{"status":"available","doknr":"OLD257257","ecli":"ECLI:DE:VGK:2008:0229.18K353.06.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2008-02-29","aktenzeichen":"18 K 353/06","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nSoweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache für erledigt erklärt \nhaben, wird das Verfahren eingestellt.\n\nIm Übrigen wird die Klage abgewiesen.\n\nDie Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens zu 8/9, die Beklagte zu 1/9.\n\n1\n\n Tatbestand\n\n2\n\nDie Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel E. retard mit \ndem arzneilich wirksamen Bestandteil Naftidrofurylhydrogenoxalat in der Darrei-\nchungsform Retarddragee.\n\n3\n\nSie begehrt die Verlängerung der Zulassung für die Indikationen „Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz\" und „Zur Behandlung der Symptome einer \nneurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand \nnach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol\".\n\n4\n\nAm 29. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel \nnach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Am 13. \nDezember 1989 stellte sie den Antrag auf Verlängerung der Zulassung, am 09. August 1993 erfolgte der sogenannte Langantrag.\nMit Schreiben vom 16. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen \nder Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies die Klägerin darauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen \nund/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme. Wegen der näheren Einzelheiten wird auf die \nAnlagen K 23 bis K 26 der Beiakten Heft 9 Bezug genommen.\n\n5\n\nMit Schreiben vom 18. August 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM) die medizinische Stellungnahme zur \nKlinik. In dieser Stellungnahme bemängelte das BfArM u.a. die Begründung der Indikation „Folgezustand nach Schlaganfall\". Der Sachverständige der Klägerin weise \nohne kritische Bewertung auf fünf placebo-kontrollierte Studien unterschiedlicher \nDauer hin. Vom methodischen Ansatz her könne nur die Studie von Orgogozo u.a. \naus dem Jahre 1998 herangezogen werden. Die Publikation gebe Hinweise auf eine \nmögliche therapeutische Wirksamkeit von Naftidrofuryl, könne jedoch nicht alleinige \nGrundlage der Nachzulassung sein. Die Rolle der Begleitmedikation müsse ebenfalls \nnoch spezifiziert werden. Zur Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter\" wies das \nBfArM darauf hin, die angeführten fünf placebo-kontrollierten Doppelblindstudien seien bereits aus methodischer Sicht wegen zu kurzer Studiendauer und multipler Tests \nals Wirksamkeitsnachweis ungeeignet. In der Stellungnahme werde deshalb nur auf \ndie anderen Studien näher eingegangen. Der Studie von Emeriau könne allenfalls \nein hypothesengenerierender Wert zukommen, zum Nachweis der Wirksamkeit reiche sie nicht aus. Es fehle eine kritische Bewertung der Studie. Auch das Einschlussprocedere sei schwer nachvollziehbar. Überdies bezögen sich die Hauptzielvariablen nur auf die kognitive Ebene. Nach den Guidelines sei zur Begründung einer \nklinischen Relevanz jedoch auch eine Bewertung der klinisch-symptomatischen und \nder Alltagsebene erforderlich. Zu der Studie „NaVaDe\" seien das Studienprotokoll \nund eine lege artis durchgeführte „Intent-to-treat-Analyse\" vorzulegen. Eine zusätzliche explorative worst-case-Analyse sei sinnvoll. Der ADAS-cog-Score zeige bei den \nmittleren Veränderungen keine Gruppenunterschiede. Auch wenn es sich hierbei nur \num eine sekundäre Variable handele, stelle das Ergebnis die Konsistenz der Befunde in Frage.\n\n6\n\nDas BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 12 Monaten nach \nZugang des Schreibens abzuhelfen.