{"status":"available","doknr":"OLD265446","ecli":"ECLI:DE:VGK:2007:0322.13K325.05.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2007-03-22","aktenzeichen":"13 K 325/05","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDie Klage wird abgewiesen.\n\nDie Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.\n\nDas Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die \nVollstreckung durch Sicherheitsleistung oder Hinterlegung in Höhe des beizutreibenden Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in \ngleicher Höhe leistet.\n\n1\n\n T a t b e s t a n d\n\n2\n\nDie Beteiligten streiten um die Nachzulassung für das als Injektionslösung zur\nintramuskulären Injektion vertriebene Fertigarzneimittel W. .\n\n3\n\nAm 22. Juni 1978 zeigte die Klägerin das streitgegenständliche Arzneimittel beim\nBundesgesundheitsamt (BGA) nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Seine Zusammensetzung wurde, berechnet auf eine Bezugsmenge von 1ml, wie folgt angegeben:\n\n4\n\n a-Tocopherolacetat 50,00 mg\nSorbimacrogololeat 300 128,4 mg\np-Hydroxybenzoemethylester 0,476 mg\np-Hydroxybenzoepropylester 0,204 mg\n\n5\n\nAls Anwendungsgebiete für das Fertigarzneimittel waren angegeben: \n\n6\n\n„Erkrankungen des Stütz- und Muskelgewebes; Lumbago,\nBandscheibenschäden, Myalgien, progressive Muskeldystrophie,\nDupuytren-Kontraktur, Induratio penis plastica, Myodegeneratio cordis,\nFertilitätsstörungen, Verminderung der Digitalis-Toxizität, Verbesserung der\nGehstrecke bei Claudicatio intermittens.\n\n7\n\nDeckung des Vitamin-E-Bedarfs bei Diät oder parenteraler Ernährung\nmit hohem Anteil polyungesättigter Fette (Lipide) und Fettresorptionsstörungen.\"\n\n8\n\nAm 20. Dezember 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung\nnach Art. 3 § 7 AMNG. Die Zusammensetzung des Arzneimittels war hierin, nunmehr\nbezogen auf den Inhalt einer Ampulle zu 2 ml, wie folgt angegeben. \n\n9\n\nAlpha-Tocopherolacetat\n(Vitamin-E-acetat) 100,00 mg DAB 9\nals wirksamer Bestandteil\nPolysorbat 80 256,80 mg DAB 9\nMethyl-4-Hydroxybenzoat 0,952 mg DAB 9\nPropyl-4-Hydroxybenzoat 0,408 mg DAB 9\nSorbitol-Lösung 70 %, krist. 310,80 mg DAB 9\nNatriumdihydrogenphosphat.2H2O 6,24 mg DAB 9\nNatriumdhydroxid, reinstes (Rotuli) 0,57 mg DAC 86\nWasser für Injektionszwecke 1396,23 mg DAB 9\n\n10\n\nHinsichtlich der Anwendungsgebiete für das Arzneimittel wurden die Angaben\naus der Anzeige vom 22. Juni 1978 wiederholt. Mit der Angabe zu dem in Anspruch\ngenommenen Anwendungsgebiet teilte die Klägerin zugleich mit, dass sie sich eine\nAnpassung der Angaben an die Monografie gem. § 25 Abs. 7 AMG nach Inkrafttreten\nder AMG-Novelle vorbehalte.\n\n11\n\nAm 14. Juli 1993 wurde der sogenannte Langantrag gestellt. Zu\nZusammensetzung und Anwendungsgebiet wurden die gleichen Angaben gemacht\nwie im vorangegangenen (Kurz-) Antrag vom 20. Dezember 1989. Die Dosierung\nwurde mit 2 - 4 ml (1 - 2 Ampullen) täglich angegeben.\n\n12\n\nIn einer von der Beklagten eingeholten medizinischen Stellungnahme vom 10.\nJanuar 1999 kam der Gutachter zu dem Ergebnis, dass der Antrag Mängel aufweise.\nFür die bisher in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete fehlten sowohl\nUntersuchungen als auch sonstige Unterlagen, die die Wirksamkeit der Zuführung\nvon Vitamin E bei ihrer Bekämpfung belegten. Zum Teil seien die in Anspruch\ngenommenen Anwendungsgebiete sogar irreführend, weil der Patient hierdurch von\nwirksamen therapeutischen Maßnahmen abgehalten werden könne. Einer\nVerlängerung der Zulassung für das Arzneimittel könne daher nur zugestimmt\nwerden, wenn seine Anwendung auf das Anwendungsgebiet „Behandlung eines\nVitamin-E-Mangels\" beschränkt werde. In diesem Zusammenhang sei jedoch die\nMenge des arzneilich wirksamen Bestandteils nicht angemessen. Die für die\nZusammensetzung und Dosierung maßgeblichen Gründe habe die Klägerin bisher\nnicht hinreichend belegt. Insbesondere müsse angesichts des Umstands, dass ölige\nLösungen wegen der mangelnden Resorption nicht zur intramuskulären\nVerabreichung geeignet seien, nachgewiesen werden, dass das Arzneimittel\nüberhaupt ausreichend resorbiert werden könne.