{"status":"available","doknr":"OLD249295","ecli":"ECLI:DE:VGK:2008:1210.24K6326.04.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2008-12-10","aktenzeichen":"24 K 6326/04","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDie Klage wird abgewiesen.\nDie Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.\n\n1\n\n T a t b e s t a n d\n\n2\n\nAm 30.06.1978 zeigte die Klägerin gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG das \nArzneimittel „W. „ in der Darreichungsform Pulver zum Einnehmen mit insgesamt 20 wirksamen Bestandteilen und dem Anwendungsgebiet\n\n3\n\n„Reiz-Gastritis (Magenschleimhautentzündung)\nDurch Pufferwirkung Einsatz sowohl bei Hyperacidität als auch bei Subacidität\nFlatulenz\nMeteorismus\nGünstige Einwirkung auf Ulcera ventriculi et Duodeni im Sinne einer Verhinderung der Ausbildung oder schneller Abheilung\"\n\n4\n\nals im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel an.\n\n5\n\nAm 17.12.1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung (sog. \nKurzantrag) mit im wesentlichen unveränderten Angaben zur Zusammensetzung und \nzum Anwendungsgebiet.\n\n6\n\nAm 28.10.1993 ging der Langantrag ein. Von den ursprünglich enthaltenen wirksamen Bestandteilen wurden entsprechend der am Tag zuvor eingegangenen Änderungsanzeige für das nunmehr als „W. N\" bezeichnete in der Darreichungsform \nGranulat hergestellte Arzneimittel nur noch \n\n7\n\nBasisches Bismutnitrat 5,6 g\nCalciumcarbonat 10,0 g\nSchweres Magnesiumoxid 8,0 g\n.\nangegeben. Als Anwendungsgebiet wurde mitgeteilt:\n\n8\n\n„Therapie und Prophylaxe des Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi (Abheilung und Verhinderung der Ausbildung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren); Stressulcusprophylaxe; Sodbrennen; Flatulenz (Aufblähung des \nMagens oder der Därme); Hyperacidität (Übersäuerung des Magens); Gastritis \n(Magenschleimhautentzündung)\".\n\n9\n\nAm 24.01.2001 ging die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10. \nÄnderungsgesetz zum AMG ein. Zum Umfang der Dokumentation kreuzte die Klägerin an, dass es sich um einen Bezug nehmenden Antrag - § 22 Abs. 3 AMG - hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen auf \nanderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial handele.\n\n10\n\nMit Mängelschreiben vom 15.11.2002 übersandte die Beklagte der Klägerin eine \nStellungnahme zur Toxikologie und eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie \n(Medizin) und gab ihr Gelegenheit den darin aufgeführten Mängeln binnen 6 Monaten abzuhelfen, anderenfalls die Nachzulassung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu \nversagen sei. In der Stellungnahme zur Klinik wurde u.a. ausgeführt: \n\n11\n\n „1. Es fehlen insbesondere klinische Studienergebnisse für die Begründung der fixen Kombination bestehend aus basischem Bismutnitrat und den \nAntacidumpartnern schweres Magnesiumoxid bzw. Calciumcarbonat. Gemäß \nKapitel 4 der EU-Note for guidance on fixed combination medicinal products \nvom 17.04.96 und § 22 Abs. 3a AMG wurden therapeutische \nWirksamkeitsnachweise für die Sinnhaftigkeit dieser Kombination nicht \nerbracht. Der klinische Gutachter kommt in seinen Ausführungen ebenfalls zu \ndem Schluß, daß die klinische Datenlage für die Kombination mangelhaft ist \n(„Klinische Prüfungen zur Wirksamkeit der fixen Kombination von W. N \nliegen nicht vor\").\n2. Bei den genannten Anwendungsgebieten, welche zu versagen sind, ist die \nklinische Datenlage ebenfalls mangelhaft. Gemäß den vorliegenden \nUnterlagen sind diese Indikationsansprüche des Arzneimittels nicht nach dem \ngegenwärtigen gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft.\n3. Weiterhin sind die beanspruchten Anwendungsgebiete für ein Antacidum \ngrundsätzlich dem Stand der Wissenschaft anzupassen. Dabei sind \nErkenntnisse der aktuellen Eradikationstherapie zu berücksichtigen. Da 95% \naller Personen mit Duodenalulcera und etwa 80% der Personen mit \nMagenulcera mit Heliobacter pylori infiziert sind, ist in der Ulcustherapie eine \nEradikationstherapie indiziert. Es wird inzwischen von allen Fachleuten \nakzeptiert, dass ohne eine Eradikation bei etwa 70% der Patienten innerhalb \neines Jahres mit einem Rezidiv zu rechnen ist. 1 \nBesteht ein klinisch begründeter Verdacht auf ein akutes Magen- oder \nDuodenalgeschwür, so sollte ohne Verschleppung eine Endoskopie \ndurchgeführt werden. Damit sind Antacida zwar zur kurzfristigen \nsymptomatischen Behandlung geeignet, können aber die Anforderungen an \neine kausale Therapie nicht mehr erfüllen, so daß jeder diesbezügliche \nEindruck zu vermeiden ist.\"\n\n12\n\nInnerhalb der auf Antrag der Klägerin bis zum 21.07.2003 verlängerten Mängelbeseitigungsfrist reichte diese eine Kombinationsbegründung sowie ein neu verfasstes pharmakologisch-toxikologisches Sachverständigengutachten ein.\n\n13\n\nMit Bescheid vom 16.08.2004 wies die Beklagte den Nachzulassungsantrag zurück. Die Nachzulassung sei nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG zu versagen, da die \nKlägerin die mit Mängelschreiben vom 15.11.2002 mitgeteilten Beanstandungen \nnicht innerhalb der Frist beseitigt habe. Das Arzneimittel sei nicht nach dem derzeit \ngesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden \n(§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG) und es fehle die angegebene therapeutische Wirksamkeit \nbzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen \nErkenntnisse unzureichend begründet \n(§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG). Außerdem fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder \narzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des \nArzneimittels leiste (§ 25 Abs. 2 Nr. 5a). Der mit der Nachlieferung unternommene \nVersuch einer Kombinationsbegründung reiche nicht aus. Es fehle weiterhin an \nklinischen Daten für die Begründung der fixen Kombination bestehend aus \nbasischem Bismutnitrat und den Antacidumpartnern schweres Magnesiumoxid bzw. \nCalciumcarbonat. Der Hinweis auf ein anderes Kombinationspräparat (Roter-\nTabletten) sei für die Kombinationsbegründung nicht hilfreich, weil es sich aufgrund \nunterschiedlicher Zusammensetzung (Roter-Tabletten: Wismutsubnitrat 300 mg, \nMagnesiumcarbonat 200 mg und Faulbaumrinde 25 mg) nicht um ein vergleichbares \nPräparat handele. In Deutschland sei ein mit dem beantragten Arzneimittel \nvergleichbares Präparat nicht zugelassen. Bei den zu versagenden Anwendungsgebieten sei die klinische Datenlage mangelhaft, so dass die Indikationsansprüche \ndes Arzneimittels nicht nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen \nErkenntnisse ausreichend geprüft seien. \n\n14\n\nAm 30.08.2004 hat die Klägerin Klage erhoben. Seit 1994 werde W. N® in \nder beantragten Zusammensetzung verwendet. Folgende Indikationen seien als \nwissenschaftlich belegt anzusehen: Refluxkrankheit, Refluxösophagitis, akute und \nchronische Gastritis, funktionelle Dyspepsie sowie als Kombinationspartner der \nQuadrupeltherapie bei Ulcus duodeni und ventriculi. Seit 1994 seien mehr als 2,27 \nMillionen Einzeldosen des Arzneimittels in Deutschland verkauft worden, weshalb \nsowohl die Zeitdauer als auch der quantitative Aspekt der Anwendung für eine \n„allgemeine medizinische Verwendung (well-established use)\" i.S.d. Art. 10 Abs. 1 a) \nii) der Richtlinie 2002/83/EG sprächen. Die Forderung der Beklagten nach \neigenständigen klinischen Studien sei damit durch die gültigen Arzneimittelrichtlinien \nnicht gedeckt. Auch seien etliche weitere Fertigarzneimittel, die Calciumcarbonat \nund/oder entsprechende Magnesiumsalze (Magnesiumoxid, schweres, basisches \nMagnesiumcarbonat) enthielten, in Deutschland als Antacida zugelassen. Das in \nDeutschland zugelassene Fertigarzneimittel Angass® Tabletten enthalte Bismutnitrat \nals Wirkstoff und sei ursprünglich für die früher praktizierte Monotherapie der H. \npylori-Eradikation