{"status":"available","doknr":"OLD257258","ecli":"ECLI:DE:VGK:2008:0229.18K423.06.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2008-02-29","aktenzeichen":"18 K 423/06","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nSoweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache für erledigt erklärt \nhaben bzw. die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, wird das Verfahren eingestellt.\n\nIm Übrigen wird die Klage abgewiesen.\n\nDie Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens zu 8/9, die Beklagte zu 1/9.\n\n1\n\n Tatbestand\n\n2\n\nDie Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel E. mit dem \narzneilich wirksamen Bestandteil Naftidrofurylhydrogenoxalat in der Darreichungsform Hartkapsel.\n\n3\n\nSie begehrt die Verlängerung der Zulassung für die Indikationen „Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz\" und „Zur Behandlung der Symptome einer \nneurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand \nnach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol\".\n\n4\n\nAm 29. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel \nnach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Am 13. \nDezember 1989 stellte sie den Antrag auf Verlängerung der Zulassung, am 09. August 1993 erfolgte der sogenannte Langantrag.\n\n5\n\nMit Schreiben vom 16. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies \ndie Klägerin darauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen \nund/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme.\n\n6\n\nMit Schreiben vom 18. August 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM) die medizinische Stellungnahme zur \nKlinik. In dieser Stellungnahme bemängelte das BfArM u.a. die Begründung der Indikation „Folgezustand nach Schlaganfall\". Der Sachverständige der Klägerin weise \nohne kritische Bewertung auf fünf placebo-kontrollierte Studien unterschiedlicher \nDauer hin. Vom methodischen Ansatz her könne nur die Studie von Orgogozo u.a. \naus dem Jahre 1998 herangezogen werden. Die Publikation gebe Hinweise auf eine \nmögliche therapeutische Wirksamkeit von Naftidrofuryl, könne jedoch nicht alleinige \nGrundlage der Nachzulassung sein. Die Rolle der Begleitmedikation müsse ebenfalls \nnoch spezifiziert werden. Zur Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter\" wies das \nBfArM darauf hin, die angeführten fünf placebo-kontrollierten Doppelblindstudien seien bereits aus methodischer Sicht wegen zu kurzer Studiendauer und multipler Tests \nals Wirksamkeitsnachweis ungeeignet. In der Stellungnahme werde deshalb nur auf \ndie anderen Studien näher eingegangen. Der Studie von Emeriau könne allenfalls \nein hypothesengenerierender Wert zukommen, zum Nachweis der Wirksamkeit reiche sie nicht aus. Es fehle eine kritische Bewertung der Studie. Auch das Einschlussprocedere sei schwer nachvollziehbar. Überdies bezögen sich die Hauptzielvariablen nur auf die kognitive Ebene. Nach den Guidelines sei zur Begründung einer \nklinischen Relevanz jedoch auch eine Bewertung der klinisch-symptomatischen und \nder Alltagsebene erforderlich. Zu der Studie „NaVaDe\" seien das Studienprotokoll \nund eine lege artis durchgeführte „Intent-to-treat-Analyse\" vorzulegen. Eine zusätzliche explorative worst-case-Analyse sei sinnvoll. Der ADAS-cog-Score zeige bei den \nmittleren Veränderungen keine Gruppenunterschiede. Auch wenn es sich hierbei nur \num eine sekundäre Variable handele, stelle das Ergebnis die Konsistenz der Befunde in Frage.\n\n7\n\nDas BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 12 Monaten nach \nZugang des Schreibens abzuhelfen.\n\n8\n\nAm 13. August 2004 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben Stellung. Für \ndas Anwendungsgebiet „Folgezustand nach Schlaganfall\" legte die Klägerin eine \nMeta-Analyse von Lehert vor. Diese bezog sich inhaltlich auf die bereits angeführten \nfünf placebo-kontrollierten Studien und auf eine weitere Studie von Catano aus dem \nJahre 1998. Zu der Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter\" wies die Klägerin darauf \nhin, dass die Emeriau-Studie lediglich als unterstützende Studie konzipiert worden \nsei. Die Klägerin legte ferner das Studienprotokoll für die NaVaDe-Studie und ein \nseparates Gutachten von Prof. Hartmann zu dieser Studie vor. Die NaVaDe-Studie \nsei die zulassungsrelevante Studie für die begehrte Indikation. Sie belege eine Wirksamkeit von Naftidrofuryl auf der kognitiven Ebene bei älteren Patienten mit vaskulärer Demenz oder Mischdemenz.