{"status":"available","doknr":"OLD263432","ecli":"ECLI:DE:VGK:2007:0615.18K5211.05.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2007-06-15","aktenzeichen":"18 K 5211/05","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nSoweit das Verfahren durch Klagerücknahme oder Hauptsachenerledigung beendet wurde, wird das Verfahren eingestellt.\n\nIm Übrigen wird die Klage abgewiesen. Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.\n\n1\n\n Tatbestand\n\n2\n\nDie Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel D. ® mit dem\narzneilich wirksamen Bestandteil Chloralhydrat (250 mg) in der Darreichungsform\nWeichkapsel.\n\n3\n\nAm 14. März 1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2\nSatz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976\n(AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an.\n\n4\n\nAm 15. Dezember 1989 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der\nZulassung. Als Anwendungsgebiete wurden genannt: \"Schlafstörungen; zur Beruhigung\nbei Erregungszuständen organischer und/oder psychischer Genese, wie zum\nBeispiel bei cerebralsklerotisch bedingten Unruhezuständen\". Am 08. August 1993\nstellte sie den sogenannten Langantrag. In den Angaben zu Gegenanzeigen wurde\nausgeführt, dass D. ® von Kindern unter sechs Jahren nicht eingenommen\nwerden solle.\n\n5\n\nAm 29. Januar 2001 legte die Klägerin eine Erklärung zum Einreichen der\nUnterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies die Klägerin\ndarauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder\nklinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches\nErkenntnismaterial Bezug nehme.\n\n6\n\nMit Schreiben vom 06. Februar 2003, der Klägerin zugestellt am 07. Februar\n2003,\nübersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden:\nBfArM) die medizinische Stellungnahme zur Klinik. In dieser Stellungnahme führte\ndas BfArM u.a. aus, dass die Anwendung des Arzneimittels auf Erwachsene zu\nbeschränken und die Angaben in den Gegenanzeigen und zur Dosierung entsprechend\nzu ändern seien. Keine der im klinischen Sachverständigengutachten aufgeführten\nStudien belege eine therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels für Jugendliche\nund Kinder ab 6 Jahren. Die Metaanalyse von Wolf schließe zwar auch Kinder mit\nein, nähere Angaben könnten ihr aber nicht entnommen werden. Alle anderen\nzitierten Studien seien nur an Erwachsenen durchgeführt worden. Die vorliegende\nArzneiform sei in der angegebenen Dosierung für Kinder kaum geeignet. Auch werde eine\nmedizinische Notwendigkeit für die Anwendung als Hypnotikum bei Kindern und\nJugendlichen nicht gesehen. Die Indikation \"Zur Beruhigung bei Erregungszuständen\"\nsei einschließlich der entsprechenden Angaben zur Dosierung zu streichen. Die\nIndikation sei unzureichend begründet. Alle im Sachverständigengutachten angeführten\nStudien seien an Patienten mit Schlafstörungen durchgeführt worden. Das BfArM\ngab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 6 Monaten nach Zugang des\nSchreibens abzuhelfen. In der Folgezeit verlängerte das BfArM die\nMängelbeseitigungsfrist bis zum 09. Februar 2004.\n\n7\n\nAm 06. Februar 2004 legte die Klägerin eine Stellungnahme zu dem\nMängelschreiben und ein aktualisiertes Sachverständigengutachten zur Klinik vor. Die\nKlägerin hielt an dem Anwendungsgebiet \"Unruhe- und Erregungszustände\" fest,\nverzichtete jedoch auf den Zusatz \"...bei cerebralsklerotisch bedingten\nUnruhezuständen\". Zur Begründung der begehrten Indikation wies sie auf die besondere\nBedeutung des Arzneimittels als Sedativum bei Kindern und Jugendlichen hin und nahm\nauf das Addendum 1 des aktualisierten Sachverständigengutachtens Bezug. In der\nStellungnahme wandte die Klägerin sich auch gegen eine (generelle)\nAnwendungsbeschränkung des Arzneimittels auf Erwachsene, erklärte sich jedoch mit der\nStreichung \"Anwendung als Hypnotikum bei Kindern und Jugendlichen\" einverstanden.