{"status":"available","doknr":"OLD256720","ecli":"ECLI:DE:VGK:2008:0325.7K6207.05.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2008-03-25","aktenzeichen":"7 K 6207/05","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDie Klage wird abgewiesen.\n\nDie Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.\n\nDie Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent \ndes zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.\n\n1\n\n Tatbestand\nAm 26. Juni 1978 zeigte eine Rechtsvorgängerin der Klägerin dem Bundesgesundheitsamt das bereits ins Spezialitätenregister eingetragene Arzneimittel \"D. forte\" unter Bezugnahme auf Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als Anwendungsgebiete des als Tropfen dargereichten Arzneimittels wurden \"Hypotone Kreislaufstörungen, Orthostatische Kreislaufstörungen, Kreislaufstörung nach Infektionskrankheiten, Kreislaufstörungen nach Operationen, Kreislaufstörungen während der Schwangerschaft, Kreislaufstörungen im Klimakterium, \nKreislaufstörungen infolge von Wettereinflüssen\" angegeben, als wirksame Bestandteile je 1 ml Tropfen nucleosidhaltiger Trockenextrakt aus insulinfreiem Pankreasgewebe (entsprechend 6 mg Adenosin) und 40 mg 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-\nmethylaminopropanol-(1)-hydrochlorid (im Folgenden: Oxilofrin). Im Jahre 1983 \nwurde der Trockenextrakt aus insulinfreiem Pankreasgewebe eliminiert, und seit \n1995 trug das Arzneimittel die heutige Bezeichnung \"D. ® forte Tropfen\".\n\n2\n\nAm 05. Dezember 1989 stellte eine Rechtsvorgängerin der Klägerin den Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung und gab als Anwendungsgebiete an: \"Zur Behandlung von krankhaft erniedrigtem Blutdruck (Hypotonie) oder von Blutdruckabfall \nin aufrechter Körperhaltung, insbesondere beim Aufstehen (orthostatische Kreislaufregulationsstörungen), und der hierdurch verursachten Beschwerden wie z.B. \nSchwindel, Schwarzwerden vor den Augen, Neigung zu Ohnmachten, morgendliche \nAntriebsschwäche, rasche Ermüdbarkeit, Wetterfühligkeit (z.B. bei Föhn), Kopfschmerzen und Neigung zu Herzklopfen. Kreislaufschwäche oder -labilität auch bei \nJugendlichen, während der Schwangerschaft, in den Wechseljahren sowie nach Operationen, Infektionen oder längerer Bettlägerigkeit.\" Am 30. Juli 1993 wurde der \nLangantrag gestellt. \n\n3\n\nAm 13. Dezember 2000 wurde von der damaligen Zulassungsinhaberin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG \nabgegeben. Sie legte unter anderem das klinische Sachverständigengutachten des \nPriv. Doz. Dr. med. Trenkwalder vom 28. April 2000 vor und nahm wegen der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 \nAMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug. \n\n4\n\nDie medizinische Stellungnahme Phase I vom 25. August 2003 kam zu dem Ergebnis, dass die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels fehle oder nicht hinreichend \nbegründet sei. Für die Indikationen \"... während der Schwangerschaft, im Klimakterium\" sowie nach \"... Operationen, Infektionen\" verweise das Sachverständigengutachten nicht auf Literaturstellen oder wissenschaftliche Studien, und für die Indikation \n\"... nach längerer Bettlägerigkeit\" fehle es im Gutachten an jeglichen Ausführungen. \nDie wegen der klinischen Wirksamkeit im Übrigen vorgelegten Publikationen 0000, \n0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000 und 0000 seien \naus verschiedenen Gründen nicht geeignet, die Wirksamkeit im beanspruchten Anwendungsgebiet zu belegen. In der pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme \nvom 07. November 2003 wurden ebenfalls Mängel festgestellt. \n\n5\n\nDie Beklagte gab der Klägerin, die inzwischen Inhaberin der Zulassung \ngeworden war mit Bescheid vom 21. November 2003 unter Beifügung der \nStellungnahmen Gelegenheit, die Mängel binnen 12 Monaten zu beheben. Am 22. \nNovember 2004 ließ die Klägerin ergänzende gutachtliche Stellungnahmen zur \nMedizin des Herrn Dr. Krümke vom 10. November 2004 und zur Pharmakologie des \nHerrn Priv. Doz. Dr. Scherkl vom 09. September 2004 vorlegen. \n\n6\n\nDie medizinische Stellungnahme der Beklagten vom 29. März 2005 endete mit \nder Einschätzung, dass die Klägerin die im Bescheid vom 21. November 2003 \naufgeführten Mängel nur zum Teil behoben habe und die Verlängerung der \nZulassung zu versagen sei. Dazu hieß es unter anderem, die Studie 0000 leide \nweiterhin unter dem Mangel, dass die Zahl der einbezogenen Patienten zu gering \nsei. Gleiches gelte für die Studie 0000, die zudem nicht placebo-kontrolliert \ndurchgeführt worden sei. An diesem Erfordernis halte die Beklagte auch mit Blick auf \ndie Ausführungen des Herrn Dr. Krümke fest. Bezüglich der Studie 0000 gehe Herr \nDr. Krümke auf die gerügten Mängel nicht oder nicht mit dem Ergebnis ein, dass sie \nals ausgeräumt gelten könnten. Die Studien 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, \n0000 und 0000 seien als offene Studien konzipiert und damit zum Beleg der \nWirksamkeit nicht geeignet.\n\n7\n\nDie Beklagte lehnte den Antrag der Klägerin mit Bescheid vom 23. September \n2005 wegen der noch fortbestehenden klinischen Mängel ab und nahm zur näheren \nBegründung auf die beigefügte medizinische Stellungnahme vom 29. März 2005 \nBezug. \n\n8\n\nAm 24. Oktober 2005 hat die Klägerin Klage erhoben. \n\n9\n\nZur Begründung macht sie im Wesentlichen geltend: Der Wirkstoff Oxilofrin sei \nseit rund 40 Jahren auf dem Markt und als Antihypotikum bekannt. In der Zeit von \n1990 bis 2005 seien rund 8 Millionen Packungseinheiten verkauft worden. \nWirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels seien aufgrund der dabei \ngesammelten Erfahrungen und der vorgelegten Studienergebnisse umfassend \nbelegt. Die Studie 0000 sei randomisiert durchgeführt worden. Zum Beleg der \nWirksamkeit sei es ausreichend, insgesamt 60 Patienten in die Studie \neinzubeziehen. Das BfArM gebe keine Begründung, warum in die untersuchten \nGruppen mehr als jeweils 30 Personen hätten einbezogen werden müssen. Dies \ngelte umso mehr, als das Arzneimittel sei Jahrzehnten millionenfach in Gebrauch sei. \nDie Studie 0000 müsse ebenfalls als Beleg der Wirksamkeit anerkannt werden. Die \nentgegen stehende Auffassung des BfArM widerspreche der europäischen Richtlinie \nCPMP/ICH/363/96. Nach dieser Richtlinie sei es zulässig, die Wirksamkeit durch den \nNachweis der Gleichwertigkeit zu einer Referenzsubstanz zu führen. Als solche \nSubstanz sei Etilefrin zu bewerten, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit belegt \nseien. Ferner ergebe sich aus den Einschlusskriterien der Studie, dass die \neinbezogenen Patienten entgegen der Einschätzung des BfArM medikamentös \nbehandlungsbedürftig gewesen seien. \n\n10\n\nDie D. ®-Präparate erfüllten alle die Voraussetzungen des \"well established \nuse\" im Sinne der Richtlinie 2001/83/EG. Es sei nicht zutreffend, dass sich für die \nletzten 10 Jahre keine wissenschaftliche Arbeit zum Wirkstoff Oxilofrin finde. Der \nWirkstoff werde in den gängigen Lehrbüchern aufgeführt, etwa bei Mutschler. Ferner \nwerde der Wirkstoff in der Literatur und im Internet vielfach empfohlen. \n\n11\n\nErgänzend bezieht sie sich auf das Gutachten des Herrn Prof. Dr. Allgaier vom \n12. März 2007 und die medizinische Stellungnahme des Herrn Dr. med. Pitschner \nvom 15. März 2007. Aus dessen Ausführungen ergebe sich, dass zumindest eine \nbeschränkte Indikation beansprucht werden könne. Entsprechende Hinweise und \ntherapeutische Empfehlungen fänden sich in der medizinischen und in der \npharmakologischen Literatur, sodass von einer einheitlichen wissenschaftlichen \nBewertung auszugehen sei. \n\n12\n\nDie Klägerin beantragt, \n\n13\n\ndie Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 23. \nSeptember 2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf \nVerlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet \n„Kreislaufregulationsstörungen mit Hypotonie, die im Stehtest mit \nBeschwerden wie Schwindel, Schwächegefühl, Blässe, Schweißausbruch, \nFlimmern oder Schwarzwerden vor den Augen sowie mit einem deutlichen \nBlutdruckabfall ohne einen Anstieg der Herzschlagrate einhergeht\" unter \nBerücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.