{"status":"available","doknr":"OLD241633","ecli":"ECLI:DE:VGK:2009:0331.7K4161.05.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2009-03-31","aktenzeichen":"7 K 4161/05","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDas Verfahren wird eingestellt, soweit die Klägerin die Klage gegen den \nNachzulassungsbescheid vom 10.06.2005 betreffend die Anfechtung der Auflage \nF.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der Fachinformation (Einnahme der \nTablette mit etwas Flüssigkeit) und die Verpflichtung auf Aufnahme eines Diäthinweises in den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen hat und die Beteiligten \ndas Verfahren betreffend die Anfechtung Auflage F.1, Punkt 2.1 der Gebrauchsinformation und 4.3 der Fachinformation (Gegenanzeige zum Hedinger Syndrom) und \nF.1, 2.2 der Gebrauchsinformation und 4.4 der Fachinformation (Warnhinweis zur \nEosinophilie-Myalgie-Erkrankung) und Auflage F.1, 5.2 der Fachinformation (Serotoninhinweis) in der Hauptsache für erledigt erklärt haben.\n Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.\nDie Beklagte trägt die Kosten hinsichtlich des in der Hauptsache für erledigt erklärten \nTeils des Verfahrens. Im Übrigen trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens. \nDas Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Jeder Beteiligte darf die \nVollstreckung durch den anderen Beteiligten durch Sicherheitsleistung in Höhe des \nVollstreckungsbetrages abwenden, wenn dieser nicht zuvor Sicherheit in derselben \nHöhe leistet.\n\n1\n\n Tatbestand:\nDas Arzneimittel wurde 1978 mit dem allein wirksamen Bestandteil L-Tryptophan, \n500 mg, für das Anwendungsgebiet Schlafstörungen, Depressionen gemäß Art. 3 § 7 \ndes Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts angezeigt.\nDie Klägerin reichte im April 1990 den sog. Kurzantrag und am 05.08.1993 den sog. \nLangantrag nebst entsprechenden Unterlagen ein. Am 23.12.1996 reichte sie neue \nUnterlagen ein mit dem Bemerken, dass diese identisch mit den Unterlagen zum Antrag auf Neuzulassung für die Präparate Tryptophan AP und Tryptophan PZ seien.\n\n2\n\nDie Klägerin reichte am 29.01.2001 und 25.07.2001 die Erklärung nebst Unterlagen gemäß dem 10. ÄndG zum Arzneimittelgesetz ein und gab in ihrem Antrag als \nAnwendungsgebiet „Depressionen, Schlafstörungen\" an, für die sie eine entsprechende Dosierung beantragte. Als Abgabestatus war „Verschreibungspflichtig\" angegeben.\n\n3\n\nMit Mängelschreiben vom 04.08.2003 gab das Bundesinstitut für Arzneimittel und \nMedizinprodukte (BfArM) der Klägerin Gelegenheit, den in der Stellungnahme zur \nKlinik genannten Mängeln binnen einer Mängelbeseitigungsfrist von 3 Monaten abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme heißt es zum Anwendungsgebiet \nSchlafstörungen, diesem könne mit der Formulierung „fördert die Schlafbereitschaft, \nerleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen\" zugestimmt werden. Die verhaltene \nFormulierung solle bewusst den sehr eingeschränkten Stellenwert des L-Tryptophans verdeutlichen. Das beantragte Anwendungsgebiet „Depressionen\" sei \nnicht verlängerungsfähig. Die therapeutische Wirksamkeit von L-Tryptophan sei in \ndiesem Anwendungsgebiet nicht hinreichend belegt. Die Depression sei wegen des \nSuizidrisikos eine potentiell tödliche Erkrankung. Es bestehe das Risiko, dass dem \ndepressiven Patienten eine suffiziente Therapie vorenthalten werde. Das klinische \nSachverständigengutachten von Dr. Zieseniß sei unzulänglich. L-Tryptophan sei \nnach dem einstweiligen Ruhen der Zulassung in Großbritannien und Irland 1996 \nwieder auf dem Markt zugänglich gemacht worden - allerdings nur zum Gebrauch im \nstationären Behandlungsmilieu. Zielgruppe seien therapiefraktäre Patienten, also \nsolche, bei denen eine länger als zwei Jahre bestehende Depression vorliege und \ndie zuvor eine erfolglose Behandlung mit Standardantidepressiva durchgeführt hätten. L-Tryptophan sei nur als add-on Therapeutikum zugelassen und die Verabreichung erfolge nach einem spezifischen persönlichen Registrierungsverfahren, das \npermanenter Überprüfung unterliege. \n\n4\n\nNachdem die Mängelbeseitigungsfrist verlängert worden war, reichte die Klägerin \nam 04.02.2004 ihr Mängelbeseitigungsschreiben ein. Hierin heißt es u. a., auch \nwenn eine Zulassung für die Indikation in Großbritannien und Irland nur in eingeschränkter Form, nämlich zur Behandlung von therapiefraktären Depressionen \nausgesprochen worden sei, sei dies als ein eindeutiger Beleg für den Nutzen von L-Tryptophan in diesem Anwendungsgebiet anzusehen. Sowohl für die Schlafindikation \nals auch für die Indikation „Depressionen\" habe sich L-Tryptophan in den vom \nGutachter zitierten klinischen Prüfungen als gut verträgliches Arzneimittel mit \npositiver Nutzen-Risiko-Relation erwiesen. Beim streitgegenständlichen