\nDie (weiterhin) begehrte Anwendung als Sedativum bei Kindern und Jugendlichen\nergebe sich aus dem Addendum 1 des aktualisierten Sachverständigengutachtens.\n\n8\n\nMit Bescheid vom 25. Juli 2005, der Klägerin zugestellt am 01. August 2005,\nverlängerte das BfArM die Zulassung für das Arzneimittel der Klägerin. In dem Bescheid\nlauteten die Anwendungsgebiete: \"Zur Kurzbehandlung von Schlafstörungen,\nHypnotika sollten nur bei Schlafstörungen von klinisch bedeutsamem Schweregrad\nangewendet werden.\" Die Nachzulassung war u.a. mit folgenden Auflagen verbunden:\n\n9\n\n\"Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 aufgrund der medizinischen Beurteilung\n\n10\n\nAuflagen zur Fachinformation:\n\n11\n\nM1: Anwendungsgebiete\n\n12\n\nDas hier beanspruchte Anwendungsgebiet \"Unruhe- und Erregungszustände\"\nwird versagt und ist zu streichen.\n\n13\n\nBegründung:\n\n14\n\nEine Wirksamkeit bei Unruhe- und Erregungszuständen im üblichen -\npsychiatrischen - Sinne ist für Chloralhydrat nicht belegt.\n\n15\n\nDer Nachlieferung des Antragstellers (Stellungnahme zum\nMängelschreiben des BfArM) und auch den 12 eingereichten Arbeiten,\ndie zur Wirksamkeit in dieser Indikation vorgelegt wurden, kann jedoch\nentnommen werden, dass mit dieser Formulierung nur die Verwendung\nzur Sedierung von Kindern und Jugendlichen im Rahmen der\nPrämedikation vor operativen und diagnostischen Maßnahmen gemeint\nist. Um Missverständnisse zu vermeiden, ist deshalb die vorgesehene\nAngabe durch eine konkretere Formulierung zu ersetzen.\n\n16\n\nSiehe dazu die gesonderte Stellungnahme des Fachgebietes\nAlgesiologie/Anästhesiologie.\n\n17\n\nM2: Kapitel 4.1\n\n18\n\nEs ist folgender Text anzugeben:\n\n19\n\nZur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen.\n\n20\n\nHypnotika sollten nur bei Schlafstörungen von klinisch bedeutsamem\nSchweregrad angewendet werden.\n\n21\n\nBegründung:\n\n22\n\nDie Formulierung erfolgt in Analogie zu dem bereits zugelassenen\nPräparat \"D. ® rot\".\n\n23\n\nZum darüber hinaus beanspruchten Anwendungsgebiet\n\"Unruheund Erregungszustände\" siehe Auflage M1.\n\n24\n\nM7: Kapitel 4.8\n\n25\n\nEs ist folgender Text zu übernehmen:\n\n26\n\n(...) Wie bei allen Hypnotika besteht auch bei Chloralhydrat bei längerem\nGebrauch das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung. Darüber hinaus kann es\nzu einer Toleranzentwicklung kommen.\n\n27\n\nAuflagen zur Gebrauchsinformation (Packungsbeilage):\n\n28\n\nM11: Kapitel 1.1\n\n29\n\nEs ist der nachstehende Text zu verwenden; dabei kann die Ergänzung \"und\nBeruhigungsmittel\" nur verwendet werden, wenn das Anwendungsgebiet\n\"Sedierung im Rahmen der Prämedikation\" (o.s.ä) zugelassen wurde:\nD. ® ist ein Schlaf- und Beruhigungsmittel.\n\n30\n\nBegründung: siehe Auflage M1/M2\n\n31\n\nM12: Kapital 1.3\n\n32\n\nEs ist folgender Text zu verwenden:\n\n33\n\nZur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, insbesondere wenn höhere\nDosierungen erforderlich sind.\nSchlafmittel sollten nur zur Behandlung schwerer Schlafstörungen\nangewendet werden.\n\n34\n\nBegründung: siehe M1/M2.\n\n35\n\nM21: Kapitel 4\n\n36\n\nNach der Überschrift ist der nachstehende Text zu verwenden:\n(...) Wie bei allen Schlafmitteln besteht auch bei D. ® bei längerem\nGebrauch das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung. Darüber hinaus kann es\nzu einem Wirksamkeitsverlust kommen.\n\n37\n\nBegründung: Siehe Fußnote 1 bzw. M7.\n\n38\n\nIn den Auflagen T2 und T3 gab die Beklagte der Klägerin bestimmte Hinweise zu\nSchwangerschaft und Stillzeit und zu präklinischen Daten auf. Die Auflagen Q 1 und\nQ 2 bezogen sich auf die Vorlage von Freigabedaten und Daten zu\nStabilitätsuntersuchungen. In den Auflagen M3 und M18 verpflichtete die Beklagte\ndie Klägerin u.a. zur Aufnahme des Hinweises \"D. ® ist /bei Schlafstörungen/\nfür Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht vorgesehen\" in die Fachinformation\nund in die Packungsbeilage. In den Auflagen M4 und M13 gab sie der Klägerin für\ndie Fachinformation und Packungsbeilage die Aufnahme einer Gegenanzeige für\nKinder und Jugendliche unter 18 Jahren auf.