\nAm 13. August 2004 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben Stellung. Für das \nAnwendungsgebiet „Folgezustand nach Schlaganfall\" legte die Klägerin eine Meta-\nAnalyse von Lehert vor. Diese bezog sich inhaltlich auf die bereits angeführten fünf \nplacebo-kontrollierten Studien und auf eine weitere Studie von Catano aus dem Jahre 1998. Zu der Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter\" wies die Klägerin darauf \nhin, dass die Emeriau-Studie lediglich als unterstützende Studie konzipiert worden \nsei. Die Ergebnisse bestätigten für eine kleine Studienpopulation die Wirkung von \nNaftidrofuryl auf kognitive und allgemeine Funktionen. Die Klägerin legte ferner das \nStudienprotokoll für die NaVaDe-Studie und ein separates Gutachten von Prof. \nHartmann zu dieser Studie vor. Die NaVaDe-Studie sei die zulassungsrelevante Studie für die begehrte Indikation. Sie belege eine Wirksamkeit von Naftidrofuryl auf der \nkognitiven Ebene bei älteren Patienten mit vaskulärer Demenz oder Mischdemenz.\n\n7\n\nMit Bescheid vom 09. Dezember 2005, der Klägerin zugestellt am 16. Dezember \n2005, verlängerte das BfArM die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. In dem Bescheid lauteten die Anwendungsgebiete: Verlängerung der Gehstrecke \nbei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium II \nb nach Fontaine (intermittierendes Hinken), wenn andere Therapiemaßnahmen, wie \nzum Beispiel ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/oder rekonstruktive Verfahren nicht durchzuführen bzw. nicht angezeigt sind. Die Verlängerung der Zulassung \nwar mit zahlreichen, in Anlage 4 des Bescheides angeführten Auflagen verbunden. In \nAnlage 5 des Bescheides lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die beiden Anwendungsgebiete „Hirnleistungsstörung im Alter\" und „Folgezustand nach Schlaganfall\" ab. Zu dem Anwendungsgebiet „Hirnleistungsstörung \nim Alter\" führte das BfArM im Wesentlichen aus: Die Klägerin habe eingeräumt, dass \nnur die NaVaDe-Studie als pivotale Studie betrachtet werden könne. Die Ergebnisse \nder übrigen Untersuchungen seien lediglich als hypothesengenerierend bzw. supportiv einzustufen. Hinsichtlich der NaVaDe-Studie bemängelte die Beklagte u.a. den \nangewendeten ADAS-cog-Score. Der ADAS-cog stelle kein valides Messinstrument \nfür die vaskuläre Demenz dar, sondern sei für die Demenz vom Alzheimer-Typ entwickelt worden. Zwar hätten sich in der Studie statistisch signifikante Verbesserungen in einzelnen Endpunkten der kognitiven, globalen und funktionalen Ebene gegenüber Placebo gezeigt, diese Befunde seien jedoch nicht konsistent. Dies treffe \nvor allem auf die höhere Dosierung von 600 mg/d zu. In mehreren Endpunkten habe \nkein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bestanden. Darüber hinaus sei \ndie klinische Relevanz dieser Ergebnisse mehr als zweifelhaft. Aufgrund der Schwächen im Studiendesign könne auch nicht der Einschätzung des klinischen Gutachters \nProf. A. Hartmann gefolgt werden, dass die Wirksamkeit von Naftidrofuryl in einer \nDosierung von 400 mg/d zweifelsfrei belegt sei. In der Begründung zur Versagung \ndes Anwendungsgebietes „Folgezustand nach Schlaganfall\" setzte das BfArM sich \nim Wesentlichen mit der Meta-Analyse von Lehert auseinander. Das BfArM bemängelte dabei u.a. das Fehlen eines homogenen Patientenkollektivs. Überdies seien die \nKomorbidität der Patienten sowie Art und Dauer der jeweils verabreichten Begleitmedikation nicht berücksichtigt worden. Da es sich bei der Begleitmedikation um \nSubstanzen mit ebenfalls thrombozytenaggregationshemmenden und/oder vasodilatatorischen Eigenschaften gehandelt habe, sei nicht auszuschließen, dass die nachgewiesenen Effekte hauptsächlich durch die Begleitmedikation bedingt gewesen seien.