Arzneimittel \nhandele es sich im Übrigen um ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, so dass \naufgrund der kontrollierten Abgabe des Arzneimittels durch den Arzt eine fehlerhafte \nAnwendung ausgeschlossen sei. Daher trage auch die Argumentation nicht, dem \ndepressiven Patienten würde bei Einnahme von L-Tryptophan eine suffiziente \nTherapie vorenthalten. Aufgrund der vorhandenen positiven Untersuchungsergebnisse zur Wirksamkeit von L-Tryptophan in der Behandlung von \nDepressionen bei einem gleichzeitigen geringen Nebenwirkungspotential und nicht \nzuletzt zur Erhaltung der Therapievielfalt sei die Aufrechterhaltung der Indikation \nDepressionen gerechtfertigt. \nHinsichtlich der Schlafindikation werde das Anwendungsgebiet entsprechend dem \nMustertext „fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen\" in der Fachinformation geändert.\n\n5\n\nDas streitgegenständliche Arzneimittel wurde vom BfArM mit Bescheid vom \n10.06.2005 mit dem - alleinigen - Anwendungsgebiet „Fördert die Schlafbereitschaft, \nerleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen\" und der Verkaufsabgrenzung „Apothekenpflichtig\" nachzugelassen.\n\n6\n\nDie Klägerin hat gegen den ihr am 14.06.2005 zugestellten Bescheid am \n14.07.2005 Klage erhoben, mit der sie die Versagung des Anwendungsgebietes \n„Depressionen\", die Auflage F.1 - Übernahme der Mustertexte der Anlage 2 und 3 - \nsowie die Auflage F.2.1 - Verkaufsabgrenzung - anficht. Am 19.07.2008 hat die \nKlägerin die Klage gegen die Auflage F.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und \n4.2 der Fachinformation (Einnahme der Tablette mit etwas Flüssigkeit) \nzurückgenommen. Mit Schriftsatz vom 16.05.2007 hat die Klägerin nach \nAnkündigung eines Änderungsbescheides betreffend die Gegenanzeige zum \nHedinger Syndrom und den Warnhinweis zur Eosinophilie-Myalgie-Erkrankung den \nRechtsstreit bezüglich der Auflage F.1, Punkt 2.1, 2.2 der Gebrauchsinformation und \n4.3, 4.4 der Fachinformation für erledigt erklärt. Dieser \nHauptsachenerledigungserklärung hat sich die Beklagte in der mündlichen Verhandlung angeschlossen. \nIn der mündlichen Verhandlung wurde die Klage auf Aufnahme eines Diäthinweises \nin den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen. Weiterhin haben die \nBeteiligten nach Änderung der Formulierung in Auflage F.1, 5.2 der Fachinformation \nvon „Außer Serotonin entstehen aus Trpytophan keine weiteren Metaboliten die den \nWach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können\" in: „Es ist nicht belegt, dass außer \nSerotonin andere Metaboliten in klinisch relevanten Mengen entstehen, die den \nWach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können.\" übereinstimmend die Hauptsache \ninsoweit für erledigt erklärt.\nHinsichtlich der Auflagen F.1, 1.1 (Wirkungsweise) und F.1, 2.2, 4.1 (Warn- und Nebenwirkungshinweis zu blutdrucksteigernder bzw. blutdrucksenkender Wirkung) ist \ndas Verfahren (7 K 2138/09) in der Verhandlung abgetrennt und mit Beschluss der \nKammer zum Ruhen gebracht worden.\n\n7\n\nDie Klägerin wendet sich mit ihrer Klage gegen die Teilversagung der \nbeantragten Indikation Depressionen nebst beantragter Dosierung sowie die damit in \nZusammenhang stehenden Auflagen. \n\n8\n\nSie ist der Auffassung, die Zulassungen in Großbritannien, Irland und Kanada \nseien als Beleg für das wissenschaftliche Interesse an der Verwendung von \nTryptophan im vorliegenden Indikationsgebiet anzusehen. L-Tryptophan werde \nmittlerweile seit Jahrzehnten erfolgreich in der Behandlung von Depressionen \neingesetzt. Während im Vereinigten Königreich und Irland Tryptophan für die \nBehandlung an schwersten Depressionen erkrankter Patienten zugelassen sei, \nwerde mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel lediglich der Anspruch erhoben, \nleichte bis mittelschwere Depressionen zu behandeln. Dahinter stehe die Überlegung, die therapeutische Vielfalt zu erhalten und dem jeweils behandelnden Arzt \ndie Möglichkeit zu geben, je nach Art und Schwere der Depression ein geeignetes \nAntidepressivum auszuwählen. Dass Tryptophan in Großbritannien oder in Kanada \nals Begleitmedikation bei therapiefraktären Depressionen bzw. als Begleitmedikation \nbei Gemütskrankheiten/Depressionen verwendet werde, sei richtig. \n\n9\n\nDie Auflage F.2.1, den Abgabestatus von „Verschreibungspflichtig\" in \n„Apothekenpflichtig\" zu ändern, sei rechtswidrig. Für die versagte Teilindikation \nbestehe eine Verschreibungspflichtigkeit und die damit einhergehende \nAbgabekontrolle durch einen Arzt oder Apotheker. Die Herausnahme des \nstreitgegenständlichen Arzneimittels aus der Verschreibungspflicht erhöhe das Risiko \nvon Nebenwirkungen. Patienten könnten ohne ärztliche Kontrolle das \nstreitgegenständliche Arzneimittel adjuvant zur Therapie mit anderen