aufstellen, ist zweifelhaft, ob diese noch den aktuellen Stand der\nWissenschaft darstellen. Es handelt sich nämlich um Leitlinien der Entwicklungsstufe\n1, die nicht zu dem vorgesehenen Zeitpunkt (Oktober 2005) aktualisiert worden sind,\nvgl. Mitteilung des AWMF vom 22.05.2007, Beiakte 30. Darauf kommt es aber nicht\nentscheidend an, da die von der Klägerin genannten 4 Studien im wesentlichen den\ndort genannten Kriterien entsprechen.\n\n51\n\nI. In den Studien von Rehn (1) und (2) und von Diebschlag konnte gezeigt\nwerden, dass die Einnahme des Medikaments zu einer Verringerung der\nsubjektiven Beschwerden (schwere, müde Beine, Spannungsgefühl, Kribbeln) führt\nund damit in diesem Teilanwendungsgebiet wirksam ist. \n\n52\n\nDiese Schlussfolgerung wird nicht durch die Studie von Unkauf entkräftet. In\ndieser Studie konnte zwar kein unterschiedlicher Effekt in der Verum- und der\nPlacebogruppe auf die subjektiven Beschwerden beobachtet werden. Damit ist\njedoch nicht bewiesen, dass das W. keinen Einfluss auf die untersuchten Symptome hat. Vielmehr konnte der Effekt auf die subjektiven Symptome infolge des von\nden anderen Studien abweichenden Studiendesigns (kombinierte Therapie mit\nKompression) nicht festgestellt werden.\nWie im Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, Ziff. 2.2.2 c), S. 34 (Beiakte 32)\nnachvollziehbar dargelegt ist, kann die vergleichbare Verbesserung bei den subjekti-\nven Symptomen in beiden Behandlungsarmen darauf zurückgeführt werden, dass\nbeide Gruppen während der Studie Kompressionsstrümpfe trugen und eine\nsymptomatische Linderung durch derartige Strümpfe durch wissenschaftliche\nStudien gesichert ist. Die Arzneimittelwirkung bzw. die Placebowirkung wurde daher\ndurch die Wirkung der Kompressionsstrümpfe überlagert. Da die subjektiven\nSymptome schon zu Beginn der Studie im unteren Drittel der Skala (2,5 - 4 cm von\n10 cm) lagen, war nach den Ausführungen der Klägerin (Bl. 78 d. A.) eine zusätzliche\n- über die Kompressionswirkung hinausgehende - Arzneimittelwirkung kaum\nabzubilden. Diese Studie sagt demnach nichts darüber aus, ob W. allein\ngeeignet ist, eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden hervorzurufen. Sie\nkann daher auch nicht als Negativstudie bezeichnet werden.\n\n53\n\nDie Auffassung der Beklagten, dass Studien der Indikation CVI (chronische\nVeneninsuffizienz) einen über die Kompressionstherapie hinausgehenden Effekt\nzeigen müssten, Bl. 156 d. A., ist nicht nachvollziehbar. Welcher Effekt in einer\nWirksamkeitsstudie gezeigt werden muss, ist zunächst von dem beanspruchten\nAnwendungsgebiet abhängig. Mit dem hier beantragten Anwendungsgebiet wird\nkeine Wirksamkeit zusätzlich zur Kompression beansprucht.\n\n54\n\nEine kombinierte Therapie ist auch nicht in allen Fällen der CVI indiziert. Zwar ist\ndie Kompressionstherapie der Standard bei der Behandlung der CVI. Es gibt jedoch\nFälle, in denen eine Kompressionstherapie wegen der anderweitigen Vorerkrankungen der Patienten nicht ordnungsgemäß durchgeführt werden kann oder\nkontraindiziert ist oder es an der Bereitschaft der Patienten fehlt, die mit der\nKompressionstherapie verbundenen Belastungen hinzunehmen, vgl. Klinisches\nSachverständigengutachten von Dr. D. Rußmann vom 20.11.2000, S. 16 (Beiakte\n32).