\n\n8\n\nAm 16. Januar 2006 hat die Klägerin Klage erhoben und sich gegen die o.g. \nTeilversagung sowie die in Auflage M 2 versagte Anwendung des Arzneimittels bei \narteriellen Verschlusskrankheiten im Stadium II nach Fontaine gewandt. Des \nweiteren hat die Klägerin sich zunächst auch gegen die Auflagen Q 1, Q 20, F 5, F 6 \nund F 7 gewandt. In der Folgezeit änderte die Beklagte auf Vorschlag der Klägerin \ndie Auflage M 2 ab und ließ als Indikation das von der Klägerin begehrte Stadium II \nnach Fontaine zu. Nach dem Hinweis der Klägerin, sie könne die geforderten Belege \nzur Bioverfügbarkeit u.a. wegen Ablaufs der gesetzlichen Aufbewahrungsfristen nicht \nvorlegen, hob die Beklagte letztlich auch die Auflage Q 1 auf, die sich auf die \nVeränderung der Zusammensetzung der Drageehülle bezog. Die Beteiligten haben \ndaraufhin den Rechtsstreit hinsichtlich beider Auflagen übereinstimmend in der \nHauptsache für erledigt erklärt. Nach Vorlage von Stabilitätsunterlagen haben die \nBeteiligten den Rechtsstreit auch hinsichtlich der Auflagen Q 20, F 5, F 6 und F 7, die \nsich auf die Dauer der Haltbarkeit des Arzneimittels und den Lagerhinweis bezogen, \nübereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.\n\n9\n\nZur Begründung der Klage im Übrigen führt die Klägerin im Wesentlichen \naus:\n\n10\n\nDas streitgegenständliche Arzneimittel erfülle die Anforderungen des „well \nestablished use\". Das Arzneimittel der Klägerin befinde sich seit vielen Jahrzehnten \nim Verkehr. Auch die erforderlichen fachwissenschaftlichen Veröffentlichungen lägen \nfür den Wirkstoff bereits seit vielen Jahrzehnten vor. In der medizinischen \nWissenschaft sei die Verwendung und der Einsatz von Naftidrofuryl anerkannt. Der \nWirkstoff sei millionenfach verwendet worden. Die Beklagte verkenne deshalb den \nheranzuziehenden Maßstab für die Beurteilung der vorgelegten Unterlagen. Die \nKlägerin sei nicht zur Vorlage klinischer Studien verpflichtet, die den Anforderungen \nder von der Beklagten in Bezug genommenen Guidelines entsprächen.\n\n11\n\nZur Teilindikationsversagung „Folgezustand nach Schlaganfall\" führt die Klägerin \nu.a. aus: Die Meta-Analyse von Lehert ergänze und bestätige die Veröffentlichung \nvon Orgogozo. Die Meta-Analyse sei methodisch korrekt durchgeführt worden und \nerlaube valide Aussagen. Die Analyse sei nach einem im Vorfeld festgelegten \nProtokoll durchgeführt worden. Die Bewertung der Datenqualität sei nach dem \nChalmer's Score erfolgt. Dieses entspreche dem aktuellen Stand der Forschung zur \nDurchführung von literatur-basierten Meta-Analysen. Das Patientenkollektiv werde zu \nUnrecht bemängelt. Die Populationen der einzelnen Studien seien hinsichtlich \ngrundlegender demografischer und klinischer Parameter, der relevanten \nmedizinischen Vorgeschichte und etwaiger Risikofaktoren miteinander verglichen \nworden. Vor Kombination der einzelnen Studienergebnisse habe man außerdem die \nHomogenität der einzelnen Zielparameter der jeweiligen Studien überprüft. In der \nMeta-Analyse würden die Zielparameter Mortalität, kritische Ereignisse, \nneurologische Beeinträchtigung, Barthel-Index und Dauer der Hospitalisierung \nkombiniert. Bezüglich aller Parameter hätten sich im Vergleich zu Placebo konsistent \npositive Effektgrößen bei der Anwendung von Naftidrofuryl gezeigt. Alle Ergebnisse \nseien bis auf die Mortalitätsraten signifikant positiv.\n\n12\n\nZur Begründung der begehrten Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter\" weist \ndie Klägerin vor allem auf die bereits im Verwaltungsverfahren angeführten fünf \nplacebo-kontrollierten Doppelblindstudien von Israel u.a., Grossmann u.a., Saldmann \nu.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. hin. Die Beklagte habe diese Studien bislang \nnicht berücksichtigt. Diese Studien bestätigten die gute Verträglichkeit oral \napplizierten Naftidrofuryls. Die Studien hätten sich zwar zum Teil unterschiedlicher \npsychometrischer Methoden bedient, seien aber dennoch zur quantitativen \nBestimmung dementieller Veränderungen und ihrer Entwicklung zum Besseren oder \nSchlechteren geeignet. In jeder einzelnen Studie habe sich im Vergleich zu Placebo \nein positives Gesamtergebnis gezeigt. Die bestehenden Unterschiede zwischen den \neinzelnen Studien könnten weder die Aussagen der einzelnen Studien noch die \nGesamtheit der Studien in Frage stellen. Trotz der unterschiedlichen \nVersuchsanordnung werde dasselbe therapeutische Ergebnis erreicht, nämlich eine \nsignifikante Verbesserung entscheidender Symptome der senilen Demenz.