\n\n14\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n15\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n16\n\nZur Begründung führt sie im Wesentlichen aus: \nDer Antrag sei zu Recht abgelehnt worden. Bereits die Voraussetzungen des § 22 \nAbs. 3 Nr. 1 AMG seien nicht erfüllt. Der \"well established use\" setze ein wissenschaftliches Interesse an dem Wirkstoff und eine einheitliche wissenschaftliche \nBeurteilung voraus, woran es fehle. Die von der Klägerin genannten Publikationen \nkönnten dieses wissenschaftliche Interesse nicht belegen. Erforderlich seien nicht \netwa bloße Erwähnungen in der Fachliteratur, sondern wissenschaftliche \nAuseinandersetzungen mit dem Wirkstoff und seinem klinischen Einsatz. Für die \nVerwendung des Arzneimittels bei orthostatischer Hypotonie finde sich in aktuellen \nStandardwerken oder in den Therapierichtlinien keine positive Beurteilung. Die von \nder Klägerin erneut angeführten Studien 0000, 0000 und 0000 wiesen aus den im \nVerwaltungsverfahren bereits genannten Gründen erhebliche methodische Mängel \nauf. Die Studie 0000 habe zu wenige Patienten einbezogen, sodass sie keinen \nverlässlichen Aufschluss über Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels \ngeben könne. Hinzu komme, dass in der Studie \"D. ® forte Dragees\" mit einer \nDosis von 32 mg je Stück eingesetzt worden seien und eine Übertragbarkeit der \nErgebnisse auf die weiteren \"D. ®\" - Präparate nicht belegt sei. Die Studie 0000 \nvergleiche die Wirkstoffe Oxilofrin und Etilefrin, ohne dass die Gleichheit oder die \nNicht-Unterlegenheit des Oxilofrins nachgewiesen worden sei. Placebos seien in die \nStudie nicht einbezogen worden, obwohl dies nach den aktuellen Guidelines und \nnach der von der Klägerin zitierten Guideline CPMP/ICH/363/96 erforderlich sei. In \ndem Abschnitt 3.3.2 der zuletzt genannten Guideline werde gefordert, dass für das \nReferenzpräparat Daten aus Überlegenheitsstudien vorliegen. Aus der Studie gehe \nschließlich auch nicht hervor, dass die einbezogenen Patienten medikamentös \nbehandlungsbedürftig gewesen seien. Die Studie 0000 könne Wirksamkeit und \nUnbedenklichkeit nicht belegen, weil sie nur der Überprüfung gedient habe, ob das \nArzneimittel zentral stimulierend wirke.\n\n17\n\nHerr Dr. Pitschner verkenne in seiner gutachtlichen Stellungnahme, dass die \nWirksamkeit für keine der beanspruchten Indikationen belegt sei. Die von ihm in \nBezug genommene Studie von Pohl und Kriech aus dem Jahr 1991 habe einen nur \nbeschränkten Wirksamkeitsbeleg ergeben. Wie der Sachverständige zutreffend \nausführe, sei der Wirkstoff zur Behandlung der sympathikotonen orthostatischen \nHypotonie nicht geeignet, da er eine Tachykardie verstärke. Die Wirkungen des \nArzneimittels bei einer asympathikotonen orthostatischen Hypotonie seien nicht \nuntersucht worden. \n\n18\n\nEntgegen der Auffassung des Herrn Prof. Dr. Allgaier lägen die Voraussetzungen \nfür einen bibliographischen Antrag nicht vor. Es fehle an der allgemeinen \nmedizinischen Verwendung und an dem Wirksamkeitsbeleg für die asympathikotone \northostatische Hypotonie. \n\n19\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt \nder Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge ergänzend Bezug \ngenommen. \n\n20\n\nEntscheidungsgründe\nDie Klage ist zulässig, aber nicht begründet. \n\n21\n\nDer Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) \nvom 23. September 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren \nRechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf \nNeubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel \n\"D. ® forte Tropfen\".\n\n22\n\nGemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die \nZulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 \nAbs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher \nVersagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine \nBeanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu \nderen Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 \nAbs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.\n\n23\n\nDiese Voraussetzungen liegen hier vor. \nDie Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom 21. November 2003 unter anderem \ndie mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen \nArzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine von der Klägerin \nnicht beanstandete zwölfmonatige Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die \nKlägerin den Mängeln abgeholfen hat.