\n\n55\n\nAuch in den Leitlinien wird beispielsweise für Ödemreduktionsstudien keine\nzusätzliche Kompressionstherapie gefordert (vgl. Unkauf, Gutachten vom\n30.04.2007, BA 24, S. 11). Vielmehr wird darauf hingewiesen, dass in den hier\nrelevanten Stadien Widmer II (CEAP 0-5) eine Behandlung auch ohne begleitende\nKompressionstherapie ethisch möglich ist, wenn sie durch das Ziel der Studie\nbegründet wird.\nAuch die von der Beklagten gegen die Aussagekraft der Studien von Rehn (1) und\n(2) und Diebschlag vorgebrachten Einwände halten einer Überprüfung nicht stand.\nHinsichtlich der Studie von Rehn (1) hat die Beklagte vor allem beanstandet, dass\nder Rosskastanientrockenextrakt (RKSE) als Kontrolle bzw. aktiver Komparator nicht\ngeeignet sei, weil dessen Wirksamkeit nicht anerkannt sei und hierbei auf die\nAnforderungen entsprechend der europäischen Leitlinie CPMP/ICH/363/96\nabgestellt. Danach ist als Kontrollsubstanz nur ein Stoff geeignet, der verbreitet\ntherapeutisch genutzt wird und dessen Wirksamkeit auf der Grundlage von gut\nkonzipierten und dokumentierten Studien erwiesen ist. Die Arzneimittelprüfrichtlinien\nvom 05.05.1995 (BAnz. Nr. 96 a) und vom 11.10.2004 (BAnz. Nr. 22037) fordern,\ndass klinische Prüfungen als „kontrollierte klinische Prüfungen\" und möglichst\nrandomisiert durchzuführen sind, wobei zum Vergleich je nach Einzelfall ein Placebo\noder ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischem Wert\nheranzuziehen ist.\n\n56\n\nDiese Anforderungen sind für den Wirkstoff RKSE erfüllt. In Deutschland sind\nzwei Medikamente mit dem Wirkstoff RKSE zugelassen, wobei es sich nicht um\nfiktive Zulassungen handelt, sondern um eine Zulassung nach § 21 AMG sowie um\neine Zulassung nach § 105 AMG, vgl. Bl. 153, 154 d. A., die eine Prüfung und\nBestätigung der Wirksamkeit nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen\nErkenntnisse voraussetzen. Ferner hat die Beklagte selbst auf eine aktuelle\nMetaanalyse von sechs randomisierten kontrollierten Studien mit RKSE im Vergleich\nzu Placebo hingewiesen (Pittler, Ernst, 2006), in der die Wirksamkeit in der\nKurzzeitbehandlung der CVI trotz einiger Schwächen der Studien bestätigt wurde.\nDie Wirksamkeit in der Kurzzeitbehandlung dürfte aber für eine Vergleichsstudie mit\nOxerutin genügen, da die Therapiedauer in der Rehn (1)-Studie über eine\nKurzzeitbehandlung von 12 Wochen nicht hinausging.\n\n57\n\nDemnach war RKSE als aktiver Komparator geeignet. Aus den Ergebnissen der\nRehn (1)-Studie ergibt sich auch keine Unwirksamkeit von\nRosskastanientrockenextrakt bezüglich der Ödemreduktion. Der von der Beklagten\nfür die 18. Woche, also das Ende der Nachbeobachtungszeit angegebene Wert von\n4,9 ml (Bl. 154 d. A.) lässt sich aus den Unterlagen (Beiakte 27, Bl. 0710, 0711) nicht\nentnehmen. Vielmehr sind dort mittlere Werte von 26,0 ml (per protocol-Gruppe)\nbzw. 18,1 ml (intent-to-treat-Gruppe) angegeben. Diese spiegeln jedoch nicht das\nTherapieergebnis wieder, da die Therapie nach der 12. Woche beendet wurde. Am\nEnde der 12. Woche betrugen die mittleren Werte der Ödemreduktion in der RKSE-\nGruppe 28,2 ml (per protocol-Gruppe) bzw. 21,3 ml (intent-to-treat-Gruppe). Daraus\nlässt sich eine Unwirksamkeit von RKSE nicht ableiten.\n\n58\n\nDarüber hinaus kann der Rehn (1)-Studie nicht entgegengehalten werden, dass\nder gemessene Effekt bei den subjektiven Beschwerden den Placebo-Effekt, wie er\nsich aus der Unkauf-Studie ergebe, nicht überschreite. Ein Vergleich mit den Werten\nder Placebo-Gruppe der Unkauf-Studie ist nicht möglich, da die dort festgestellte Wirkung kein reiner Placebo-Effekt war, sondern durch die Wirkung der\nKompressionsstrümpfe beeinflusst war, die in beiden Gruppen verwendet wurden.