\n\n9\n\nMit Bescheid vom 15. Dezember 2005, der Klägerin zugestellt am 20. Dezember \n2005, verlängerte das BfArM die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. In dem Bescheid lauteten die Anwendungsgebiete: Verlängerung der Gehstrecke \nbei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium II \nb nach Fontaine (intermittierendes Hinken), wenn andere Therapiemaßnahmen, wie \nzum Beispiel ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/oder rekonstruktive Verfahren nicht durchzuführen bzw. nicht angezeigt sind. Die Verlängerung der Zulassung \nwar mit zahlreichen, in Anlage 4 des Bescheides angeführten Auflagen verbunden. In \nAnlage 5 des Bescheides lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die beiden Anwendungsgebiete „Hirnleistungsstörung im Alter\" und „Folgezustand nach Schlaganfall\" ab. Zu dem Anwendungsgebiet „Hirnleistungsstörung \nim Alter\" führte das BfArM im Wesentlichen aus: Die Klägerin habe eingeräumt, dass \nnur die NaVaDe-Studie als pivotale Studie betrachtet werden könne. Die Ergebnisse \nder übrigen Untersuchungen seien lediglich als hypothesengenerierend bzw. supportiv einzustufen. Hinsichtlich der NaVaDe-Studie bemängelte die Beklagte u.a. den \nADAS-cog-Score. Der ADAS-cog stelle kein valides Messinstrument für die vaskuläre Demenz dar, sondern sei für die Demenz vom Alzheimer-Typ entwickelt worden. \nZwar hätten sich in der Studie statistisch signifikante Verbesserungen in einzelnen \nEndpunkten der kognitiven, globalen und funktionalen Ebene gegenüber Placebo \ngezeigt, diese Befunde seien jedoch nicht konsistent. Dies treffe vor allem auf die \nhöhere Dosierung von 600 mg/d zu. In mehreren Endpunkten habe kein statistisch \nsignifikanter Unterschied zu Placebo bestanden. Darüber hinaus sei die klinische \nRelevanz dieser Ergebnisse mehr als zweifelhaft. Aufgrund der Schwächen im Studiendesign könne auch nicht der Einschätzung des klinischen Gutachters Prof. A. \nHartmann gefolgt werden, dass die Wirksamkeit von Naftidrofuryl in einer Dosierung \nvon 400 mg/d zweifelsfrei belegt sei. In der Begründung zur Versagung des Anwendungsgebietes „Folgezustand nach Schlaganfall\" setzte das BfArM sich im Wesentlichen mit der Meta-Analyse von Lehert auseinander. Das BfArM bemängelte dabei \nu.a. das Fehlen eines homogenen Patientenkollektivs. Überdies seien die Komorbidität der Patienten sowie Art und Dauer der jeweils verabreichten Begleitmedikation \nnicht berücksichtigt worden. Da es sich bei der Begleitmedikation um Substanzen mit \nebenfalls thrombozytenaggregationshemmenden und/oder vasodilatatorischen Eigenschaften gehandelt habe, sei nicht auszuschließen, dass die nachgewiesenen \nEffekte hauptsächlich durch die Begleitmedikation bedingt gewesen seien.\n\n10\n\nAm 18. Januar 2006 hat die Klägerin Klage erhoben und sich gegen die o.g. \nTeilversagung sowie die in Auflage M 2 versagte Anwendung des Arzneimittels bei \nperipheren arteriellen Verschlusskrankheiten im Stadium II nach Fontaine gewandt. \nDes weiteren hat die Klägerin sich zunächst auch gegen die Auflagen Q 21, F 5 und \nF 6 gewandt. \n\n11\n\nIn der Folgezeit änderte die Beklagte auf Vorschlag der Klägerin die Auflage M 2 \nab und ließ als Indikation das von der Klägerin begehrte Stadium II nach Fontaine zu. \nDie Beteiligten haben daraufhin den Rechtsstreit hinsichtlich der Auflage M 2 \nübereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt. Im Laufe des Klageverfahren \nhat die Klägerin die Umsetzung der Auflage F 5 angekündigt. Nach Vorlage von \nweiteren Stabilitätsunterlagen haben die Beteiligten den Rechtsstreit hinsichtlich der \nAuflagen Q 21 und F 6 übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.\n\n12\n\nZur Begründung der Klage im Übrigen führt die Klägerin im Wesentlichen \naus:\n\n13\n\nDas streitgegenständliche Arzneimittel erfülle die Anforderungen des „well \nestablished use\". Die Beklagte verkenne deshalb den heranzuziehenden Maßstab für \ndie Beurteilung der vorgelegten Unterlagen. Die Klägerin sei nicht zur Vorlage \nklinischer Studien verpflichtet, die den Anforderungen der von der Beklagten in \nBezug genommenen Guidelines entsprächen.\n\n14\n\nZur Teilindikationsversagung „Folgezustand nach Schlaganfall\" führt die Klägerin \nu.a. aus: Die Meta-Analyse von Lehert ergänze und bestätige die Veröffentlichung \nvon Orgogozo. Die Meta-Analyse sei methodisch korrekt durchgeführt worden und \nerlaube valide Aussagen. In der Analyse würden die Zielparameter Mortalität, \nkritische Ereignisse, neurologische Beeinträchtigung, Barthel-Index und Dauer der \nHospitalisierung kombiniert. Bis auf die Mortalitätsraten seien alle Ergebnisse \nsignifikant positiv.\n\n15\n\nZur Begründung der begehrten Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter\" weist \ndie Klägerin vor allem auf die bereits im Verwaltungsverfahren angeführten fünf \nplacebo-kontrollierten Doppelblindstudien von Israel u.a., Grossmann u.a., Saldmann \nu.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. hin. Die Beklagte habe diese Studien bislang \nnicht berücksichtigt. Diese Studien bestätigten die gute Verträglichkeit oral \napplizierten Naftidrofuryls. In jeder einzelnen Studie habe sich im Vergleich zu \nPlacebo ein positives Gesamtergebnis gezeigt.\n\n16\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n17\n\nden Bescheid vom 15. Dezember 2005 aufzuheben, soweit die \nAnwendungsgebiete „Zur Behandlung der Symptome einer \nHirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz \nohne Alzheimer-Demenz\" und „Zur Behandlung der Symptome einer \nneurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als \nFolgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol\" \nversagt wurden und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf \nVerlängerung der Zulassung hinsichtlich der versagten \nAnwendungsgebiete unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts \nneu zu entscheiden.