\n\n13\n\nDas von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial stelle bei der gebotenen \nGesamtschau einen hinreichenden Nachweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von \nNaftidrofuryloxalat für die begehrte Teilindikation dar.\n\n14\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n15\n\nden Bescheid vom 09. Dezember 2005 aufzuheben, soweit die \nAnwendungsgebiete „Zur Behandlung der Symptome einer \nHirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz \nohne Alzheimer-Demenz\" und „Zur Behandlung der Symptome einer \nneurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als \nFolgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol\" \nversagt wurden und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf \nVerlängerung der Zulassung hinsichtlich der versagten \nAnwendungsgebiete unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts \nneu zu entscheiden.\n\n16\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n17\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n18\n\nZur Begründung führt sie aus: Zum Nachweis der Wirksamkeit des Arzneimittels \nfür die Indikation „Folgezustand nach Schlaganfall\" habe die Klägerin lediglich eine \nMeta-Analyse zu den bereits in Phase I eingereichten sechs Studien durchgeführt \nund den statistischen Abschlussbericht vorgelegt. Neue Studien zur klinischen \nWirksamkeit habe die Klägerin nicht eingereicht. In den vorgelegten Studien seien \ndie Empfehlungen der Guideline CPMP/EWP/560/98 nicht durchgängig eingehalten \nworden. Auch sei zu berücksichtigen, dass der Wert vasodilatatorischer \nBehandlungsansätze in der Behandlung des Schlaganfalls zumindest umstritten sei. \nIn aktuellen Therapie-Leitlinien von Fachgesellschaften und in neurologischen Fach- \nund Therapiehandbüchern werde Naftidrofuryl bei zerebrovaskulären Störungen und \nden dazu gehörenden Krankheitsentitäten weder national noch international empfohlen.\n\n19\n\nFür die Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter\" liege keine nach aktuell gültigen \nKriterien methodisch einwandfreie Untersuchung zum Beleg der Wirksamkeit und \nVerträglichkeit vor. Bislang gebe es kein Arzneimittel, das spezifisch für die \nBehandlung der vaskulären Demenz zugelassen sei. In den von der Klägerin \nerwähnten fünf klinischen Studien sei die Verträglichkeit von Naftidrofuryl, nicht \njedoch dessen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht worden. Die Studien bedienten \nsich unterschiedlicher psychometrischer Methoden, die nicht geeignet seien, \ndementielle Veränderungen qualitativ zu bestimmen und zu vergleichen. Die \nTestmethoden seien nicht standardisiert und für die entsprechende Erkrankung nicht \nvalidiert. Diese Studien seien, ebenso wie die Studie Emeriau, lediglich hypothesengenerierend bzw. supportiv.\n\n20\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt \nder Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens, der Verfahren 18 K 423/06 und 18 K \n5037/06 sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug \ngenommen.\n\n21\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n22\n\nSoweit die Beteiligten das Verfahren hinsichtlich der Auflagen M 2, Q 1, Q 20, F \n5, F 6 und F 7 übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, war das \nVerfahren gemäß § 92 Abs. 3 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) analog \neinzustellen. \n\n23\n\nIm Übrigen ist die zulässige Klage unbegründet.