\n(vgl. z. B. die Stellungnahme der Klägerin vom 25.08.2008, S. 8 und 14, BA 34). Die\nabsoluten Werte der Placebo-Gruppe eignen sich daher zwar für einen Vergleich mit\nden Werten der Verumgruppe innerhalb der Studie, jedoch nicht für den Vergleich\nmit Werten aus anderen Studien, in denen keine Kompressionsstrümpfe eingesetzt\nwurden.\n\n59\n\nUnzutreffend ist schließlich die Behauptung der Beklagten, die Entwicklung der\nsubjektiven Symptome im Verlauf der Studiendauer sei nicht gleichgerichtet, (Bl. 63\nd. A.). Alle Beschwerden - auch das Spannungsgefühl - nahmen während der Studie\nin beiden Oxerutingruppen mit geringen Unterschieden ab (vgl. Publikation, Bl.\n0762, Beiakte 27).\n\n60\n\nDie Studie Rehn (2) weist zwar insofern einen methodischen Mangel auf, als die\nDarreichungsformen Kapsel, wässrige Lösung und Filmtablette 300 mg nicht\nverblindet waren. Dieser Mangel wird jedoch dadurch relativiert, als eine\nDoppelverblindung hinsichtlich der Darreichungsform Filmtablette 500 mg sowie\nPlacebo-Filmtablette gegeben war. Die statistisch signifikante Überlegenheit der\nVerum-Filmtablette gegenüber der Placebo-Filmtablette hinsichtlich der subjektiven\nBeschwerden kann daher nicht mit einer positiven Voreingenommenheit der Patienten und Prüfer (Placebo-Effekt) erklärt werden. Gegen einen Placebo-Effekt\nspricht auch, dass sich in allen Verum-Gruppen eine statistisch relevante\nÜberlegenheit gegenüber der Placebotablette hinsichtlich der Ödemreduzierung\ngezeigt hat. Bei der Abnahme des Ödems handelt es sich aber um ein Kriterium,\ndass objektiv messbar ist und daher weniger stark von einer Placebo-Wirkung\nbeeinflusst werden kann.\n\n61\n\nDie Studie von Diebschlag hat zwar nur einen eingeschränkten Aussagewert,\nweil in jedem Behandlungsarm nur 20 Patienten eingeschlossen waren (insgesamt\n60) und eine Placebo-Run-In-Phase fehlte. Allerdings ist eine Vorbereitungsphase\nnach der Leitlinie bei Ödemreduktionsstudien auch nicht zwingend erforderlich: Die\nNotwendigkeit soll begründet werden. Der von der Beklagten angegebene Mangel\neiner fehlenden phlebologischen Untersuchung zur Absicherung der Diagnose ist\nebenfalls nicht gegeben. Aus dem Studienbericht ergibt sich, dass eine\nDopplermessung und/oder Lichtreflexionsrheographie durchgeführt wurden, vgl.\nStudienbericht S. 3 (Beiakte 18).\n\n62\n\nTrotz der geringen Patientenzahl kann die Studie aber zur Stützung der Ergebnisse der übrigen Studien herangezogen werden, da sie ebenfalls eine signifikante\nÜberlegenheit der Verum-Gruppen hinsichtlich der subjektiven Beschwerden und der\nÖdemreduzierung gegenüber der Placebo-Gruppe gezeigt hat. \n\n63\n\nII. Durch die vier vorgelegten Studien kann auch begründet werden, dass durch\ndie streitgegenständlichen Medikamente eine Reduzierung der\nWasseransammlung im Unterschenkel (Ödem) herbeigeführt werden kann (1.),\ndie klinisch relevant ist (2). Die hiergegen von der Beklagten vorgebrachten\nEinwände konnten die Begründung der Klägerin nicht entkräften. \n\n64\n\n1. Durch die Studie von Unkauf konnte gezeigt werden, dass die kombinierte\nTherapie mit Oxerutin zu einer statistisch signifikant höheren Ödemreduktion\nim Vergleich zur reinen Kompressionstherapie mit Placebo