Antidepressiva, \nz. B. trizyklischen Antidepressiva, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern \noder Monoaminooxidasehemmern einnehmen und ein Serotonin-Syndrom als \nZeichen einer Überdosierung entwickeln. Die Beklagte weise selbst aus Gründen der \nArzneimittelsicherheit auf diese Gefahr hin, die bei solchen Kombinationen der \ngenannten Arzneimittel bestünden. Die Beibehaltung der Verschreibungspflicht sei \ndaher aus Gründen der Arzneimittelsicherheit geboten. \n\n10\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n11\n\n die Beklagte unter Aufhebung der Teilversagung des beantragten \nAnwendungsgebietes Depressionen, der Auflage F.2.1 und der Auflage F.1, \nsoweit diese die Dosierung hinsichtlich des Anwendungsgebietes \nDepressionen betrifft, zu verpflichten, über den Nachzulassungsantrag der \nKlägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu \nentscheiden.\n\n12\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n13\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n14\n\nZur Begründung trägt sie u. a. vor, wegen des fehlenden \nWirksamkeitsnachweises könne die Zulassung des streitgegenständlichen \nArzneimittels weder als Monopräparat noch als Zusatzmedikation zu einer Wahrung \nder Therapievielfalt bei der Behandlung von Depressionen beitragen. Im Gegenteil \nsei aufgrund des Risikos eines lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms die \ngleichzeitige Anwendung von Tryptophan mit Antidepressiva in der Regel \nkontraindiziert. Sofern überhaupt eine medikamentöse Behandlung leichter bis \nmittelschwerer Depressionen erforderlich sei, stünden wirksamere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Auch das von der Klägerin nunmehr \nverfolgte Anwendungsgebiet der leichten bis mittelschweren Depressionen könne \nfachlich nicht akzeptiert werden. Hierfür lägen keine ausreichenden \nwissenschaftlichen Erkenntnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor. \nHinzu komme, dass aufgrund des Risikos eines lebensbedrohlichen \nSerotoninsyndroms die gleichzeitige Anwendung von Tryptophan mit Antidepressiva \nin der Regel kontraindiziert sei. Soweit die Klägerin Bezug nehme auf die Publikation \nvon Murphy et al. aus dem Jahre 2006 sei diese Publikation für den Nachweis der \nWirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in dem \nbeanspruchten Anwendungsgebiet nicht ausreichend. Es handele sich um eine \nUntersuchung, die lediglich an einer geringen Anzahl gesunder Probanden über \neinen sehr kurzen Zeitraum durchgeführt worden sei. Das Ergebnis der Untersuchung sei zudem nur vage als positiv umschrieben worden. Auch mit der Studie von \nMurphy werde das eingeschränkte Anwendungsgebiet nicht hinreichend belegt.\n\n15\n\nDie Auflage F.2.1, mit der die Angabe „Verschreibungspflichtig\" entsprechend \ndem Mustertext der Fachinformation durch „Apothekenpflichtig\" zu ersetzen sei, sei \nrechtlich nicht zu beanstanden. Mit der Auflage F.2.1 seien die Informationstexte \nentsprechend § 105 Abs. 5 a) Sätze 1 und 2 i. V. m. 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG inhaltlich \nan die beschränkte Nachzulassung angepasst worden. Die Korrektur sei notwendig, \nda der Abgabestatus der Verschreibungspflicht mit Blick auf die Teilversagung \naufgehoben worden sei und zu Gunsten der Klägerin nunmehr nur noch die \napothekenpflichtige Abgabe festzusetzen sei. \n\n16\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug \ngenommen auf die Gerichtsakte, den Verwaltungsvorgang der Beklagten sowie die \nvon ihr eingereichten Dokumentationsunterlagen und die Unterlagen der \nKlägerin.\n\n17\n\nEntscheidungsgründe\nDas Verfahren ist gem. § 92 Abs. 3 VwGO einzustellen, soweit die Klägerin ihre \nKlage gegen die Auflage F.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der \nFachinformation (Einnahme der Tablette mit etwas Flüssigkeit) und die Klage auf \nAufnahme eines Diäthinweises in den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen hat.\nSoweit die Beteiligten das Verfahren bezüglich der Auflage F.1, Punkt 2.1, 2.2 der \nGebrauchsinformation und 4.3, 4.4 der Fachinformation (Gegenanzeige zum Hedinger Syndrom und Warnhinweis zur Eosinophilie-Myalgie-Erkrankung) und Auflage \nF.1, 5.2 der Fachinformation (Serotoninhinweis) in der Hauptsache für erledigt erklärt \nhaben, ist das Verfahren gem. § 92 Abs. 3 VwGO analog einzustellen.\n\n18\n\nIm Übrigen ist die Klage zulässig, aber nicht begründet. \n\n19\n\n1.\nDie Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels B. für das Anwendungsgebiet Depressionen gemäß § 105 AMG. \nDer Bescheid des BfArM vom 10.06.2006 ist, soweit er die Zulassung hinsichtlich \ndieses Anwendungsgebietes versagt, rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in \nihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).