\n\n39\n\nIn der Anlage 5 traf die Beklagte folgende Regelung:\n\n40\n\n\"Teilversagung\nAnwendungsgebiete\nDas hier beanspruchte Anwendungsgebiet \"Unruhe- und Erregungszustände\"\nwird versagt und ist zu streichen.\n\n41\n\nBegründung: Eine Wirksamkeit bei Unruhe- und\nErregungszuständen im üblichem psychiatrischen Sinne ist für\nChloralhydrat nicht belegt. Der Nachlieferung des Antragstellers\n(Stellungnahme zum Mängelschreiben des BfArM) und auch den 12\neingereichten Arbeiten, die zur Wirksamkeit in dieser Indikation\nvorgelegt wurden, kann jedoch entnommen werden, dass mit dieser\nFormulierung nur die Verwendung zur Sedierung von Kindern und\nJugendlichen im Rahmen der Prämedikation vor operativen und\ndiagnostischen Maßnahmen gemeint ist. Um Missverständnisse zu\nvermeiden, ist deshalb die vorgesehene Angabe durch eine konkretere\nFormulierung zu ersetzen. Siehe dazu die gesonderte Stellungnahme\ndes Fachgebietes Algesiologie/Anästhesiologie.\"\n\n42\n\nAm 31. August 2005 hat die Klägerin Klage erhoben und u.a. die Aufhebung der\nAuflagen T2, T3, Q1, Q2, M7, M21, M3, M4, M13 und M18 begehrt. Die Klägerin hat\nin der Folgezeit die Klage hinsichtlich der Auflagen T2, T3 und Q1 zurückgenommen.\nHinsichtlich der Auflagen M7, M21 und Q2 haben die Beteiligten die Hauptsache für\nerledigt erklärt. Hinsichtlich der Auflage Q 2 einigten die Beteiligten sich\naußergerichtlich auf eine Abänderung des Auflagentextes bei gleichzeitiger\nKostentragungslast der Klägerin. \n\n43\n\nMit Beschluss vom 15. Juni 2007 hat die Kammer das Verfahren abgetrennt,\nsoweit es sich auf die Auflagen M3, M4, M13 und M18 bezogen hat. Die Klage wird\ninsoweit nunmehr unter dem Aktenzeichen 18 K 2411/07 fortgeführt.\n\n44\n\nZur Begründung der Klage führt die Klägerin im Wesentlichen aus:\n\n45\n\nDie Wirksamkeit der Indikation \"Unruhe- und Erregungszustände\" sei hinreichend\nbelegt. Der Unterschied zwischen einer sedierenden (= beruhigenden) und einer\nhypnotischen Wirkung eines Arzneimittels sei graduell und bei Schlafmitteln nur eine\nFrage der Dosierung.\n\n46\n\nChloralhydrat habe sich in der Psychiatrie bei der Behandlung von akuten\nAgitiertheitszuständen älterer Patienten und bei der Sedierung von Kindern vor\ndiagnostischen und therapeutischen Eingriffen bewährt. Für die Anwendung bei Kindern\nund älteren Patienten spreche insbesondere, dass paradoxe Reaktionen nach der\nEinnahme von Chloralhydrat kaum beobachtet würden.\n\n47\n\nDie Behandlung von Unruhe- und Erregungszuständen bei psychiatrischen\nPatienten mit D. sei seit langem belegt. In der Arbeit von Grohmann et al.\n1985 (Anlage K5) seien Nebenwirkungen von bei psychiatrischen Patienten häufig\neingesetzten Medikamenten untersucht worden. Tabelle 3 der Abhandlung sei zu\nentnehmen, dass D. bei stationären gerontopsychiatrischen Patienten am\nhäufigsten eingesetzt worden sei bei gleichzeitig geringster Nebenwirkungsrate. In\nder Abhandlung von Linnoila et al 1980 (Anlage K11) über psychogeriatrische\nPatienten werde festgestellt, dass D. bei stationären gerontopsychiatrischen\nPatienten das Hypnotikum erster Wahl sei. Auch in der Arbeit von Dilling über\nSchlafstörungen aus psychiatrischer Sicht (Anlage K18) und in der Arbeit von Zorn\n1980 (Anlage K19) nehme D. bei geriatrischen Patienten einen hohen\nStellenwert ein. Die Bedeutung von Chloralhydrat bei der Behandlung von unruhigen\nPatienten vor zahnärztlichen Eingriffen folge aus der Arbeit von Gladney et al.\n(Anlage K20), in der die anxyolytische Aktivität (= Bekämpfung von\nUnruhezuständen) im Tierexperiment bestätigt worden sei.