\n\n24\n\nGemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist \ndie arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten \nUnterlagen und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu \nerteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 \nAbs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom \nAntragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten \nStand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die \ntherapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten \nUnterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse \nden geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn \nsie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.\n\n25\n\nVgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober \n1993 \n- 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.\n\n26\n\nZur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 \nAbs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22 \nAbs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen \n(„well established use\" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom \n06. November 2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes \nwissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder \nbibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß \n§ 24 Abs. 1 Satz 1 AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen \nund zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die \nangemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen \nAnwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 \nSatz 2 Nr. 3 AMG.\n\n27\n\nVgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 - \nund vom 24. Oktober 2006 - 7 K 6084/04 - .\n\n28\n\nDiese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht \nerfüllt, weil die Klägerin seine Wirksamkeit in dem zuletzt nur noch beanspruchten \nAnwendungsgebiet „Kreislaufregulationsstörungen mit Hypotonie, die im Stehtest \nmit Beschwerden wie Schwindel, Schwächegefühl, Blässe, Schweißausbruch, \nFlimmern oder Schwarzwerden vor den Augen sowie mit einem deutlichen \nBlutdruckabfall ohne einen Anstieg der Herzschlagrate einhergeht\" nicht belegt \nhat.\n\n29\n\nDie Klägerin kann die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht allein mit der \nBezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 \nAbs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG belegen. Das von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial \nmuss sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 \nJahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und \nderen Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen \nErkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn \nund Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG \ndergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen \nnach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. \n\n30\n\nVgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen \n(OVG NRW), Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .\n\n31\n\nWelchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen \nhat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach \nSatz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die \nin den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie \nderen Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die \nRechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten \nzugewiesen werden. \n\n32\n\nVgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg \n(OVG Berlin-Brandenburg), Urteil vom 25. November 1999 \n- 5 B 11.98 - .\n\n33\n\nNach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens \ngeltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995, BAnz. \nNr. 96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen \nAntrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen \nWirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen \nDosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische \nUnterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen \nsowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung \nermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende \nArzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober \n2004) vor, welche ihrerseits im Wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie \n2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. \nNach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Arzneimittelprüfrichtlinie muss im Rahmen eines \nbibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein \nanderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, für die Beurteilung des zuzulassenden Arzneimittels relevant sind. Aus den so umschriebenen \nrechtlichen Voraussetzungen folgt, dass das anderweitige Erkenntnismaterial die \nallgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination \nbelegen muss und damit regelmäßig andere als das zur Überprüfung anstehende \nArzneimittel betreffen muss. Nachdem der Wirkstoff Oxilofrin von der Klägerin und \nihren Rechtsvorgängerinnen allein in den unter dem Namen D. ® in den Verkehr \ngebrachten Arzneimitteln verwendet worden ist, kann sich die Klägerin daher nicht \nauf ein in seiner Zusammensetzung vergleichbares und in seiner Wirksamkeit \nanerkanntes Präparat berufen, wie dies § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG im Regelfall \nvorsieht.\n\n34\n\nUnbeschadet dessen wird das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial \nden vorgenannten Anforderungen nicht gerecht. Die Wirksamkeit ist daher auch nicht \ndurch die sachverständig aufbereiteten Erfahrungen mit dem eigenen Arzneimittel \nund zusätzliche klinische Unterlagen belegt worden. Denn eine hinreichend sichere \nBeurteilung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels in der angegebenen \nDosierung wird durch die vorgelegten klinischen Dokumente nicht ermöglicht. Die in \nder klinischen Dokumentation unter den Ziffern 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, \n0000 und 0000 geführten Berichte betreffen zwar unter anderem die Wirksamkeit des \nWirkstoffs Oxilofrin. Sie behandeln jedoch nur in den 70-er und 80-er Jahren \ndurchgeführte offene Anwendungsbeobachtungen, die den Anforderungen der \nLeitlinie zur Guten Klinischen Praxis (CPMP/ICH/135/95) oder den Anforderungen \nder Arzneimittelprüfrichtlinie an klinische Studien bereits im Ansatz nicht genügen, \nwas zwischen den Beteiligten auch unstreitig geblieben ist und keiner weiteren \nAusführungen bedarf. \n\n35\n\nDie verbleibenden Studien 0000 und 0000 sind zum Beleg der Wirksamkeit \nebenfalls nicht geeignet. Für die Studie 0000 gilt dies allein schon deshalb, weil sie \nnicht das von der Klägerin beanspruchte Anwendungsgebiet erfassen kann. Die von \nder Klägerin beschriebene Indikation lässt sich klinisch als asympathikotone \nOrthostasestörung beschreiben, die in bestimmten Belastungssituationen - hier dem \nStehtest - durch einen deutlichen Blutdruckabfall bei gleichbleibender \nHerzschlagfrequenz charakterisiert ist. In die Studie 0000 sind demgegenüber \nausschließlich Patienten einbezogen worden, die nach dem Aufstehen im Stehen \neine Erhöhung der Herzschlagfrequenz um mehr als 20 Schläge pro Minute \naufweisen. Dieses Einschlusskriterium definiert damit Patienten, die dem \nKrankheitsbild der sympathikotonen Fehlregulation zuzuordnen sind. Bei diesen \nPatienten wird die orthostatisch bedingte Blutvolumenverschiebung in die untere Körperhälfte (etwa beim Aufstehen) nicht wirksam abgefangen, wobei der Blutdruck und \ngegebenenfalls das Herzzeitvolumen trotz Anstiegs der Herzfrequenz kritisch \nabfallen. Dass die Studienergebnisse auf die von der Klägerin beanspruchten \nIndikationen übertragen werden könnten, ist bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht dargelegt worden. Insoweit hätte es einer näheren Aufarbeitung in dem \nnach § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG anzufertigenden Sachverständigengutachten oder \neiner wissenschaftlich begründeten Erwiderung im Mängelbeseitigungsverfahren \nbedurft. Nachdem sich die Klägerin entgegen dem ursprünglich beanspruchten \nAnwendungsgebiet im Mängelbeseitigungsverfahren bereits auf den Bereich der \nasympatikotonen Störungen beschränkt hatte, hätten sich ihre vorgelegten \nergänzenden Stellungnahmen auch ohne eine erneute Mängelrüge mit der \nÜbertragbarkeit der Studienergebnisse befassen müssen. Die in der mündlichen \nVerhandlung vorgebrachten Argumente können diese im Verwaltungsverfahren unterbliebenen Handlungen nicht ersetzen. Die von den Beteiligten darüber