\n\n13\n\nAm 18. Februar 1999 zeigte die Klägerin daraufhin an, dass sie das Arzneimittel\nan die Monografie „Vitamin-E (Tocopherole und deren Ester)\" (BAnZ vom 26. Januar\n1994) sowie den Mustertext a-Tocopherolacetat (Injektionslösung) (Nr.\nGl3800C2.DOC vom 4. Juni 1996/Fi3800AV.DOC vom 3. Juni 1996) anpassen wolle.\nGebrauchs- und Fachinformationen für das Arzneimittel würden entsprechend\ngeändert.\n\n14\n\nAus den beigefügten Anlagen zur Änderungsanzeige ging darüber hinaus hervor,\ndass zugleich die Hilfsstoffe Methyl-4-Hydroxybenzoat und Propyl-4-Hydroxybenzoat\nbei entsprechender Erhöhung des Wasseranteils eliminiert werden sollten.\n\n15\n\nAls Anwendungsgebiete wurden nunmehr genannt:\n\n16\n\n„Behandlung eines Vitamin-E-Mangels bei\n\n17\n\n- verminderter Aufnahme im Darm, z.B. durch Störungen der Abgabe von\nGallensekret oder Sekret der Bauchspeicheldrüse oder bei\nlanganhaltenden entzündlichen Darmerkrankungen,\n\n18\n\n- angfristiger künstlicher Ernährung.\"\n\n19\n\nDie Dosierung für Erwachsene wurde mit täglich 1 bis 2ml W.\n(entsprechend 50 - 100 mg a-Tocopherolacetat) angegeben.\n\n20\n\nAm 15. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der\nUnterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG nebst\nGutachten/Dokumentation Pharmakologie/Toxikologie und Klinik vor. Mit\nMängelschreiben vom 22. September 2003, zugestellt am 24. September 2003,\nübersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der\nKlägerin Stellungnahmen zur formalen Pharmazie, zur Klinik/Pharmakologie sowie\nzur Toxikologie. Zugleich wurde eine Frist von 12 Monaten zur Beseitigung der\nbeanstandeten Mängel gesetzt.\n\n21\n\nDen beigefügten fachlichen Stellungnahmen vom 28. August 2003 (Klinik) sowie\nvom 17. Februar 2004 (Pharmakologie/Toxikologie) waren u.a. folgende\nBeanstandungen zu entnehmen:\n\n22\n\nHinsichtlich der Wirksamkeit/Unbedenklichkeit des Arzneimittels fehlten Belege\ndafür, dass mit der beantragten Injektionslösung eine therapeutisch ausreichend\nhohe Resorption von Vitamin-E erreicht werden könne. Zudem seien Daten\nvorzulegen, in denen die als Nebenwirkungen beschriebenen lokalen Hautirritationen\nhinsichtlich ihrer Symptomatik und Häufigkeit präzisiert werden sollten. In der\nStellungnahme zur Pharmakologie/Toxikologie vom 17. Februar 2004 wurde\nbemängelt, dass das vorgelegte Gutachten nicht den „Notice to applicants 1998, Vol.\n2 B, Part IC 2\" entspreche. Erforderlich sei zudem eine Stellungnahme und eine\nBewertung des Risikos für Frühgeborene durch den Hilfsstoff Polysorbat 80. Die\nDokumentation sei schließlich um die im Gutachten zu diskutierende Fachliteratur zu\nergänzen und es sei ein Warnhinweis für die Behandlung von Frühgeborenen in die\nGebrauchs- und Fachinformation aufzunehmen.\n\n23\n\nAm 19. August 2004 reichte die Klägerin daraufhin Unterlagen zur\nMängelbeseitigung ein und führte u.a. aus: Im Hinblick auf die bemängelten\nfehlenden Daten für die hinreichende Resorption des Wirkstoffs a-Tocopherolacetat\nwerde auf die unter Ziffer 2. G. des pharmakologisch-toxikologischen Gutachtens\nvom 2. November 2000 in seiner ergänzten Form vom 11. August 2004 aufgeführten\nUntersuchungen verwiesen, die belegten, dass eine einmalige intramuskuläre\nInjektion einer Ampulle W. den Vitamin-E-Plasmaspiegel auch bei älteren\nKindern und Erwachsenen in der erforderlichen Weise anhebe. \n\n24\n\nMit Bescheid vom 22. Dezember 2004 lehnte das BfArM die begehrte\nNachzulassung ab und begründete dies unter Bezugnahme auf eine weitere\nmedizinische Stellungnahme vom 14. September 2004. Danach sei die Zulassung zu\nversagen, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der\nwissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei. Geeignete Daten zur\nBioverfügbarkeit der beantragten Injektionslösung seien nicht vorgelegt worden. Die\nin Bezug genommenen Daten könnten keine Berücksichtigung finden, da sie sich auf\nnicht näher beschriebene Vitamin-E-Lösungen und ihre Anwendung bei\nuntergewichtigen Frühgeborenen bzw. bei Schafen bezögen. Diese Ergebnisse\nkönnten zum Beleg der beanspruchten Dosierung für Kinder im Alter von 2 - 12\nJahren sowie für Erwachsene nicht herangezogen werden. Im übrigen sei aus\nmedizinischer Sicht eine tägliche Injektion bei Erwachsenen und eine 2 - 3 tägige bei\nKindern unzumutbar bzw. wegen der Allergenisierungsgefahr durch den\nLösungsvermittler Polysorbat 80 sogar gefährlich.