\n\n48\n\nEntgegen der Auffassung der Beklagten sei D. in den als Anlage K6\nvorgelegten drei Studien nicht nur als fakultative Begleitmedikation eingesetzt,\nsondern als \"Rescue Medication\" aufgenommen worden. Das Arzneimittel sei bei\nBedarf nicht zusätzlich gegeben worden, sondern es sei bei Versagen des zu\nuntersuchenden Medikaments als alleiniges Medikament zum Einsatz gekommen.\nAuch diese Tatsache belege, dass es sich bei dem Medikament um eine etablierte\nTherapie bei Unruhe- und Erregungszuständen handele.\n\n49\n\nChloralhydrat sei ein Standardmedikament für die Sedierung von Kindern vor\ndiagnostischen oder therapeutischen Eingriffen unterschiedlichster Art. In der\nMedline-Datenbank würden für diesen Themenkomplex für den Zeitraum von 2001\nbis 2006 167 Treffer angegeben. Choralhydrat werde im Vergleich zu anderen\neinsetzbaren Substanzen größtenteils sehr positiv beurteilt, auch wenn einzelne\nAutoren bei bestimmten Aspekten Vorteile für andere Substanzen sähen. Die\ngrundsätzliche Wirksamkeit von Chloralhydrat für diese Indikation stehe jedoch\naußer Frage. Aus einer Abhandlung aus dem Jahre 2005 (Hijazi, Anlage K26) gehe\nbeispielsweise hervor, dass Chloralhydrat eines der häufigsten eingesetzten\nMedikamente zur Sedierung von Kindern sei. Die von der Beklagten unterstellte hohe\nVersagerquote bei älteren Kindern treffe in dieser Form nicht zu. Die Versagerquote\nliege im Vergleich zu dem in der klinischen Medizin sonst üblichen Rahmen auf\neinem sehr niedrigen Niveau. Selbst in der Arbeit von Napoli et al. (Anlage K27),\nliege die Erfolgsquote bei Kindern über 3 Jahren immerhin bei 84 %. Bei Ronchera-\nOms et al. 1994 (Anlage K28) liege die Versagerquote bei Kindern von über 3 bis 7\nJahren um 6 % und bleibe auch bei älteren Kindern deutlich unter 20 %.\n\n50\n\nAuch in den Standardlehrbüchern von Mutschler und Cecil werde darauf\nhingewiesen, dass Chloralhydrat bei Erregungs- und Krampfzuständen angewendet\nwerde (Anlagen K21 und K22). Im Übrigen habe die Beklagte eine sedative Wirkung\ndes Arzneimittels nicht bestritten. Statt einer Teilversagung hätte sie der Klägerin\neine konkretere Formulierung des Anwendungsgebietes aufgeben müssen. D.\nsei in der Schweiz mit den hier beantragten Indikationen ebenfalls zugelassen\nworden.\n\n51\n\nHinsichtlich der Auflagen M1, M2 und M12 wendet die Klägerin sich gegen die\nStreichung des Anwendungsgebietes \"Bei Unruhe- und Erregungszuständen\". Zur\nBegründung verweist sie auf ihre Ausführungen zur Teilversagung der Indikation \"Bei\nUnruhe- und Erregungszuständen\". Zu der angefochtenen Auflage M11 macht sie\ngeltend, die Streichung der Bezeichnung \"Beruhigungsmittel\" sei unbegründet, weil\nes sich bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel um ein Beruhigungsmittel\nhandele.\n\n52\n\nDie Klägerin beantragt nunmehr,\n\n53\n\n1. den Bescheid vom 25. Juli 2005 für das Arzneimittel D. ®\naufzuheben, soweit das Anwendungsgebiet \"Unruhe- und Erregungszustände\"\nversagt wurde und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf\nVerlängerung der Zulassung hinsichtlich des versagten Anwendungsgebietes\nunter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden,\n\n54\n\n2.\n\n55\n\n3. die Auflagen M1, M2, M11 und M12 zu dem Bescheid vom 25. Juli 2005\naufzuheben.\n\n56\n\n4.\n\n57\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n58\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n59\n\nZur Begründung trägt sie vor: Die Teilversagung des von der Klägerin begehrten\nAnwendungsgebietes \"Unruhe- und Erregungszustände\" sei zu Recht erfolgt. Die im\nZusammenhang mit der Teilversagung angeordneten Auflagen M1, M2, M11 und\nM12 seien aus diesem Grunde ebenfalls nicht zu beanstanden. Die Klägerin habe\neine therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels bei Unruhe- und\nErregungszuständen im üblichen - psychiatrischen - Sinne nicht belegt. Die im\nRahmen der Nachlieferung zur Wirksamkeit dieser Indikation vorgelegten 12\nArbeiten