führte, und zwar\nbezogen auf die Gesamtödemreduzierung über 18 Wochen AUB (0-18), die\nals Hauptzielkriterium definiert war. Die Überlegenheit gegenüber Placebo\nbestand sowohl in der 8-Minuten-Messung, als auch in der 45-Minuten-\nMessung (vgl. Studienbericht, Bl. 0803 - 0805, Beiakte 29 und\nSachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 32, Beiakte 32). Der\nUnterschied im Beinvolumen zwischen den Behandlungsgruppen betrug bei\nTherapieende in der 12. Woche 31 ml (8-Minuten-Messung) bzw. 19,6 ml (45-\nMinutenmessung) zugunsten der Oxerutingruppe. Dieser Effekt hielt auch\nnoch nach Therapieende in der 15. und 18. Woche an, während in der\nPlacebogruppe der Zustand des Ödems zur Ausgangslage tendierte.\n\n65\n\n2. Die Beklagte bemängelt zwar zutreffend, dass die Ergebnisse der\nZeitpunktmessungen während der Behandlungsphase (4., 8. und 12. Woche)\ninnerhalb der Behandlungsgruppen schwankend waren (vgl. Bl. 170 d.A.).\nDies ändert jedoch nichts daran, dass sich auch bei den Zeitpunktmessungen\ndes Fußvolumens bei beiden Messzeitpunkten (8. und 45. Minute) eine\nsignifikante oder zumindest deutliche Überlegenheit des Verums gegenüber\nPlacebo erwiesen hat. Aus den geringfügig im Rahmen des\nMessungenauigkeit (ca. 10 ml) schwankenden Messergebnissen lässt sich\ndaher keine Inkonsistenz der Ergebnisse bzw. die Unwirksamkeit der\nPrüfmedikation herleiten. \n\n66\n\nIn der Rehn (1) -Studie zeigte sich eine Überlegenheit der Oxerutin 1000\nmg-Gruppe und eine Gleichwertigkeit der Oxerutin 1000/500 mg-Gruppe\ngegenüber der Vergleichsgruppe RKSE hinsichtlich des Hauptzielkriteriums\nder Ödemreduzierung über die gesamte Beobachtungsdauer von 18 Wochen\n(AUB 0-18), (vgl. Publikation, Bl. 0761, Beiakte 27;\nSachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 26, Beiakte 32).\n\n67\n\nZu Unrecht bemängelt die Beklagte demgegenüber die Inkonsistenz der\nEinzelergebnisse der Fußvolumenmessungen zwischen den Oxerutin-\nGruppen (Bl. 158 d. A.). Die von der Beklagten angegebenen Werte von 46,4\nml in der Oxerutin-1000 mg -Gruppe und von 21,1 ml in der Oxerutin 1000/500\nmg-Gruppe betreffen den Messzeitpunkt 18. Woche und damit das Ende der\nNachbeobachtungsphase ohne Behandlung, das allein keinen Aufschluss\nüber den Therapieerfolg gibt und auch nicht als sekundäres\nWirksamkeitskriterium definiert war. Die Zeitpunktmessungen am Ende der\nTherapiephase (12. Woche) zeigen Werte von 40,2 ml und 57,9 ml\nÖdemreduzierung, die sich auf die unterschiedliche Dosierung zurückführen\nlassen (vgl. auch Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 25 ff.,\nBeiakte 32) und daher nicht widersprüchlich sind.\n\n68\n\nIn der Rehn (2)-Studie wurde eine Volumenreduktion in allen Verum-\nGruppen von ca. 29 ml nach 12 Wochen belegt, die gegenüber Placebo ab\nder 4. Woche signifikant war. Das Fehlen einer Follow-up-Periode (Bl. 92 d.\nA.) beeinträchtigt die Aussagekraft dieses Ergebnisses nicht. Weder wird eine\nNachbeobachtungsphase in den Leitlinien gefordert noch ist diese zur\nBeurteilung der Wirksamkeit unter der Therapie erforderlich. Eine\nDauerwirkung nach Beendigung der Arzneimittelgabe (sog. Carry-over-Effekt)\nwird im hier beantragten Anwendungsgebiet nicht beansprucht.