\n\n24\n\nDie Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres \nNachzulassungsantrages hinsichtlich der Anwendungsgebiete „Zur Behandlung der \nSymptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler \nDemenz ohne Alzheimer Demenz\" und „Zur Behandlung der Symptome einer \nneurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand \nnach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol\". Der Bescheid vom 09. \nDezember 2005 ist insoweit rechtmäßig (§ 113 Abs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO).\n\n25\n\nRechtsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der begehrten \nAnwendungsgebiete ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit \nArzneimitteln (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I, \nS. 3394). Danach ist die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach \n§ 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund \nvor, so hat sie diesen Mangel in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zu \nbeanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist - höchstens zwölf \nMonate - zur Mängelbeseitigung zu setzen. Wird dem Mangel nicht fristgerecht \nabgeholfen, so ist die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.\n\n26\n\nDer begehrten Verlängerung der Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 \nAbs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende \nBegründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des \nArzneimittels für die o.g. Anwendungsgebiete beanstandet und der Klägerin eine \nangemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt, die verstrichen ist, ohne dass die \nKlägerin den Beanstandungen abgeholfen hat.\n\n27\n\nUnter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der \nAnwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die \ntherapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller \neingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der \nwissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische \nWirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig \nsind. In der Begründung ist im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des \nArzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine \nNichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen ist, dass die den \nUnterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen \noder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Auf diesen Nachweis ist \nauch dann nicht zu verzichten, wenn - wie hier - anstelle einer klinischen Prüfung des \nArzneimittels gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt wurde. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der \ntherapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung \nbeizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll.\n\n28\n\nVgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, \n215.\n\n29\n\nDiese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht \nerfüllt. Das von der Klägerin vorgelegte andere Erkenntnismaterial über den \nbekannten Wirkstoff Naftidrofuryl lässt den Schluss nicht zu, dass die Anwendung \ndes Arzneimittels der Klägerin in den beanspruchten o.g. Anwendungsgebieten zu \neiner größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.\n\n30\n\n1. Das gilt zunächst für das Anwendungsgebiet „Zur Behandlung der Symptome \neiner Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne \nAlzheimer Demenz\". Die mit Schreiben vom 16. Januar 2001 in Bezug genommenen \nStudien zur senilen Demenz aus der Zeit vor 1988 reichen ersichtlich nicht als \nWirksamkeitsbeleg aus, weil detaillierte Angaben zu den Studien fehlen. Die Klägerin \nhat die wesentlichen Eckdaten der Studien lediglich schlagwortartig benannt. Nähere \nAngaben zu diesen Studien erfolgten auch nicht in der Nachlieferung. Abgesehen \ndavon beziehen sich alle Studien auf eine andere Dosierung als die von der Klägerin \nbeantragte Dosierung von 600mg/Tag.\n\n31\n\nAuch die fünf doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien von Israel u.a., \nGrossmann u.a., Saldmann u.