\n\n25\n\nDie Klägerin hat am 17. Januar 2005 Klage erhoben und begründet diese wie\nfolgt:\n\n26\n\nEntgegen der Auffassung der Beklagten sei das in Rede stehende\nFertigarzneimittel ausreichend geprüft worden. Eine Bioverfügbarkeitsprüfung habe\ndie Beklagte nie verlangt und sei nach den maßgeblichen Arzneimittelprüfrichtlinien\nfür das hier streitige Fertigarzneimittel auch nicht geboten. Die Klägerin habe\nvielmehr durch die Bezugnahme auf Literaturdaten belegt, dass die intramuskuläre\nInjektion des von ihr vertriebenen W. zu ausreichend hohen\nPlasmablutspiegeln führe. Im übrigen verwundere, dass die Nachzulassung für von\nihr ebenfalls vertriebene oral aufzunehmende Parallelmedikamente ohne Anordnung\neiner Bioverfügbarkeitsprüfung erteilt worden sei, obwohl hierbei die Aufnahme in\nden Blutkreislauf langsamer erfolge als bei einer intramuskulären Injektion. Die\nZumutbarkeit der Anwendungsvorgaben sei schließlich bisher nie als Mangel\nbezeichnet worden. Es sei auch ohne weiteres möglich, die maßgeblichen\nDosismengen für Erwachsene und Kinder von 2 - 12 Jahren durch Extrapolation aus\nden für Kleinkinder bzw. Frühgeborene geltenden Mengen hochzurechnen. In\numgekehrter Weise, also bei der Berechnung der Kinderdosis auf der Grundlage der\nErwachsenendosis, entspreche dies gängiger Praxis.\n\n27\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n28\n\ndie Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des\nBundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 22.\nDezember 2004 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin\nauf Nachzulassung des Fertigarzneimittels „ W. „ unter\nBeachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu\nentscheiden.\n\n29\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n30\n\ndie Klage abzuweisen. \n\n31\n\nSie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass\nnach der einschlägigen „Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and\nBioequivalence\" sehr wohl eine Pflicht zur Vorlage einer Bioäquivalenzprüfung für\ndas streitige Fertigarzneimittel bestanden habe. Die hierin für einzelne parenteral zu\nverabreichende Lösungen vorgesehenen Ausnahmen träfen auf W. nicht zu.\nIm übrigen sei die Klägerin auch von Anfang an aufgefordert worden, mit\nentsprechenden Daten zu belegen, dass mit der beantragten Injektionslösung eine\nausreichend hohe Resorption von Vitamin E erreicht werden könne. Die Klägerin\nhabe auch nicht die Möglichkeit genutzt, die Bioverfügbarkeit ihres Mittels auf andere\nArt und Weise nachzuweisen. Die von ihr vorgelegten Unterlagen, die sich\nschwerpunktmäßig auf Ergebnisse der Behandlung von Schafen bzw.\nFrühgeborenen stützten, ließen eine entsprechende Bewertung nicht zu. \n\n32\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt\nder Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten\nergänzend Bezug genommen.\n\n33\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n34\n\nDie zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid\ndes BfArM vom 22. Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in\nihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf\nNeubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags.\n\nGemäß § 105 Abs. 4f Satz 1des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln\n(Arzneimittelgesetz -AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember\n2005 DGDe I S. 3394 ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf\nJahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt.\nBesteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der\nRegel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem\nAntragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn\ndiese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung\nauszusprechen.\n\nVorliegend hat die Beklagte mit dem Mängelschreiben vom 22. September 2003,\nzugestellt am 24. September 2003, zu Recht die unzureichende Prüfung des\nArzneimittels (§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG) beanstandet und zur Beseitigung der Mängel\neine angemessene, nämlich die gesetzlich maximal zulässige Frist von 12 Monaten,\ngesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb\nder Frist im vollen Umfang abgeholfen hat.\n\n35\n\nGemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG besteht ein Versagungsgrund u.a. dann,\nwenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der\nwissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder anderes\nwissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs.3 nicht dem jeweils gesicherten\nStand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht. Im Nachzulassungsverfahren hat\nder Antragsteller in diesem Zusammenhang gemäß § 105 Abs. 4 Satz 3 AMG auch\nBelege für die ausreichende biologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen\nBestandteile des Arzneimittels vorzulegen, wenn die zuständige Bundesoberbehörde\ndies verlangt und es nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis\nerforderlich ist. Diesen Anforderungen ist die Klägerin innerhalb der ihr gesetzten\nMängelbeseitigungsfrist nicht nachgekommen.\n\n36\n\nEntgegen der Auffassung der Klägerin lag in der Aufforderung der Beklagten im\nMängelschreiben vom 22. September 2003, nachzuweisen, dass mit der beantragten\nInjektionslösung eine therapeutisch ausreichend hohe Resorption von Vitamin E\nerreicht werden könne, erkennbar das Verlangen nach Belegen für die ausreichende\nbiologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile des Arzneimittels im\nSinne des § 105 Abs. 4 Satz 3 AMG. Auch ohne ausdrückliche Verwendung der\nBegriffe Bioverfügbarkeit oder Bioverfügbarkeitsprüfung musste der Klägerin danach\nklar sein, dass die Beklagte von ihr erwartete, entweder durch eigene\nUntersuchungen oder durch Bezeichnung geeigneter anderer Unterlagen zu\nbelegen, dass mit dem Arzneimittel bei allen in Anspruch genommenen\nPatientenpopulationen der verabreichte Wirkstoff in der erforderlichen Menge am\nWirkort zur Verfügung gestellt werden kann.\n\n37\n\nDie Klägerin hat die ausreichende biologische Verfügbarkeit der Wirkstoffe des\nhier in Rede stehenden Fertigarzneimittels W. jedoch nicht ausreichend belegt.\nEigene Untersuchungen über die erforderliche Bioverfügbarkeit hat die Klägerin\nunstreitig nicht durchgeführt. Aber auch mit dem deshalb von ihr eingereichten\nanderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial gemäß § 22 Abs. 3 AMG ist sie den\ngesetzlichen Anforderungen an den Nachweis der Bioverfügbarkeit nicht gerecht\ngeworden. \n\n38\n\nOb im Einzelfall ausreichende Prüfungen eines Arzneimittels vorgenommen\nworden sind, richtet sich gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nach dem jeweils\ngesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Das wiederum ist nach den\nArzneimittelprüfrichtlinien zu beurteilen, die vom Bundesgesundheitsministerium\nnach Anhörung von Sachverständigen und nach Zustimmung des Bundesrates als\nallgemeine Verwaltungsvorschriften erlassen werden (vgl. § 26 Abs. 1 Satz 1 AMG).\nDer Umfang der vorzunehmenden Prüfung richtet sich nach § 22 Abs. 2 und 3 AMG.\nStandard für die Prüfung ist der jeweilige, also der aktuelle Stand der\nwissenschaftlichen Erkenntnis. Neben den Arzneimittelprüfrichtlinien sind weitere\nErkenntnisquellen heranzuziehen. Der Ausschuss für Arzneispezialitäten der\nEuropäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln hat \"Notes for Guidance\"\nerarbeitet, die die Vereinheitlichung der Zulassungspraxis der nationalen\nZulassungsbehörden fördern sollen. Sie können bei der Auslegung der Anforderungen in den Arzneimittelprüfrichtlinien, aber auch im einzelnen\nZulassungsverfahren Berücksichtigung finden. Für die Bestimmung des aktuellen\nStands der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist in einem verwaltungsgerichtlichen\nVerfahren der Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung ausschlaggebend.