\n\n69\n\nIn der Studie von Diebschlag konnte in der hier maßgeblichen 1000 mg-\nDosierung eine Ödemreduzierung von 18,4 ml in der 12. Woche gezeigt\nwerden, die gegenüber der Placebogruppe signifikant war. Zwar ist dies eine\ndeutlich geringere Veränderung des Ödems im Vergleich zu den übrigen\nStudien. Dieser abweichende Wert lässt sich jedoch auf die hier verwendete\nnicht mehr aktuelle Messmethode zurückführen. Während in den anderen\nStudien stets die Veränderung des Volumens an demselben Bein untersucht\nwurde, erfolgte die Messung des Ödems in dieser Studie durch die Ermittlung\neines Differenzwertes zwischen „krankem\" und „gesundem\" Bein. Da bei dem\nKrankheitsbild der CVI auch das „gesunde\" Bein bereits eine - wenn auch\ngeringere - Schwellung aufweist, fallen bei dieser Messung die Differenzwerte\nzwangsläufig kleiner aus als bei der Messung der Volumenänderung an\ndemselben Bein. (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 40,\nBeiakte 32.). Ein Vergleich der Werte ist daher nicht möglich. \n\n70\n\n3. Die in den genannten Studien festgestellten Veränderungen des Ödems\nsind auch klinisch relevant, d. h. sie führen zu einer spürbaren Verbesserung\ndes Zustandes des Patienten.\n\n71\n\n4. Dafür spricht, dass in drei Studien (Rehn (1) und (2), Diebschlag)\ngleichzeitig eine Reduzierung des Ödems und eine Verringerung der\nsubjektiven Beschwerden gezeigt werden konnte. Ein Zusammenhang\nzwischen der durch Oxerutin bewirkten Abnahme des Ödems und der\nAbnahme der Beschwerden ist nach der Argumentation der Klägerin\nwahrscheinlich, da die Beschwerden (schwere, müde Beine,\nSpannungsgefühl, Kribbeln) durch die Flüssigkeitsansammlung im Bereich\ndes Unterschenkels hervorgerufen werden (vgl. Sachverständigengutachten\nvom 16.07.2004, Beiakte 32, S. 10 und Stellungnahme der Klägerin zum\nSchriftsatz der Beklagten vom 1.10.2007, Beiakte 33, S. 6) und sich somit bei\neinem Rückgang des Ödems ebenfalls zurückbilden müssen. Ob eine gute\nKorrelation zwischen Ödemreduzierung und Rückgang der Beschwerden auch\nstatistisch durch die Studien von Rehn (2) und Diebschlag nachgewiesen ist,\nwas die Beklagte bestreitet, kann daher offen bleiben.\n\n72\n\nDie Verringerung des Ödems zwischen 30 und 60 ml, wie sie in den\nvorliegenden Studien erzielt wurde, ist auch bei einer rein größenmäßigen\nBetrachtung nicht so geringfügig, dass sie als unerheblich eingeordnet werden\nkann. Prof. Marshall hat in seinem Gutachten vom 09.07.2004 (S. 4 f., Bei-\nakte 1) dargelegt, dass diese Volumenänderung bei einem mittleren\nÖdemvolumen von 220 ml einem Anteil von 14 - 27 % entspricht. Diese\nArgumentation wird gestützt durch die Ergebnisse in der Studie von\nDiebschlag, in der nicht die Verringerung des Gesamtvolumens eines Beins,\nsondern die Verringerung des Ödems (= Differenz beider Beine) gemessen\nwurde. Die Abnahme des Ödems nach 12 Wochen um 18,4 ml in der\nOxerutin-1000 mg- Gruppe reduzierte das Ausgangsödem von 36 ml um ca.\n50 % (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 41, Beiakte\n32).\n\n73\n\nAuch die Messungenauigkeiten der Methoden zur Ermittlung des Umfangs\nder Ödemreduzierung können nicht dazu führen, die klinische Bedeutung der\nÖdemreduktion in Frage zu stellen, da sie mit ca. 10 ml bezogen auf ein\nUnterschenkelvolumen von 2200 ml bzw. 3 ml bezogen auf ein\nUnterschenkelvolumen von 3200 ml noch geeignet sind, Änderungen in der\nGrößenordnung von 30 - 60 ml festzustellen (vgl. Sachverständigengutachten\nvom 16.07.2004, S. 12, Beiakte 32; Marshall, Gutachten vom 09.07.2004, S.\n4, Beiakte 1).