bezögen sich ausschließlich auf eine Sedierung von Kindern und\nJugendlichen im Rahmen der Prämedikation vor operativen und diagnostischen\nMaßnahmen. Auch im Klageverfahren sei der Klägerin der Nachweis nicht gelungen:\nKeine der als Anlage K2 bis K8 bzw. K18 bis K29 vorgelegten Arbeiten belege die\nIndikation \"Unruhe- und Erregungszustand\" im Sinne von \"Anwendung in der\nPsychiatrie, besonders bei geriatrischen Patienten zur Behandlung von akuten\nAgitiertheitszuständen\". In den als Anlage K 6 vorgelegten drei Studien sei\nChloralhydrat lediglich als fakultative Begleitmedikation eingesetzt worden. Das Arzneimittel\nsei aufgrund seiner Darreichungsform auch nicht zur Anwendung bei Kindern vor\ndiagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen geeignet. In keiner der in der\nNachlieferung vorgelegten Arbeiten sei eine Behandlung mit der Darreichungsform\nKapseln durchgeführt worden. Die Einnahme mehrerer Kapseln durch ein unruhiges,\nerregtes Kind vor Durchführung einer diagnostischen oder therapeutischen\nMaßnahme erscheine sehr unrealistisch. \n\n60\n\nAuch aus anästhesiologischer Sicht sei die Wirksamkeit der Indikation\n\"Unruhe- und Erregungszustände (vor operativen diagnostischen Eingriffen)\" bei Erwachsenen\nund Kindern über 6 Jahren nicht belegt: Die als Anlage K20 vorgelegte Arbeit von\nGaldeney et al. aus dem Jahre 1994 untersuche die anxiolytische Wirkung von\nChloralhydrat bzw. Hydroxyzin experimentiell an Mäusen. Diese Arbeit sei bereits aus\nmethodischen Gründen für einen Wirksamkeitsnachweis ungeeignet, weil jene\nErgebnisse nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragbar seien. Zu dem als\nAnlage K 25 vorgelegten Verordnungsindex sei anzumerken, dass bei einem\nGroßteil der dort angeführten Medikamente - anders als bei dem\nstreitgegenständlichen Arzneimittel - die Kapseln geöffnet würden und die darin\nenthaltenen Pellets mit der Nahrung aufgenommen werden könnten. Soweit die\nKlägerin sich darauf berufe, Chlorahydrat sei ein etabliertes Medikament zur\nSedierung von Kindern und Kleinkindern vor therapeutischen und diagnostischen\nMaßnahmen, sei nicht nachvollziehbar, aus welchem Grunde die Klägerin das\nangeführte umfangreiche Datenmaterial - 167 Literaturstellen - nicht adäquat\naufgearbeitet habe. Die in Anlage K 28 beschriebene Versagerquote von < 15 % bei\nKindern über 7 Jahren sei inakzeptabel hoch. Mit dieser Medikation sei jedes 6. bis\n7. Kind über 7 Jahren unzureichend sediert.\n\n61\n\nDie Verwendung von Chloralhydrat sei entgegen der Auffassung der Klägerin\nauch nicht eindeutig etabliert. Die Bedeutung von Chloralhydrat sei seit der\nEinführung der Benzodiazepine evident zurückgegangen. Selbst als Hypnotikum\ngelte Chloralhydrat mittlerweile als das Arzneimittel der \"zweiten Wahl\".\n\n62\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt\nder Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens und des Verfahrens 18 K 5328/05\nsowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genom-\nmen.\n\n63\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n64\n\nDas Verfahren ist gemäß § 92 Abs. 3 Satz 1 Verwaltungsgerichtsordnung\n(VwGO) in direkter und in entsprechender Anwendung einzustellen, soweit die\nBeteiligten den Rechtstreit übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt\nhaben und die Klägerin die Klage teilweise zurückgenommen hat.\n\n65\n\nIm Übrigen hat die Klage keinen Erfolg.\n\n66\n\n1. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres\nNachzulassungsantrages hinsichtlich des Anwendungsgebietes \"Unruhe- und\nErregungszustände\". Der Bescheid vom 25. Juli 2005 ist insoweit rechtmäßig (§ 113\nAbs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO).\n\n67\n\nRechtsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des begehrten\nAnwendungsgebietes ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit\nArzneimitteln (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I,\nS. 3394). Danach ist die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach\n§ 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund\nvor, so hat sie diesen Mangel in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zu\nbeanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist - höchstens zwölf\nMonate - zur Mängelbeseitigung zu setzen. Wird dem Mangel nicht fristgerecht\nabgeholfen, so ist die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.\n\n68\n\nDer begehrten Verlängerung der Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25\nAbs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende\nBegründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des\nArzneimittels für das Anwendungsgebiet \"Unruhe- und Erregungszustände\"\nbeanstandet und der Klägerin eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung\ngesetzt, die verstrichen ist, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen\nhat.\n\n69\n\nUnter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der\nAnwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die\ntherapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller\neingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der\nwissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische\nWirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig\nsind. In der Begründung ist im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des\nArzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine\nNichtanwendung. Auf diesen Nachweis ist auch dann nicht zu verzichten, wenn - wie\nhier - anstelle einer klinischen Prüfung des Arzneimittels gemäß § 22 Abs. 3 AMG\nanderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt wurde.\n\n70\n\nBVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21/91 -, BVerwGE 94, 215.\n\n71\n\nDas von der Klägerin vorgelegte andere Erkenntnismaterial über den bekannten\nWirkstoff Chloralhydrat lässt den Schluss nicht zu, dass die Anwendung des\nArzneimittels der Klägerin in dem beanspruchten Anwendungsgebiet \"Unruhe- und\nErregungszustände\" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als\nseine Nichtanwendung.\n\n72\n\nDas von der Klägerin zur 10. AMG-Novelle vorgelegte Erkenntnismaterial enthält\nzu der hier in Rede stehenden Indikation keine Ausführungen. Die Beiträge befassen\nsich (nur) mit der Frage der Wirksamkeit von Chloralhydrat bei der Behandlung von\nSchlafstörungen. Auch der Sachverständige führt unter Punkt 3.1.1. des Expert\nReport on the Clinical Documentation aus, dass er die vorhandenen Publikationen zu\nder Thematik \"Wirksamkeit bei Patienten mit Schlafstörungen\" untersucht und\nzusammengestellt habe (\"..The published literature (...) was searched and reviewed\nregarding its efficacy in patients with insomnia\"). In seiner Schlussfolgerung (Punkt 5\ndes Expert Report on the Clinical Documentation) verhält er sich ebenfalls nur zu der\nIndikation \"Schlafstörungen\" (\"..can be accepted as an efficacious, safe and well\ntolerated short-term therapy for insomnia of various origin and of various degree in\nadults and older patients as well\"). Anhaltspunkte dafür, dass der Wirkstoff Chloral-\nhydrat aufgrund der Erkenntnisse für Schlafstörungen zugleich auch erfolgreich zur\nBehandlung von Unruhe- und Erregungszuständen angewendet werden kann,\nenthalten das Sachverständigengutachten und das vorgelegte Erkenntnismaterial\nnicht.\n\n73\n\nDie zur Mängelbeseitigung vorgelegten Unterlagen liefern ebenfalls keine ausrei-\nchende Begründung für das begehrte Anwendungsgebiet. Die Nachlieferung der\nKlägerin bezieht sich inhaltlich (nur) auf einen Teilbereich der begehrten Indikation,\nnämlich die Anwendung von Chloralhydrat zur Beruhigung vor operativen Eingriffen\nund diagnostischen Untersuchungen und ist überdies beschränkt auf einen\nAnwenderkreis, nämlich Kinder und Jugendliche. Diese Unterlagen reichen in\nzweierlei Hinsicht nicht aus:\n\n74\n\nZum einen hat die Klägerin bei der Nachlieferung nicht dargelegt, dass\nChloralhydrat auch bei sonstigen Unruhe- und Erregungszuständen (insbesondere\nim psychiatrischen Sinne) angewendet wird und die Anwendung hier zu einer\ngrößeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.