mit Bismutsalzen vorgesehen gewesen. Schwerlösliche \nBismutsalze wie z.B. Bismutsubnitrat würden in den USA sehr häufig bei \nDurchfallerkrankungen eingenommen. Dies alles verdeutliche, dass aufgrund der \nlangjährigen und sehr intensiven Anwendung der in W. N® enthaltenen \nWirkstoffe bzw. dazu analoger Salze detaillierte Kenntnisse über deren \nWirkmechanismus, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bestünden. Hinsichtlich des \nnach Richtlinie 2001/83/EG, Anhang Teil II, Abs. a) Satz 4 geforderten \nwissenschaftlichen Interesses sei zu differenzieren zwischen den beiden Antacida \nCalciumcarbonat und Magnesiumoxid einerseits und Bismutsubnitrat bzw. \nschwerlöslichen Bismutsalzen andererseits. Antacida seien nach wie vor von großer \nBedeutung in der Selbstmedikation zur Behandlung von Sodbrennen und \nVerdauungsstörungen. Sie seien in der Lage, die für die Entstehung von \nSchleimhautschädigungen und sich daraus entwickelnden Ulcera wesentlich \nmitursächliche Salzsäure des Magens zu neutralisieren. Die beiden im beantragten \nArzneimittel enthaltenen Antacida besäßen eine hohe Neutralisationskapazität. Das \nwissenschaftliche Interesse an einer therapeutischen Verwendung von Wismutsalzen \nsei nach wie vor groß. Dies sei bedingt durch eine zunehmende Resitenzentwicklung \nvon H. pylori im Rahmen einer Tripeleradikationstherapie gegen die Antibiotika \nClarithromycin und Metronidazol zusammen. Die Bedeutung der Bismutsalze im \nRahmen der sog. Quadrupel-Therapie beruhe zusätzlich zu ihrem direkten und \nvielfach dokumentierten antimikrobiellen Effekt vor allem darauf, dass Bismutsalze \ndie Konzentration der Antibiotika am Zielort erhöhten und dadurch der \nResistenzentstehung entgegenwirke. Dreiwertige Bismutsalze wie z.B. \nBismutsubnitrat besäßen neben ihrer antimikrobiellen Wirkung schleimhautprotektive \nund - bei bestehenden Schleimhautdefekten im Magen-Darm-Trakt - heilende \nEffekte, was ihren Einsatz u.a. bei Gastritiden und Formen der erosiven Gastritis \nsinnvoll erscheinen lasse. Weitere Aspekte der Wirkung von Bismutsalzen seien die \nStimulation der Zellproliferation sowie die gesteigerte Sekretion des epidermalen \nWachstumsfaktors. Nach allem sei in Übereinstimmung mit Art. 10 a der Richtlinie \n2001/83/EG eine Vorlage von eigenständigen vorklinischen und klinischen \nVersuchen nach dem gesicherten Stand der Erkenntnisse nicht erforderlich.\n\n15\n\nHinsichtlich der Kombinationsbegründung gelte Folgendes: Den Indikationen für \ndie Verwendung von W. N® liege generell ein Ungleichgewicht zwischen \nschleimhautschädigenden und schleimhautschützenden Faktoren zugrunde. Der \npositive Beitrag der Einzelkomponenten zur Wirksamkeit von W. N® beruhe \nsowohl auf einer Abschwächung schleimhautschädigender als auch der Förderung \nschleimhautschützender Mechanismen, da die Gesamtwirkung einerseits aus dem \nsäurepuffernden Effekt von CaCO3 und MgO, andererseits aus den \nschleimhautschützenden und heilenden Wirkungen des Bismutsalzes resultiere. \nHinzu komme ein die Wirkungen der Wismutsalze beschleunigender Effekt durch \nMgO und CaCO3 (Synergieeffekt bei der Wiederherstellung einer intakten \nMagenschleimhaut). Zusätzlich habe die Wirkstoffkombination einen günstigen \nEinfluss auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Einzelkomponenten. \nSchließlich entspräche die Kombination der Zusammensetzung sowie die Dosierung \nvon W. N® den Vorgaben der Aufbereitungsmonographie von CaCO3 \n(Bundesanzeiger Nr. 202 vom 26.10.1993) sowie dem Entwurf der \nAufbereitungsmonographie von Magnesiumhydroxid vom 26.06.1992, an die eine \nAnlehnung für Magnesiumoxid möglich sei. Schließlich belege eine britische Studie \nmit Roter® -Tabletten im placebokontrollierten Vergleich eine signifikant erhöhte \nHeilungsrate bei Patienten mit Duodenalulcera nach vierwöchiger Behandlung. \nRoter® -Tabletten und W. N® seien hinsichtlich der zu erwartenden Wirkungen \ngut vergleichbar. \n\n16\n\nZum Beleg ihres Vorbringens legt die Klägerin vor: Dr. rer. nat. Allgaier und Dr. \nmed. Kittner: Stellungnahme zur Sinnhaftigkeit und Unbedenklichkeit der Verwen-\ndung von W. N® aus pharmakologisch-toxikologischer Sicht vom 04.11.2004 \nsowie Stellungnahme vom 30.05.2005 zur Versagung der Nachzulassung von \nW. N® mit Bezugnahme auf den Antrag der Klageabweisung durch das BfArM \nvom 15.02.2005 und Nachzulassung von W. N® Beantwortung vom 22.02.2008 \ndes Schriftsatzes des BfArM vom 15.11.2007, jeweils mit umfangreicher Literatur \n(überwiegend in englischer Sprache).