\n\n74\n\nDie klinische Relevanz der gezeigten Ödemveränderung wird durch die\nTatsache gestützt, dass zugelassene Venentherapeutika (z. B.\nRosskastanienextrakt) und die als Standard anerkannte\nKompressionsbehandlung zu vergleichbaren Werten bei der Verringerung des\nÖdems führen (vgl. Gutachten von Marshall vom 09.07.2004, S. 5, Beiakte 1;\nReich, Altmeyer, Stücker: „Evidenzbasierte Daten zur Wirksamkeit der\nPharmakotherapie bei chronisch-venöser Insuffizienz\", Vasomed 2007, 79,\n80).\n\n75\n\nDer Versagungsgrund der fehlenden bzw. unzureichend begründeten\nWirksamkeit gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist mithin durch die Beklagte nicht\ndargelegt worden.\n\n76\n\nDie Versagung kann auch nicht auf den Versagungsgrund der unzureichenden\nPrüfung gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG gestützt werden. Zum einen ist dieser\nVersagungsgrund im Mängelschreiben der Beklagten nicht erwähnt oder begründet.\nZum anderen kann weder beanstandet werden, dass Daten zur langfristigen\nWirksamkeit nicht vorliegen noch dass Daten zur Verträglichkeit fehlen.\n\n77\n\nDas beantragte Anwendungsgebiet beschränkt sich auf die Behandlung des\nÖdems und die Linderung der Beschwerden. Eine langfristige Auswirkung auf das\nFortschreiten der Erkrankung wird nicht beansprucht. Im beantragten\nAnwendungsgebiet wurde eine in etwa gleichbleibende Wirksamkeit über 12 Wochen\nund im Fall von Nachbeobachtungsphasen auch nach Beendigung der Therapie\nbeobachtet. Anhaltspunkte für ein Nachlassen der Wirkung bestanden nicht. Auch in\nden Leitlinien wird eine Mindeststudiendauer von 12 Wochen gefordert, eine längere\nStudiendauer lediglich für wünschenswert gehalten. Es ist daher nicht ersichtlich,\nworauf die Forderung der Beklagten nach Daten über die langfristige Wirksamkeit\nberuht.\n\n78\n\nDaten zur Verträglichkeit wurden von der Klägerin ausweislich des\nSachverständigengutachtens von Dr. Rußmann vom 20.11.2000, S. 24 f. und\nAnhang (Beiakte 32) vorgelegt. Aus diesen ergibt sich auch bei einer\nBehandlungsdauer von 6 Monaten oder 2 Jahren eine gute Verträglichkeit. \n\n79\n\nDemnach war der Versagungsbescheid der Beklagten vom 16.11.2004\naufzuheben und die Beklagte zur Neubescheidung der Verlängerungsanträge zu\nverpflichten. \n\n80\n\nDie Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO, die Entscheidung über\ndie vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 ZPO.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/241634","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2009-03-31/7-k-8781-04","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":9},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":4},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 2","ref_norm":"2","n":3},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":3},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 24","ref_norm":"24","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 167","ref_norm":"167","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 709","ref_norm":"709","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 21","ref_norm":"21","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/241634","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/241634","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2009-03-31/7-k-8781-04","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/241634","retrieved":"2026-07-09 02:04:56.024257+00:00"}}