\n\n75\n\nZum anderen begründet die Nachlieferung aber auch für den Teilbereich\n\"Sedierung vor operativen Eingriffen und diagnostischen Untersuchungen\" keine\nhinreichende therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels in Bezug auf den von der\nKlägerin angegebenen Anwenderkreis \"Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren\". Es\nfehlen speziell auf diesen Anwenderkreis bezogene aussagekräftige Unterlagen.\n\n76\n\nDas Erkenntnismaterial belegt vor allem eine gute sedative Wirkung von\nChloralhydrat bei Kleinkindern oder beschränkt sich gar nur auf Untersuchungen von\nKindern, die jünger als 6 Jahre waren oder diese Altersgrenze knapp überschritten\n(vgl. Lipshitz et al, 1993; Vade et al, 1995; Reeves et al, 1996; Dallman et al, 2001;\nWheeler et al, 2001; Studie von Merola et al, 1995, bei der nur Kinder im Alter bis zu\n7 Jahren den Wirkstoff Chloralhydrat erhielten, Anlage 14 des 1 Abschnitts der\nBeiakten Heft 6, Tabelle 1). Auch die Studie von Egelhoff et al, in der Kinder bis zu\neinem Lebensalter von 18 Jahren einbezogen wurden, ist nicht aussagekräftig, weil\ndarauf hingewiesen wird, dass Chloralhydrat üblicherweise Kindern verabreicht\nwurde, die jünger als 18 Monate gewesen sind. Entgegen der Auffassung der\nKlägerin kann von diesen vor allem für Kleinkinder positiven Studien nicht ohne\nweiteres auf eine therapeutische Wirksamkeit von Chloralhydrat für andere\nAnwenderkreise geschlossen werden. Denn einige Abhandlungen weisen bereits bei\nälteren Kindern auf eine höhere Versagerquote von Chloralhydrat hin: Die sedative\nWirkung sei bei Kindern ab 4 Jahren nachweislich schlechter (Rumm et al, 1990;\nGreenberg et al, 1993: \".. the higher failure rate für chloral hydrate sedation in\nchildren more than 48 months old suggests that the patient's age is an important\nlimitation to the usefulness of chloral hydrate sedation für children undergoing MR\nimaging\", vgl. Anlage 11 des 1. Abschnitts der Beiakten Heft 6, S. 639) oder sogar\ninakzeptabel hoch bei Kindern älter als 7 Jahre (Ronchera-Oms et al, 1994). In einer\nanderen Studie wird ausgeführt, dass Kinder über 3 Jahren aufgrund der\nVersagerquote nunmehr ein anderes Medikament erhalten würden (Napoli et al,\n1996). Auch der Sachverständige weist darauf hin, dass Chloralhydrat als Sedativum\ntypischerweise bei Kindern unter 5 Jahren angewendet wird. Angesichts dieser\nAusführungen reicht die Nachlieferung insbesondere als Beleg für eine erfolgreiche\nAnwendung von Chloralhydrat als Sedativum bei Erwachsenen nicht aus.\n\n77\n\nSoweit die Klägerin zur Begründung des Anwendungsgebietes im\nKlageverfahren weiteres Erkenntnismaterial vorlegt und erstmals explizit geltend\nmacht, dass sich Chloralhydrat auch bei der Behandlung von Agitiertheitszuständen\nälterer Patienten bewährt habe, sind die vorgelegten Unterlagen überwiegend\npräkludiert und können bei der Entscheidungsfindung nicht berücksichtigt werden.\n\n78\n\nGemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ist nach einer Entscheidung über die\nVersagung der Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung\nausgeschlossen. Nach dem eindeutigen Wortlaut, aber auch Sinn und Zweck der\nNorm, gilt dies selbst dann, wenn die nachträglich eingereichten Unterlagen geeignet\nsind, verbliebene Mängel zu beseitigen. Die durch das 10. Änderungsgesetz\neingeführte Vorschrift dient der Beschleunigung der Nachzulassung. Der\nUnternehmer wird angehalten, von Anfang an einen zulassungsreifen Antrag zu\nstellen und den Antrag nicht erst im Rechtsbehelfsverfahren zur Zulassungsreife zu\nbringen. Eine Konzentration der Arbeit der Behörde auf das laufende\nNachzulassungsverfahren durch Ausschluss weiterer Mängelbeseitigungsversuche\nim Rechtsbehelfsverfahren wurde als zwingend notwendig erachtet, um in\nvertretbarem Zeitrahmen einen Abschluss der Nachzulassung zu erreichen (vgl.