\n\n17\n\nIn der mündlichen Verhandlung vom 10.12.2008 stellt der \nProzessbevollmächtigte der Klägerin klar, dass eine Nachzulassung nur noch \nbegehrt werde für die Indikationen „Stressulcusprophylaxe, Sodbrennen und akute \nGastritis\" und beantragt insoweit,\n\n18\n\ndie Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des BfArM vom \n16.08.2004 zu verpflichten über den Nachzulassungsantrag für W. N® \nunter Beachtung der Rechtauffassung des Gericht erneut zu entscheiden.\n\n19\n\nDer Prozessbevollmächtigte der Beklagten beantragt,\n\n20\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n21\n\nDie Beklagte verteidigt den angegriffenen Bescheid und tritt dem Vorbringen der \nKlägerin im Wesentlichen wie folgt entgegen: \nFür das streitige Arzneimittel sei weder hinsichtlich der im Nachzulassungsverfahren \nbeantragten Indikationen noch der zuletzt im Klageverfahren genannten eine \nausreichende Kombinationsbegründung oder eine ausreichende Begründung der \nWirksamkeit eingereicht worden. Soweit die Klägerin sich auf einen „well established \nuse\" berufe, sei zu berücksichtigen, dass es sich hier um eine Kombination aus \nverschiedenen Stoffen handele. Zwar bestehe auch insoweit die Möglichkeit einer \nbibliographischen Begründung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Es reiche \naber nicht eine Begründung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die \nEinzelbestandteile aus, um Wirksamkeit und Unbedenklichkeit auch der Kombination \nzu begründen. Für Kombinationsarzneimittel müssten sich die eingereichten Belege \ngerade auf die Kombination beziehen, was vorliegend nicht der Fall sei. Die \nForderung nach der Einreichung klinischer Studien entspreche für eine - wie hier - \nneue Kombination bekannter Wirkstoffe der Richtlinie 2001/83/EG. Soweit die \nKlägerin auf weitere in Deutschland zugelassene Arzneimittel verweise, handele es \nsich nur um solche, die einen bzw. mehrere Antacida oder einen Bismutanteil \nenthielten. Eine dem streitgegenständlichen Arzneimittel vergleichbare Kombination \nwerde nicht nachgewiesen. Hinsichtlich des behaupteten Ausmaßes des \nwissenschaftlichen Interesses unterscheide die Klägerin selbst streng zwischen den \nbeiden Komponenten Calciumcarbonat und Magnesiumoxid einerseits und \nBismutsubnitrat andererseits. Wissenschaftliche Nachweise zur gleichzeitigen \nVerwendung von Antacida und Bismutsalzen würden jedoch nicht vorgelegt. Ob aus \nden dokumentierten pharmakodynamischen Effekten der Einzelsubstanzen ein \nsinnvolles „klinisches Ganzes\" unter Addition der Wirksamkeit oder Vermeidung von \nNebenwirkungen der Einzelkomponenten gemacht werden könne, bleibe damit \nungeklärt. \nAn der erforderlichen Kombinationsbegründung fehle es weiterhin. Es sei davon \nauszugehen, dass die in ihrer breiten Anwendung und in der Wirksamkeit (angeblich) \nnachgewiesenen Indikationen für die beiden Gruppen von Inhaltsstoffen sich nicht \nüberschnitten. Zwar könne z.B. die Verwendung von Bismutsalzen zur Eradikation \nvon Helicobacter pylori als etabliertes Prinzip gelten (vorbehaltlich der Begründung \nder Wirksamkeit für die im streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltene Substanz \nund Substanzmenge). Die Verwendung von Antacida für den gleichen Zweck stelle \njedoch eine völlig neuartige Verwendung dar, für die es weder theoretisch eine \nPlausibilität der Wirksamkeit gebe noch entsprechende Belege vorgelegt worden \nseien. Umgekehrt verhalte es sich im Anwendungsgebiet „Refluxkrankheit\" bzw. \nSodbrennen, für das die Rationale für eine Verwendung von Bismutsalzen völlig \nfehle. Selbst bei einem Anwendungsgebiet, für das eine theoretische Herleitung des \nWertes beider Substanzen denkbar wäre - so etwa die Therapie von Magen- und \nDuodenalulcera - sei keinerlei wissenschaftliches Material zur gleichzeitigen \nVerwendung vorgelegt worden. Eine theoretische Addition von Wirksamkeiten sei \nnicht ausreichend. Soweit die Klägerin erneut auf Roter® -Tabletten und die dazu \ndurchgeführte Studie verweise, könne diese zur Begründung der Kombination nichts \nbeitragen. Die im Rahmen der Kombinationsbegründung weiter aufgestellte \nBehauptung der Klägerin, dass im Rahmen der Eradikationstherapie für Helicobacter \npylori die unmittelbar einsetzenden säurepuffernden Wirkungen der \nAntacidakomponenten der Resistenzentwicklung entgegenwirkten und das durch den \nEinsatz von W. N® bei der Kombination mit Antibiotika und \nProtonenpumpenhemmern eine höhere Eradikationsrate zu erwarten sei, entbehre \njeder Rationalen. Weder lägen Untersuchungen über die Entwicklung des \nintragastralen pH unter Gabe von W. N® vor noch sei nachvollziehbar \nbegründet oder gar untersucht worden, dass unter Therapie mit \nProtonenpumpenhemmern durch die zusätzliche Gabe von W. N® eine weitere \nklinisch relevante Veränderung des Magen pH erwartet werden könne. \n\n22\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird \nBezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der beigezogenen \nVerwaltungsvorgänge.\n\n23\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n24\n\nDie zulässige Klage ist unbegründet.\n\n25\n\nDie Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrags \nauf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des streitbefangenen \nArzneimittels. Der Versagungsbescheid vom 16.08.2004 ist rechtmäßig und verletzt \ndie Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).\n\n26\n\nDie Beklagte hat die Nachzulassung zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m. \nSatz 1 AMG versagt,\n\n27\n\n zur Qualität der Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund:\nOVG NRW, Urteile vom 10.11.2005 - 13 A 4137/03 - und vom\n23.05.2007 - 13 A 328/04 -.\n\n28\n\nBei Beanstandungen muss den Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, \nhöchstens jedoch innerhalb von 12 Monaten abgeholfen werden (§ 105 Abs. 5 Satz 1 \nAMG), anderenfalls die Zulassung zu versagen ist (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG). \n\n29\n\nVorliegend hat die Beklagte im Mängelschreiben vom 15.11.2002 zu Recht \nBeanstandungen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen, u.a. eine \nunzureichende Kombinationsbegründung (§ 22 Abs. 3a AMG) gerügt. Jedenfalls \ndiesem Mangel hat die Klägerin nicht innerhalb der auf ihren Antrag bis zum \n21.07.2003 verlängerten Frist abgeholfen.\n\n30\n\nSie hat weder hinsichtlich des ursprünglich im Verlängerungsverfahren in \nAnspruch genommenen Anwendungsgebiets „Therapie und Prophylaxe des Ulcus \nduodeni und Ulcus ventriculi (Abheilung und Verhinderung der Ausbildung von \nZwölffingerdarm- und Magengeschwüren); Stressulcusprophylaxe; Sodbrennen; \nFlatulenz (Aufblähung des Magens oder der Därme); Hyperacidität (Übersäuerung \ndes Magens); Gastritis (Magenschleimhautentzündung)\" noch bezüglich der \nnunmehr nur noch mit „ Stressulcusprophylaxe, Sodbrennen und akute Gastritis\" \nbezeichneten Indikation eine den Anforderungen des § 22 Abs. 3a AMG genügende \nKombinationsbegründung vorgelegt, so dass zumindest der Versagungsgrund des § \n25 Abs. 1 Satz 2 Nr. 5a AMG vorliegt, der gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG auch im \nNachzulassungsverfahren Anwendung findet,\n\n31\n\n zur Vereinbarkeit des Versagungsgrundes einer nicht ausreichenden\n Kombinationsbegründung mit Gemeinschaftsrecht vgl. nunmehr: OVG\n NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -; außerdem: BVerwG,\n Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.