\n\n18\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n19\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n20\n\nZur Begründung führt sie aus: Zum Nachweis der Wirksamkeit des Arzneimittels \nfür die Indikation „Folgezustand nach Schlaganfall\" habe die Klägerin lediglich eine \nMeta-Analyse zu den bereits in Phase I eingereichten sechs Studien durchgeführt \nund den statistischen Abschlussbericht vorgelegt. Neue Studien zur klinischen \nWirksamkeit habe die Klägerin nicht eingereicht. In den vorgelegten Studien seien \ndie Empfehlungen der Guideline CPMP/EWP/560/98 nicht durchgängig eingehalten \nworden. Auch sei zu berücksichtigen, dass der Wert vasodilatatorischer \nBehandlungsansätze in der Behandlung des Schlaganfalls zumindest umstritten sei. \nIn aktuellen Therapie-Leitlinien von Fachgesellschaften und in neurologischen Fach- \nund Therapiehandbüchern werde Naftidrofuryl bei zerebrovaskulären Störungen und \nden dazu gehörenden Krankheitsentitäten weder national noch international empfohlen.\n\n21\n\nFür die Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter\" liege keine nach aktuell gültigen \nKriterien methodisch einwandfreie Untersuchung vor. Bislang gebe es kein \nArzneimittel, das spezifisch für die Behandlung der vaskulären Demenz zugelassen \nsei. In den von der Klägerin erwähnten fünf klinischen Studien sei die Verträglichkeit \nvon Naftidrofuryl, nicht jedoch dessen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht \nworden. Die Studien bedienten sich unterschiedlicher psychometrischer Methoden, \ndie nicht geeignet seien, dementielle Veränderungen qualitativ zu bestimmen und zu \nvergleichen. Die Testmethoden seien nicht standardisiert und für die entsprechende \nErkrankung nicht validiert. Diese Studien seien, ebenso wie die Studie von Emeriau, \nlediglich hypothesengenerierend bzw. supportiv.\n\n22\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt \nder Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens, der Verfahren 18 K 353/06 und 18 K \n5037/06 sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug \ngenommen.\n\n23\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n24\n\nSoweit die Beteiligten das Verfahren hinsichtlich der Auflagen M 2, Q 21 und F 6 \nübereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben bzw. die Klägerin die \nKlage hinsichtlich der Auflage F 5 zumindest konkludent zurückgenommen hat, war \ndas Verfahren in direkter und entsprechender Anwendung von § 92 Abs. 3 \nVerwaltungsgerichtsordnung (VwGO) einzustellen. \n\n25\n\nIm Übrigen ist die zulässige Klage unbegründet.\n\n26\n\nDie Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres \nNachzulassungsantrages hinsichtlich der Anwendungsgebiete „Zur Behandlung der \nSymptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler \nDemenz ohne Alzheimer Demenz\" und „Zur Behandlung der Symptome einer \nneurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand \nnach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol\". Der Bescheid vom 15. \nDezember 2005 ist insoweit rechtmäßig (§ 113 Abs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO). Zur \nVermeidung von Wiederholungen nimmt die Kammer Bezug auf das Urteil vom \nselben Tage in dem Verfahren 18 K 353/06. Die dortigen Ausführungen treffen in \ngleicher Weise auf das vorliegende Arzneimittel zu. Bei beiden Verfahren sind der \narzneilich wirksame Bestandteil und das zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit \nvorgelegte Erkenntnismaterial identisch.\n\n27\n\nDie Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1, § 155 Abs. 2, § 161 Abs. 2 \nVwGO. Soweit die Klägerin hinsichtlich der Auflage F 5 die Klage zurückgenommen \nhat und die Klage abgewiesen wurde, trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens. \nIm Übrigen entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass \ndie Beklagte hinsichtlich der Auflage M2 die Kosten des Verfahrens trägt, weil sie die \nKlägerin insoweit trotz im Wesentlichen unveränderter Sach- und Rechtslage klaglos \ngestellt hat. Hinsichtlich der übrigen Auflagen entspricht es billigem Ermessen, die \nKosten des Verfahrens den Beteiligten wegen offener Erfolgsaussichten jeweils zur \nHälfte aufzuerlegen.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/257258","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2008-02-29/18-k-423-06","cited_norms":[{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 161","ref_norm":"161","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/257258","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/257258","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2008-02-29/18-k-423-06","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/257258","retrieved":"2026-07-09 02:21:26.595638+00:00"}}