\namtliche Begründung zum 10. Änderungsgesetz, abgedruckt in Kloesel/Cyran, § 105\nAMG). Die Vorschrift unterliegt auch keinen verfassungsrechtlichen Bedenken,\ninsbesondere ist der Grundsatz der Verhältnismäßigkeit gewahrt.\n\n79\n\nVgl. OVG NW, Beschluss vom 19. April 2007 - 13 A 2975/06 - zu § 25\nAbs. 4 Satz 4 AMG.\n\n80\n\nAusgehend hiervon sind allenfalls die Anlagen K3, K4, K5 (nur der Beitrag von\nShapiro et al), K8, K10, K17, K19 und K28 nicht präkludiert, weil sie bereits im\nVerwaltungsverfahren vorlagen. Diese Unterlagen reichen auch bei erneuter\nverständiger Würdigung zur Begründung des Anwendungsgebietes nicht aus,\ninsbesondere stellen sie keinen geeigneten Nachweis für die Behandlung älterer\nPatienten bei Unruhe- und Erregungszuständen dar: Sie beziehen sich entweder auf\ndie Behandlung von Schlafstörungen (K3, K5, K8, K10 - Beitrag von Wolf -, K19)\noder nur auf Kinder (K4, K28) oder haben (allein) die Untersuchung von möglichen\nNebenwirkungen von Chloralhydrat zum Ziel (K10 - Beitrag von Herberg et al-, K17).\nLediglich ergänzend sei hinzugefügt, dass sich auch die präkludierten Anlagen häufig\nnur auf Schlafstörungen (K9, K11, K18, K14, K16) oder Kinder (K7, K26, K29)\nbeziehen oder eine Anwendung bei Unruhe- und Erregungszuständen allenfalls kurz\nerwähnen (K21).\n\n81\n\n2. Hat die Beklagte mithin zu Recht das Anwendungsgebiet \"Unruhe- und\nErregungszustände\" versagt, sind auch die Auflagen M1, M2, M11 und M12, die der\nUmsetzung der Teilversagung in der Fachinformation und in der Packungsbeilage\ndienen, rechtmäßig und verletzen die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1\nSatz 1 VwGO. Sie finden ihre Rechtsgrundlage in § 105 Abs. 5 a Sätze 1 und 2, § 28\nAbs. 2 Nr. 2 i.V.m. § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2, § 28 Abs. 2 Nr. 2 a i.V.m. § 11 a Abs. 1\nSatz 2 Nr. 4 a AMG.\n\n82\n\nDie Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1 Satz 3 i.V.m. § 154 Abs. 1, §\n155 Abs. 2, § 161 Abs. 2 VwGO. Der Kostenentscheidung liegt die Erwägung\nzugrunde, dass die Beklagte insgesamt nur zu einem geringen Teil unterlegen ist:\nSoweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat und die Klage abgewiesen\nwurde, trägt die Klägerin gemäß § 155 Abs. 2 VwGO bzw. § 154 Abs. 1 VwGO die\nKosten des Verfahrens. Auch entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161\nAbs. 2 VwGO, dass sie hinsichtlich der Auflage Q2 die Kosten trägt, weil die\nBeteiligten in dem außergerichtlichen Vergleich eine entsprechende Kostenregelung\nvereinbart haben. Lediglich hinsichtlich der Auflagen M7 und M21 entspricht es\nbilligem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass die Klägerin und die\nBeklagte die Kosten je zur Hälfte tragen, weil zumindest teilweise rechtliche\nBedenken hinsichtlich der Rechtmäßigkeit der Auflagen bestanden.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/263432","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2007-06-15/18-k-5211-05","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":4},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":3},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 161","ref_norm":"161","n":3},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":2},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 155","ref_norm":"155","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/263432","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/263432","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2007-06-15/18-k-5211-05","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/263432","retrieved":"2026-07-09 02:30:12.930501+00:00"}}