\n\n32\n\nDas Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie \nder Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen \nsich aus dem Umstand, dass jeder in einem Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff \ntendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem \nwegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein \nKombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen \nder Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.\n\n33\n\nDer Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung \ndes Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame \nBestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der beantragten Indikation beiträgt \noder unerwünschten Effekten entgegen wirkt. Dabei ist nicht in jedem Fall \nerforderlich, dass jeder Wirkstoff für sich allein genommen hinsichtlich der in \nAnspruch genommenen Indikation wirksam ist. Es reicht vielmehr aus, wenn der \nWirkungseintritt - soweit therapeutisch erwünscht - früher erreicht, verstärkt, \nverlängert oder der erstrebte Erfolg mit einer geringeren Menge der Wirksubstanz \nerreicht wird,\n\n34\n\nvgl. grundlegend: BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 - und\n- 3 C 3.03 -.\n\n35\n\nDabei erfordert § 22 Abs. 3a AMG nicht den Nachweis des positiven Beitrags \njedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese ist aber dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten \nUnterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse \nden geforderten Schluss nicht zulassen oder wenn sie sachlich unvollständig bzw. \ninhaltlich unrichtig sind,\n\n36\n\nvgl. hierzu BVerwG a.a.O. sowie Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3 \nC 46.91 -, BVerwGE 94, 215-224 = Pharma Recht 1994, 77-83 sowie Urteil \nvom 16.10.2008 - 3 C 24.07 -; Urteile der Kammer vom 12.05.2004 - 24 K \n3465/00 und - 24 K 5611/00 - sowie vom 11.06.2008 - 24 K 1239/07 -.\n\n37\n\nAuch bedarf es zu einer Kombinationsbegründung nicht stets der Vorlage von \nhier nicht vorhandenen Ergebnissen klinischer oder sonstiger ärztlicher Erprobung \ndes streitgegenständlichen Arzneimittels im Sinne des § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG. Denn \ngemäß § 22 Abs. 3 AMG kann auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial \nvorgelegt werden, sofern die in der Vorschrift genannten Voraussetzungen gegeben \nsind, wobei allerdings die zu stellenden Begründungsanforderungen nicht geringer \nsind als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels. \n\n38\n\nEine diesen Anforderungen genügenden Kombinationsbegründung fehlt vorliegend.\n\n39\n\nEine Bezugnahme auf monographierte Anwendungsgebiete ist der Klägerin für \ndie hier in Rede stehende Wirkstoffkombination nicht gelungen. Wie die Klägerin im \nLangantrag vom 28.10.1993 selbst ausgeführt und woran sich bis zum Schluss der \nmündlichen Verhandlung nichts geändert hat, existiert eine Monographie der \nAufbereitungskommission weder für die Kombination noch für die einzelnen \nWirkstoffe. Für Calciumcarbonat gibt es nur den Entwurf einer Monographie. \nSchweres Magnesiumoxid ist nur in der Standardzulassung monographiert. \nBasisches Bismutnitrat ist ebenfalls nicht monographiert. \n\n40\n\nDie weiteren von der Klägerin vorgelegten Unterlagen ergeben ebenfalls keinen \nHinweis auf positive Beiträge der Kombinationspartner. Dabei ist zunächst zu \nberücksichtigen, dass die Klägerin selbst streng unterscheidet zwischen den beiden \nKomponenten Calciumcarbonat und Magnesiumoxid (Antacida) einerseits und \nbasischem Bismutnitrat andererseits. Hinsichtlich der Antacida beruft sie sich \nwesentlich auf die Wirksamkeit bei der Behandlung von Sodbrennen und \nVerdauungsstörungen. Hinsichtlich des Kombinationspartners basischem