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. stellen keinen \nausreichenden Wirksamkeitsnachweis für die begehrte Indikation dar. Sie lassen \nbereits deshalb keinen Rückschluss für das streitgegenständliche Arzneimittel zu, \nweil in den meisten Studien keine Unterscheidung zwischen den verschiedenen \nDemenzformen erfolgt. Bis auf die Studie von Grossmann u.a. ist nicht erkennbar, ob \ndie signifikanten Ergebnisse bei Patienten eintraten, die an vaskulärer Demenz \nerkrankt waren oder aber an Alzheimer Demenz litten, einer Demenzform, die von \nder begehrten Indikation nicht erfasst wird.\n\n32\n\nBei der Demenzdiagnostik ist eine ätiologische Unterscheidung nach der Art der \nDemenz jedoch stets erforderlich. Der Begriff „Demenz\" steht nur allgemein für einen \nVerfall der geistigen Leistungsfähigkeit (vgl. w.w.w.netdoktor.de/krankheiten/demenzursachen.htm). Da die Ursachen für diese Abbauprozesse des Gehirns vielfältiger \nNatur sein können - bei der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ ist die Funktion der \nNervenzellen durch krankhafte Eiweiße gestört, bei der vaskulären Demenz kommt \nes wegen Durchblutungsstörungen zu Veränderungen der Hirnsubstanz - \nunterscheiden sich auch die Therapieansätze je nach Demenzursache. Auf das \nErfordernis der Unterscheidung zwischen den verschiedenen Demenzarten hat die \nBeklagte auch in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 hingewiesen; die \nKlägerin ist dem nicht entgegen getreten.\n\n33\n\nFür einen hinreichenden Wirksamkeitsnachweis war überdies die Anzahl der \nProbanden deutlich zu gering, denn es wurden nur jeweils höchstens 51 bis 89 \nPatienten getestet (vgl. Beiakten Heft 9, Tabelle 32 der Anlage K 23). Lediglich \nergänzend wird darauf hingewiesen, dass die fünf Studien auch aus Sicht der \nKammer allenfalls supportiv hätten herangezogen werden können, weil sie nur \nAussagen zu einzelnen Aspekten der Demenzerkrankung treffen.\n\n34\n\nDie Emeriau-Studie stellt keinen ausreichenden Wirksamkeitsnachweis dar, weil \nbei dieser Studie nur die kognitive Ebene abgeprüft wurde. Bei allen Formen der \nDemenz sind indes alle drei Ebenen der Diagnostik zu überprüfen, nämlich kognitive \nLeistungsfähigkeit, Alltagsaktivitäten und klinischer Gesamteindruck. Diesen Aspekt \nhat die Beklagte in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 näher erläutert und \ndarauf hingewiesen, dass dies dem wissenschaftlichen Stand der Erkenntnisse \nentspreche. Die Klägerin hat den diesbezüglichen Ausführungen des Vertreters aus \nder Fachabteilung der Beklagten nicht widersprochen. Im Übrigen hat auch die \nKlägerin selbst darauf hingewiesen, dass diese Studie lediglich als unterstützende \nStudie konzipiert worden sei.\n\n35\n\nBei der NaVaDe-Studie ist vor allem das Studiendesign zu beanstanden, weil \ndort Messinstrumente für die Alzheimer-Demenz zur Anwendung kamen. \nInsbesondere der ADAS-cog erfasst nach den nachvollziehbaren Angaben der \nBeklagten in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 das kognitive Potential \neines Patienten mit vaskulärer Demenz nicht zutreffend. Gegen eine Übertragbarkeit \nder Messinstrumente spricht aus ihrer Sicht bereits das unterschiedliche \nneurophysiologische Profil und der Krankheitsverlauf beider Demenzformen: \nWährend bei der vaskulären Demenz zunächst vor allem die Planung und \nDurchführung von komplexen Handlungen gestört sind und Gedächtnisstörungen \ndagegen eher spät auftreten, treten letztere bei der Alzheimer Demenz sehr früh ein. \nDie Beklagte hat überdies in der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen, das \nderzeit noch keine validen Messinstrumente für die vaskuläre Demenz existieren. \nDies sei der Hauptgrund, warum noch kein Arzneimittel für die vaskuläre Dement \nzugelassen sei. Auch die Klägerin hat eingeräumt, dass es derzeit keine validen \nMessinstrumente für die vaskuläre Demenz gibt.\n\n36\n\nWegen dieser Mängel im Studiendesign kann letztlich dahin gestellt bleiben, \ndass sich die statistisch signifikanten Ergebnisse der NaVaDe-Studie überwiegend \nauch nur auf die von der Klägerin hier nicht beantragte Dosierung von 400 mg \nbezogen haben.