\n\n20\n\nGemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die \nZulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 \nAbs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher \nVersagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine \nBeanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu \nderen Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 \nSatz 2 AMG die Versagung auszusprechen.\n\n21\n\nDiese Voraussetzungen liegen hier vor. \nDie Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen \nArzneimittels für das beantragte Anwendungsgebiet „Depressionen\" zu Recht nicht \nerteilt, da die Klägerin die Wirksamkeit des Präparates in der beantragten Indikation \nnicht belegt hat. \n\n22\n\nGemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 1 Satz 1 AMG ist \ndie arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten \nUnterlagen und auf Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn \nkein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Ein Versagungsgrund besteht \ngemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG dann, wenn die vom Antragsteller \nangegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der \nwissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Auf diesen \nVersagungsgrund bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in \ndem die Teilindikation versagenden Bescheid zutreffend. \n\n23\n\nDie Beklagte hat in dem Mängelschreiben vom 04.08.2003 unter anderem die \nmangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels \nfür die beantragte Indikation Depressionen beanstandet und entsprechend dem \nAntrag der Klägerin zur Beseitigung der Mängel eine Frist bis zum 5.02.2004 gesetzt. \nDiese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln durch Vorlage von \nUnterlagen über die Wirksamkeit des Präparates im beantragten Anwendungsgebiet \nabgeholfen hat.\n\n24\n\nDie therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom \nAntragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der \nwissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische \nWirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig \nsind.\n\n25\n\nVgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14.10.1993 - 3 C \n21.91 - E 94, 215.\n\n26\n\nZur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. \n2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22 \nAbs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen \n(„well established use\" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom \n06.11.2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes \nwissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder \nbibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind zudem gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 \nAMG die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten \nzusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen \nGutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den \nangegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung \nergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.\n \nVgl. VG Köln, Urteile vom 26.07.2006 - 9 K 380/05 - und vom 24.10.2006 - 7 K \n6084/04 - .\n\n27\n\nDiese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht \nerfüllt. Weder durch das Sachverständigengutachten des Dr. Zieseniß vom \n21.10.1999 noch durch die mit diesem vorgelegte wissenschaftliche Literatur oder \ndurch das Mängelbeseitigungsschreiben vom 03.02.2004 wird die therapeutische \nWirksamkeit zureichend begründet. \n\n28\n\nDie Klägerin hat nicht gem. § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG die Wirksamkeit für die \nbeantragte Teilindikation ihres streitgegenständlichen Arzneimittels durch eine \nklinische Prüfung oder sonstige ärztliche Erprobung nachgewiesen. \n\n29\n\nDie Klägerin hat auch nicht gem. § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG die Wirksamkeit für die \nbeantragte Teilindikation durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial \nbelegt.\nDas von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial muss sich dabei auf ein \nArzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der \nEuropäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen \nund Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial \nersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der \nVorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 \nAbs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. \n\n30\n\nVgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen \n(OVG NRW), Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - .\n\n31\n\nWelchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen \nhat, wird durch die während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltende \nArzneimittelprüfrichtlinie vom 22.12.1994 (BAnz. S. 12 569) (Neubekanntmachung \nvom 05.05.1995, BAnz. Nr. 96a vom 20.05.1995) und nunmehr dem Abs. 7 des \nErsten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037) \nnach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten \nAngaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige \nBundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten \nantizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden. \n\n32\n\nVgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg \n(OVG Berlin-Brandenburg), Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 - .\n\n33\n\nNach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens \ngeltenden Arzneimittelprüfrichtlinie vom 22.11.1994 soll das Erkenntnismaterial zu \neinem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der \ntherapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der \nangegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial \nsind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch \nAnwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine \nwissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch \ndie nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11.10.2004 vor, welche ihrerseits im \nWesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie \n2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der \nArzneimittelprüfrichtlinie muss im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt \nwerden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu \nbringende Arzneimittel betreffen, für die Beurteilung des zuzulassenden Arzneimittels \nrelevant sind. Aus den so umschriebenen rechtlichen Voraussetzungen folgt, dass \ndas anderweitige Erkenntnismaterial die allgemeine medizinische Verwendung des \nWirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination belegen muss und damit regelmäßig \nandere als das zur Überprüfung anstehende Arzneimittel betreffen muss. \n\n34\n\nDiesen Anforderungen entspricht das von der Klägerin vorgelegte \nwissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht. Die Klägerin kann sich nicht auf ein in \nseiner Zusammensetzung identisches und in seiner Wirksamkeit anerkanntes \nanderes Präparat berufen.\n\n35\n\nDie vom Sachverständigen erwähnten und mit seinem Gutachten vorgelegten \nklinischen Studien von Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas (1976), Mendels \n(1975) und Murphy (1974) werden von der Klägerin, wie sie in ihrem \nMängelbeseitigungsschreiben ausdrücklich feststellt, nicht zum Beleg der \nWirksamkeit herangezogen. \nDie vierarmige placebo- und aktiv (Amitriptylin) kontrollierte Studie zu L-Tryptophan \nvon Thomson et al. aus dem Jahre 1982 gibt keinen Nachweis für die Wirksamkeit \ndes Wirkstoffs L-Tryptophan im beantragten Anwendungsgebiet, da sie als solche \nnicht vorliegt, sondern nur - wie die übrigen Unterlagen auch - in einer Publikation \ndargestellt wird. Daher ist ihre Beurteilung u. a. mangels Prüfplan, Darstellung der \nintention-to-treat Analyse sowie Prüfkriterien nicht möglich. Die intention-to-treat-\nAnalyse ist angesichts des Umstandes, dass von den 115 Studienteilnehmern ca. die \nHälfte die Studie abgebrochen haben, zum Nachweis der strukturellen \nVergleichbarkeit der Behandlungsgruppen erforderlich. Die Kenntnis des Prüfplans \nist notwendig, da die Ein- und Ausschlusskriterien des Patientenkollektivs \n(Geschlecht, Alter, Gesundheitszustand, Vorerkrankungen usw.) in die Studie aus \nder Publikation nicht ersichtlich sind. Laut Publikation wurde die Patientenauswahl \nnicht von Fachleuten sondern von Allgemeinmedizinern unter Patienten getroffen, \nwelche über mindestens 2 Wochen dauernde Depressionen jammerten \n(complaining) und von denen ihre Allgemeinmediziner der Ansicht waren, dass sie \neine medikamentöse Behandlung mit einem Antidepressivum benötigten. Diese \nAngaben in der Publikation lassen eine Aussage über die Patientenauswahl für das \nStudienkollektiv und damit über dessen Repräsentativität nicht zu. Daher ist z. B. \nauch nicht nachvollziehbar, dass an der Studie eine erheblich größere Anzahl an \nweiblichen Patienten als an männlichen Patienten teilnahm (von 115 Patienten waren \n90 weiblich und 25 männlich). Mangels Prüfplan ist auch nicht feststellbar, was das \nprimäre Ziel der Studie war und ob dieses erreicht worden ist. Daher lassen sich die \nin der Publikation dargestellten unterschiedlichen Analysen nicht entsprechend \nbewerten. Statistische Auswertungsmethoden sind nicht dargelegt. Der Aussagewert \nder Studie zur Wirksamkeit von L-Tryptophan ist zudem angesichts der Tatsache, \ndass mit Diazepam bzw. Nitrazepam eine Komedikation während der Studie mit \nStoffen, die gegen Schlafstörungen bzw. gegen Angstzustände wirken, erfolgte, \nfraglich. \nDie Autoren der Studie kommen hinsichtlich der Wirksamkeit von L-Tryptophan für \nDepressionen auch zu keinem eindeutigen Schluss. Sie ziehen aus der