hinaus \ndiskutierte Frage, ob die Anzahl der einbezogenen Studienteilnehmer ausreichend \nhoch sei, um die Wirksamkeit statistisch signifikant belegen zu können, bedurfte vor \ndiesem Hintergrund keiner Entscheidung. \n\n36\n\nDie verbleibende Studie 0000 kann ebenfalls nicht als Beleg gelten. Sie weist \nbereits den Mangel auf, dass die beanspruchte und die von der Studie erfasste \nIndikation nicht im Wesentlichen deckungsgleich sind. Der einbezogene \nPatientenkreis wies sympathikotone und asympathikotone Orthostasestörungen auf, \nweil die Personen nach dem Wechsel vom Liegen in den Stand neben einem starken \nBlutdruckabfall eine gleichbleibende oder eine ansteigende Herzschlagfrequenz \naufweisen sollten. Eine nach den jeweiligen Gesundheitsstörungen getrennte \nAuswertung weist die Studie nicht auf, sodass sie bei asympathikotonen \nOrthostasestörungen nicht unmittelbar als Wirksamkeitsbeleg dienen kann. Darüber \nhinaus ist die Studie nicht verwertbar, weil sie allein auf einem Vergleich der \nWirkstoffe Etilefrin und Oxilofrin beruht und damit nur zweiarmig angelegt worden ist. \nZiffer 5.2.5.1. der Arzneimittelprüfrichtlinien lässt für klinische Prüfungen zur \nWirksamkeit zwar grundsätzlich den Vergleich mit einem Placebo und einem \nanerkannten Arzneimittel gleichberechtigt nebeneinander zu. Das Studienkonzept \nmuss allerdings eine wissenschaftliche und statistisch signifikante Auswertung der \nErgebnisse erlauben. Insoweit sind Grundregeln zu beachten, wie sie in der NOTE \nFOR GUIDANCE ON STATISTICAL PRINCIPELS FOR CLINICAL TRIALS \n(CPMP/ICH/363/ 96) aufgenommen worden sind. Nach 3.3.1. dieser Guideline ist es \nzum Nachweis der Wirksamkeit ausreichend, die Überlegenheit des Verums \ngegenüber dem Placebo zu demonstrieren. 3.3.2. der Richtlinie erlaubt auch den \nBeleg durch den Nachweis der Äquivalenz oder der Nicht-Unterlegenheit gegenüber \neinem Referenzpräparat. Die Studien sollen nach den Empfehlungen der Guideline \nneben dem jeweiligen Verum jedoch auch ein Placebo einschließen, um den Grad \nder Überlegenheit gegenüber der Placebobehandlung einerseits und den Grad der \nÄhnlichkeit der verglichenen Wirkstoffe andererseits ermitteln zu können. Begründet \nwird dies mit dem Bedürfnis, einen Maßstab für die Validität der gewonnenen Daten \nzu erhalten, weil die vergleichende Betrachtung zweier Wirkstoffe ohne \nGegenkontrolle durch Placebo als problematisch gilt. Entsprechend verlangt die erst \nseit Januar 2006 geltende GUIDELINE ON THE CHOICE OF THE NON-\nINFERIORITY MARGIN (EMEA/CPMP/EWP/2158/99 vom 27. Juli 2005), die die \nNOTE FOR GUIDANCE ON STATISTICAL PRINCIPELS FOR CLINICAL TRIALS \nergänzt, dass zum Beweis der Nicht-Unterlegenheit möglichst eine dreiarmige Studie \ndurchzuführen ist, die das Testpräparat, das Referenzpräparat und ein Placebo \neinschließen soll. Dass das Erfordernis einer Placebokontrolle vorliegend auch \nsachgerecht ist, ergibt sich nicht zuletzt aus den Ergebnissen der Studie 0000. Bei \nden mit der Orthostase einher gehenden wichtigen Symptomen (u.a. Schwindel, \nSchwächegefühl, Ermüdbarkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen) wurde auch von den mit \nPlacebo behandelten Patienten vielfach eine Besserung oder Linderung angegeben. \n\n37\n\nDie Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über \ndie vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 und \n2 ZPO.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/256720","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2008-03-25/7-k-6207-05","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":8},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":4},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":3},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 24","ref_norm":"24","n":3},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 26","ref_norm":"26","n":2},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 167","ref_norm":"167","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/256720","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/256720","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2008-03-25/7-k-6207-05","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/256720","retrieved":"2026-07-09 02:20:41.451900+00:00"}}