\n\n37\n\n2. Dem vorgelegten Erkenntnismaterial lässt sich nach dem gesicherten Stand \nder wissenschaftlichen Erkenntnisse auch nicht entnehmen, dass der arzneilich \nwirksame Bestandteil Naftidrofuryl für das Anwendungsgebiet „Folgezustand nach \nSchlaganfall\" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine \nNichtanwendung.\n\n38\n\nDie drei Studien von Steiner und Autret sind nicht aussagekräftig, weil nicht \nerkennbar ist, inwieweit die aufgetretenen Behandlungseffekte von den täglichen \nintravenösen Infusionen beeinflusst wurden, die der oralen Therapie mit Naftidrofuryl \nvorangingen.\n\n39\n\nAuch die weiteren Studien belegen weder einzeln betrachtet noch \nzusammengefasst eine ausreichende therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels \nder Klägerin für das begehrte Anwendungsgebiet.\n\n40\n\nBei der Studie von Admani wurde die hier beantragte Dosierung nur über einen \nZeitraum von 4 Wochen verabreicht, bei der Studie von Gray konnte für keinen \nBewertungsparameter ein Unterschied zwischen Placebo und Verum nachgewiesen \nwerden. Zu den Studien von Ducarne, Capon und Orgogozo fehlen insbesondere \nvalide Unterlagen über Dauer, Art und Menge der Begleitmedikation. Auch die \nKlägerin hat eingeräumt, dass seinerzeit eine vollständige Dokumentation der \nverabreichten Begleitmedikation nicht erfolgt sei. Die Beklagte bemängelt zu Recht, \ndass deshalb aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial, insbesondere aus der Meta-\nAnalyse, keine verlässliche Aussage über die Wirksamkeit von Naftidrofuryl \nabgeleitet werden kann.\n\n41\n\nIn den o.g. drei Studien, deren Ergebnisse in die Meta-Analyse eingeflossen \nsind, wurden sowohl bei Verum als auch bei Placebo zusätzlich Acetylsalicylsäure \n(ASS) und/oder Dipyridamol verabreicht. Der Wirkmechanismus von Naftidrofuryl \nund Dipyridamol bzw. ASS ist jedoch gleichgerichtet, weil beide Substanzen \nebenfalls thrombozytenaggregationshemmend und/oder vasodilatatorisch wirken. \nOhne nähere Ausführungen zur Begleitmedikation ist deshalb nicht erkennbar, ob \ndas im Vergleich zu Placebo erzielte positive Behandlungsergebnis besagter Studien \nnur auf die Wirkung von Naftidrofuryl zurückzuführen ist oder zumindest auch auf \neinem wirkstoffunabhängigen Effekt beruht. Nach der o.g. genannten \nRechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts zur therapeutischen Wirksamkeit \neines Arzneimittels ist indes auszuschließen, dass die den Unterlagen zu \nentnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder \nwirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.\n\n42\n\nDie Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Soweit \ndie Klage abgewiesen wurde, trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens. Im \nÜbrigen entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass die \nBeklagte hinsichtlich der Auflage M 2 die Kosten der Verfahrens trägt, weil sie die \nKlägerin insoweit trotz im Wesentlichen unveränderter Sach- und Rechtslage klaglos \ngestellt hat. Hinsichtlich der übrigen Auflagen entspricht es billigem Ermessen, die \nKosten des Verfahrens den Beteiligten wegen offener Erfolgsaussichten jeweils zur \nHälfte aufzuerlegen.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/257257","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2008-02-29/18-k-353-06","cited_norms":[{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 161","ref_norm":"161","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":2}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/257257","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/257257","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2008-02-29/18-k-353-06","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/257257","retrieved":"2026-07-09 02:21:26.500442+00:00"}}