Studie \nvielmehr nur eine äußerst vorsichtige Folgerung dahingehend, dass für Patienten mit \nSyndromen der Depression eine Empfehlung von L-Tryptophan für einen 4-wöchigen \nTherapieversuch gegeben werden könnte („A practical conclusion might be drawn \nfrom the study to suggest that patients who are diagnosed as suffering from a \ndepressive syndrome in general practice could be given a trial of treatment with L-tryptophan 1 g t.i.d. for 4 weeks) und bei Nonreponse ein trizyklisches \nAntidepressivum zusätzlich gegeben werde sollte. Berücksichtigt man, dass die mit \nL-Tryptophan behandelte Gruppe nur 29 Patienten betraf, von denen 8 Patienten, \nalso ca. ein Viertel, die Behandlung abgebrochen haben, so können die Ergebnisse \nder Studie nur, wie von der Beklagten im Mängelschreiben zu Recht festgestellt, als \nhypothesengenerierend verstanden werden, zumal diese Studie im Gegensatz zu \nden negativen Ergebnissen der übrigen, vom Sachverständigen zitierten klinischen \nStudien von Bunney (1971), Dunner (1975), Mendels (1975) und Murphy (1974) \nsteht.\nDie mit dem Sachverständigengutachten von Dr. Zieseniß eingereichten Unterlagen \nvon Worrall et. al. (1979), P. Honoré et. al. (1982) und A. S. Hale et. al. (1987) \nbelegen nicht die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, da den \ndortigen Studien bzw. Anwendungsbeobachtungen der Wirkstoff in Kombination mit \nanderen Wirkstoffen zugrunde lag und und daher keine Aussage über die \nWirksamkeit von L-Tryptophan als allein wirksamer Bestandteil des vorliegenden \nMedikamentes getroffen werden kann. Entsprechendes gilt für Studien des Wirkstoffs \nin Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, wobei die Feststellung des \nSachverständigen, in den Studien sei ein den trizyklischen Antidepressiva \ngleichwertiger antidepressiver Effekt von L-Tryptophan gefunden worden, anhand \nder vorgelegten Literatur (Bremer, 1981; van Praag et al. 1970; Young et al. 1986) \nnicht nachvollziehbar ist und vom Sachverständigen auch nicht dargelegt oder \ndiskutiert wird. Untersuchungen von L-Tryptophan, die in Zusammenhang mit der \nElektroheilkrampftherapie - durch gleichzeitige Gabe von L-Tryptophan oder im \nVergleich mit L-Tryptophan - durchgeführt worden sind, sind zum Nachweis der \nWirksamkeit des Wirkstoffs nicht geeignet. Studien zur Wirksamkeit einer \nKombinationstherapie mit MAO-Hemmern sind zum einen wegen der Kombination \nals solcher zum Nachweis nicht geeignet, zum anderen ist die Kombination von \nTryptophan und MAO Hemmern wegen des sog. Serotonin-Syndorms kontraindiziert. \nAuch der Sachverständige hält daher die Kombination für nicht sehr sinnvoll.\n\n36\n\nDie Anwendungsbeobachtungen und offenen Studien zur Winterdepression \nkönnen zum Beleg der Wirksamkeit von L-Tryptophan nicht herangezogen werden, \nda das Anwendungsgebiet der Klägerin (sämtliche) Depressionen umfasst und nicht \nlediglich die „Winterdepression\" als saisonal-affektive Störung, die nur in den Herbst- \nund Wintermonaten auftritt. Die Untersuchungen, die nur mit 13 bzw. 16 Patienten \ndurchgeführt wurden, haben auch ein zu geringes Patientenkollektiv, um einen \nNachweis zu erbringen. Bei der Studie von McGrath et. al. (1990) wurde zudem L-Tryptophan in einer Kombiantion mit anderen Wirkstoffen verabreicht. Als Ergebnis \ndieser Studie wurde festgestellt, dass L-Tryptophan nicht als eine Alternative zur \nLichttherapie empfohlen werden kann. Die Untersuchung von Levit et al. (1991) ist \nals Einzelfallbeobachtung zum Nachweis der Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht \ngeeignet. Sie stellt, wie die Autoren selbst anführen, spekulative Hypothesen auf und \nist nur als Diskussionsgrundlage brauchbar. Die Studie von Neumeister et al. (1998) \nist wegen der zu geringen Zahl der Studienteilnehmer (16) und des Studienziels, \nnämlich des Einflusses von Tryptophan und Catecholamine bei der Lichttherapie, als \nNachweis für die Wirksamkeit von Tryptophan bei Depressionen nicht geeignet. \nEntsprechendes gilt für die mit nur 13 Patienten durchgeführte Studie von Ghadirian \net al.(1998), die als Studienziel ebenfalls die Wirkung von Tryptophan im Verhältnis \nzur Lichttherapie hat, und deren Ergebnisse, wie die Autoren selbst anführen, wegen \nder zu geringen Probandenzahl mit Vorsicht zu beurteilen sind und einer weiteren \nÜberprüfung bedürfen.\nDie offene, an nur 13 Patientinnen in einem anderen als dem beantragten \nAnwendungsgebiet (nämlich prämenstruelle Depressionen) durchgeführte Studie von \nSteinberg et al. (1993) ist als Wirksamkeitsnachweis für das vorliegende \nAnwendungsgebiet der Depressionen unbrauchbar.