Bismutnitrat beruft sie sich auf die Wirksamkeit bei der Eradikation von Helicobacter pylori. \nBeides wird von der Beklagten (vorbehaltlich der Begründung der Wirksamkeit für die \nkonkret enthaltene Substanz und Substanzmenge) als jeweils etabliertes Prinzip \nauch eingeräumt. Die Klägerin legt jedoch nichts dazu vor, dass auch die \nKombination der beiden Antacida mit Bismutsalzen als etabliertes Prinzip der \nBehandlung in den (noch) beantragten Indikationen gilt. Der bloße Hinweis auf vergleichbare zugelassene oder im Verkehr befindliche Kombinationspräparate ist \ninsoweit nicht ausreichend. Im übrigen ist festzuhalten, dass es der Klägerin nicht \ngelingt, auch nur ein anderes Arzneimittel aufzuzeigen, das eine vergleichbare \nKombination von Antacida einerseits und Bismutsalzen andererseits aufweist. Die \nvon der Klägerin in Bezug genommene britische Studie von Pugh und Lewin 1990 zu \nRoter? Tabletten lässt keine Schlüsse auf die beantragte Kombination zu, da die von \nder Klägerin vorgetragene Zusammensetzung von Roter? Tabletten mit \nBismutsubnitrat (300 mg), Magnesiumcarbonat (200 mg) und Faulbaumrinde (25 mg) \nnach Art und Menge der Kombinationspartner nicht vergleichbar ist mit der \nZusammensetzung des streitgegenständlichen Arzneimittels mit Basischem \nBismutnitrat (5,6 g), Calciumcarbonat (10,0 g) und Schwerem Magnesiumoxid (8,0 \ng). Auf den von der Beklagten angeführten Mangel, dass die Studie entgegen den \nAusführungen der Klägerin nicht placebokontrolliert gewesen sei, kommt es deshalb \nnicht an. Die weiteren von der Klägerin angeführten Arzneimittel enthalten entweder \nAntacida (Calcium 500 Sertümer? Kautabletten, Rennie? Tabletten, Stomigen? \nLutschtabletten) oder schwerlösliche Bismutsalze (Angass? Tabletten). \n\n41\n\nSoweit die Klägerin zur Kombinationsbegründung weiter darauf abstellt, dass den \nbeantragten Indikationen generell ein Ungleichgewicht zwischen schleimhautschädigenden und schleimhautschützenden Faktoren zugrunde liege und der positive \nBeitrag der Kombinationspartner einerseits auf der Abschwächung der \nschleimhautschädigenden sowie andererseits auf der Förderung der \nschleimhautschützenden Mechanismen beruhe, im Übrigen die Antacida einen die \nWirkungen des Bismutsalzes beschleunigenden Effekt hätten und die Kombination \neinen günstigen Einfluss auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen der \nEinzelkomponenten habe, werden hier pharmakodynamische Wirkungen behauptet, \ndie im theoretischen verhaftet bleiben, ohne in der praktischen Anwendung als \netabliertes Prinzip bei der Behandlung der beanspruchten Indikationen zu gelten. \nDass sich aus der Kombination ein klinisch sinnvolles Ganzen ergibt, zu dem jeder \nder Kombinationspartner einen positiven Beitrag leistet, ist damit nicht hinreichend \nbegründet. Eine § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung liegt nicht \nvor.\n\n42\n\nNach allem war die Zulassung bereits aus diesem Grunde zwingend nach § 105 \nAbs. 5 Satz 2 AMG zu versagen, so dass dahinstehen kann, ob auch die übrigen von \nder Beklagten im Mängelschreiben ausgesprochenen Beanstandungen eine \nVersagung rechtfertigen.\n\n43\n\nDie Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.\n\n44\n\nDie Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach §§ 124a, 124 Abs. 2 \nNr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/249295","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2008-12-10/24-k-6326-04","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":9},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":7},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":4},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/249295","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/249295","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2008-12-10/24-k-6326-04","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/249295","retrieved":"2026-07-09 02:11:18.701516+00:00"}}