\n\n37\n\nAuch das klinische Sachverständigengutachten räumt zusammenfassend ein, \ndass die Ergebnisse klinischer Prüfungen nicht immer eindeutig sind bzw. sich \nteilweise widersprechen. Wieso der Sachverständige desungeachtet den Schluss zu \nziehen vermag, dass L-Tryptophan als wirksames Therapeutikum bei leichten bis \nmittelschweren Depressionen bezeichnet werden kann, ist nicht nachvollziehbar. Der \nSachverständige hat nicht sämtliche Unterlagen seiner nach § 24 Abs. 1 S. 1, S. 2 \nNr. 3, und Abs. 2 AMG durchzuführenden Prüfung einer Bewertung unterzogen. Die \nUnterlagen über die klinischen Studien Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas \n(1976), Mendels (1975), Murphy (1974) und Thomson et al. (1982) hat er zwar mit \nseinem Gutachten eingereicht, aber, bis auf die Studie von Thomson, nicht bei der \nPrüfung der Wirksamkeit des Arzneimittels herangezogen. Eine Auseinandersetzung \nmit den Studien von Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas (1976), Mendels (1975), \nMurphy (1974), nach denen die Wirksamkeit von L-Tryptophan nicht belegt ist, war \nnach § 24 Abs. 1 S. 1, S. 2 Nr. 3, und Abs. 2 AMG erforderlich. Soweit der \nSachverständige anderes Material zum Wirksamkeitsbeleg herangezogen hat, \nlassen seine Aufführungen eine kritische Auseinandersetzung mit der vorgelegten \nLiteratur vermissen.\n\n38\n\nDie Tatsache, dass in Großbritannien und Irland seit 1996 und in Kanada \nArzneimittel mit dem Wirkstoff L-Tryptophan im Verkehr sind, ist nicht als Nachweis \nder Wirksamkeit für das streitgegenstädnliche Arzneimittel geeignet, da die Klägerin \neine Vergleichbarkeit der in den angelsächsischen Staaten zugelassenen \nArzneimittel mit dem vorliegenden streitgegenständlichen Arzneimittel nicht durch \nentsprechende Unterlagen nachgewiesen hat. Aus der mit der Klageschrift \neingereichten Kopie des BNF- British National Formulary March 2005 - geht nämlich \nhervor, dass L-Tryptophan in Großbritannien nur als Zusatzmedikation im \neingeschränkten Anwendungsgebiet unter ärztlicher Aufsicht zugelassen ist. Dass \ndie Wiedereinführung des L-Tryptophan im Vereinigten Königreich extrem \neingeschränkt ist - nur zum Gebrauch im stationären Behandlungsmilieu, zur \nBehandlung von „therapierefraktären Depressionen\" also bei einer länger als 2 Jahre \nbestehenden schweren Depressionen, nach vorheriger erfolgloser Behandlung mit \nStandardantidepressiva, nur als add-on Therapeutikun, Verabreichung nur nach \neinem spezifischen persönlichen Registrierungsverfahren, das permanenter \nÜberprüfung unterliegt - und nichts mit der von der Klägerin beantragten \nVerlängerung zu tun hat, hat die Beklagte im Mängelschreiben bereits zutreffend \nfestgestellt, denn die Klägerin begehrt die Nachzulassung - laut Verlängerungsantrag \n- für Depressionen jeder Art bzw. - laut Klagebegründung - für leichte und \nmittelschwere Depressionen, ohne klinische Kontrolle und nicht als \nZusatzmedikation. Damit ist eine Vergleichbarkeit des in Großbritanien zugelassenen \nArzneimittels mit dem streigegenständlichen nicht gegeben. Entsprechendes gilt für \ndas in Kanada zugelassene Arzneimittel, das laut dem kanadischen CPS 2005 - \nCompendium of Pharmaceuticals and Specialties - als Zusatzmedikation bei \nbipolaren affektiven Störungen (auch bekannt unter dem Begriff „manisch-depressive \nErkrankung\") u. U. in Kombination mit Lithium anzuwenden ist.\n\n39\n\nDie von der Klägerin im Klageverfahren vorgelegte Studie von Murphy et. al. aus \ndem Jahre 2006 ist zum einen präkludiert gem. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG. Sie bietet \nzum anderen auch keinen Nachweis der Wirksamkeit von L-Tryptophan bei der \nbeantragten Indikation. Die Autoren der Studie haben in ihrer Publikation nämlich nur \nausgeführt, dass sich ein positiver Einfluss auf die emotionale Verfassung bei den \nweiblichen Probanden ergeben habe, und im Ergebnis festgestellt, dass weitere \nUntersuchungen notwendig seien, um die gefundenen Ergebnisse auch auf \nmännliche Probanden sowie auf Patienten zu übertragen.\nMit der Versagung der beantragten Indikation hat die Beklagte konkludent die für \ndiese Indikation beantragte Dosierung versagt und nur die Dosierung für das \nAnwendungsgebiet „Fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei \nSchlafstörungen\" genehmigt. Die Ablehnung der beantragten Dosierung ist \nrechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, da das \nAnwendungsgebiet „Depressionen\" zu Recht versagt worden war. Die Klägerin hat \nkeinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags bezüglich der \nDosierungsempfehlung für „Depressionen\", § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.\n2.\nDie Klage auf Aufhebung der Auflage F1., 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der \nFachinformation, welche eine von der beantragten Dosierung abweichende Dosierungsanleitung in den Informationstexten vorschreibt, ist ebenfalls unbegründet. Die \nAuflage ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 \nSatz 1 VwGO. Durch diese Auflage wird die Gebrauchs- und Fachinformation an den \nGenehmigungsinhalt bezüglich der Dosierung angepasst. Da Inhalt des \nZulassungsbescheides die Genehmigung der Indikation „Fördert die \nSchlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen\" und die hierfür \nbeantragte Dosierung ist, war in den Mustertexten der Gebrauchs- und \nFachinformation nur diese genehmigte Dosierung aufzunehmen.\n\n40\n\n3.\nDie Klage auf Aufhebung der Auflage F 2.1, mit der angeordnet wird, in dem \nMustertext die Angabe „Verschreibungspflichtig\" durch „Apothekenpflichtig\" zu \nersetzen, ist nicht begründet. Die Auflage ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin \nnicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Die getroffene Regelung zur \nVerkaufsabgrenzung findet ihre Rechtsgrundlage in §§ 105 Abs. 5a Satz 1, 28 Abs. \n2, 11a Abs. 1 i.V.m. § 43 Abs.1 Satz 1 AMG. Hiernach bedarf es bei \nFertigarzneimitteln, die nicht für den Verkehr außerhalb der Apotheken freigegeben, \nmithin apothekenpflichtig sind, einer entsprechenden Angabe in der Fachinformation. \nDie erforderliche Feststellung der Verkaufsabgrenzung obliegt der zuständigen \nBundesoberbehörde im Rahmen der Zulassungsentscheidung. Das \nstreitgegenständliche Arzneimittel unterliegt gemäß § 43 Abs. 1 Satz 1 AMG der \nApothekenpflicht. Nach dieser Vorschrift dürfen Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 \noder Abs. 2 Nr. 1 AMG, die nicht durch die Vorschriften des § 44 AMG oder aufgrund \nder nach § 45 Abs. 1 AMG erlassenen Rechtsverordnung für den Verkehr außerhalb \nder Apotheken freigegeben sind, für den Endverbrauch grundsätzlich nur über \nApotheken in den Verkehr gebracht werden. Aus der Konzeption des Gesetzes folgt, \ndass die Apothekenpflicht für Arzneimittel die Regel ist.\n\n41\n\nVgl. Urteil der 24. Kammer vom 20. Dezember 2006 - 24 K 3934/03 -; Kloesel/Cyran, \nArzneimittelrecht - Kommentar, § 43 AMG Erl. 4, § 44 AMG Erl. 1.; ferner: \nSan-\nder, Arzneimittelrecht - Kommentar, § 43 AMG Erl. 1.\n\n42\n\nEine Ausnahme von der Apothekenpflicht nach § 44 Abs. 3, § 48 AMG liegt nicht \nvor. Da die beantragte Indikation Depressionen zu Recht versagt wurde und als \nIndikation nur die Anwendung bei Schlafstörungen genehmigt wurde, greifen die \nVorschriften über die Verschreibungspflicht nach § 48 AMG nicht ein mit der Folge, \ndass das Arzneimittel apothekenpflichtig ist. Die Beklagte hat das streitbefangene \nArzneimittel rechtsfehlerfrei als apothekenpflichtig eingestuft und eine entsprechende \nAngabe im Mustertext der Fachinformation angeordnet. \n\n43\n\nDie Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1, § 155 Abs. 2 und § 161 Abs. 2 \nSatz 1 VwGO. Es entspricht billigem Ermessen gem. § 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO, die \nKosten des Verfahrens insoweit der Beklagten aufzuerlegen, da sie dem \nKlagebegehren betreffend die Abänderung der Mustertexte zu den Gegenanzeigen \nund Warnhinweisen sowie dem Serotoninhinweis entsprochen hat. Hinsichtlich des \nSerotoninhinweises wäre die Beklagte in der Sache unterlegen, weil dieser Hinweis \nbei summarischer Prüfung sachlich unzutreffend gewesen sein dürfte, da es sich bei \nMelatonin um einen Metaboliten des Tryptophanstoffwechsels handelt und die \nAussage in Auflage F.1, 5.2 „Außer Serotonin entstehen aus Tryptophan keine \nMetaboliten, die den Wach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können\" in dieser Kürze \nund ohne die Mengenangabe nicht stimmt.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/241633","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2009-03-31/7-k-4161-05","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":6},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":5},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":4},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 43","ref_norm":"43","n":4},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":4},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 48","ref_norm":"48","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 26","ref_norm":"26","n":2},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 161","ref_norm":"161","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 24","ref_norm":"24","n":2},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 92","ref_norm":"92","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 44","ref_norm":"44","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 45","ref_norm":"45","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/241633","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/241633","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2009-03-31/7-k-4161-05","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/241633","retrieved":"2026-07-09 02:04:55.934451+00:00"}}