\n\nVgl. Koesel/Cyran, Loseblatt-Kommentar zum Arzneimittelrecht,\nStand: März 2005, § 25 Rn. 13-20; Rehmann, Kommentar zum\nArzneimittelgesetz, 2. Auflage, 2003, § 25 Rn. 5.\n\n39\n\nNach Abschnitt 4 E der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden\nArzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom\n20. Mai 1995) ist die Feststellung der Bioverfügbarkeit in allen Fällen durchzuführen,\nin denen sie erforderlich ist. Als Beispiel für einen solchen Fall nennen die Richtlinien\ndas Bestehen einer geringen therapeutischen Breite bei der Anwendung des Arzneimittels bzw. die Notwendigkeit, die Bioäquivalenz des Arzneimittels\nnachzuweisen. Beide Voraussetzungen treffen vorliegend zu, wie sich einerseits aus\nden auch nach Angaben der Klägerin fehlenden Untersuchungen über die\nAnwendung der Injektionslösung W. bei Erwachsenen und Kindern zwischen\n2 und 12 Jahren und andererseits aus der Bezugnahme der Klägerin auf die\nBehandlung von Kleinkindern mit anderen nicht näher bezeichneten bzw. in\nDeutschland nicht zugelassenen tocopherolacetathaltigen Injektionslösungen ergibt.\n\n40\n\nAnlass zu vertiefter Prüfung der erforderlichen Bioverfügbarkeit des Arzneimittels\nmussten darüber hinaus auch die Hinweise auf die pharmakokinetischen\nEigenschaften des Wirkstoffs a-Tocopherolacetat sein, die sich aus dem von der\nKlägerin selbst vorgelegten pharmakologisch-toxikologischen Gutachten ergeben.\nUm im Körper als Vitamin E in Form von RRR-a-Tocopherol biologisch aktiv werden\nzu können, bedürfe es danach nämlich einer Hydrolyse des als Ester vorliegenden\nWirkstoffs. Während jedoch für die Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt bekannt\nsei, dass hier dieser Umwandlungsprozess durch das dort vorhandene Enzym\nEsterase vollzogen werde, müsse bei der intramuskulären Verabreichung des\nWirkstoffs das Fehlen dieses Enzyms beachtet werden. Welche Folgerungen hieraus\njedoch zu ziehen seien, lässt das Gutachten offen. Es verweist lediglich darauf, dass\ndie intramuskuläre Absorption von Tocopherolacetat nicht zuletzt von der\nFormulierung des Arzneimittels, etwa als kolloidale wässrige Zubereitung oder als\nZubereitung mit Olivenöl, abhängig sei.\n\n41\n\nDen danach gebotenen Nachweis der Bioverfügbarkeit der W. --\nInjektionslösung vermochte die Klägerin durch die in ihrem pharmakologisch-\ntoxikologischen Gutachten allein herangezogenen Daten aus der Literatur nicht zu\nführen.\n\n42\n\nEin wesentlicher Mangel der in diesem Zusammenhang herangezogenen\nUntersuchungen liegt bereits darin, dass hierbei - von der Klägerin nicht bestritten -\ntocopherolacetathaltige Injektionslösungen eingesetzt wurden, die entweder in\nDeutschland nicht zugelassen sind oder aber deren Zusammensetzung unbekannt\nist. Im Hinblick auf die auch in dem von der Klägerin vorgelegten pharmakologisch-\ntoxikologischen Gutachten ausdrücklich betonten Auswirkungen der jeweiligen\nFormulierung der Lösung auf die Absorption des Wirkstoffs kommt diesem Umstand\njedoch maßgebliche Bedeutung zu.\n\n43\n\nInsbesondere weist die Beklagte zudem zu Recht darauf hin, dass für den\nNachweis der Bioverfügbarkeit, Untersuchungen an Schafen - jedenfalls ohne einen\nhier fehlenden eindeutigen Nachweis der Übertragbarkeit auf den Menschen - von\nvornherein außer Betracht bleiben müssen. Aber auch die Ergebnisse der\nBehandlung von frühgeborenen Kleinkindern mit Vitamin-E-Präparaten sind ohne\neinen solchen zusätzlichen Übertragbarkeitsnachweis nicht geeignet, die hier\nbestehenden Anforderungen zu erfüllen. Dies ergibt sich bereits aus den erheblichen\nkonstitutionellen Unterschieden zwischen oftmals nur 1,5 bis 2 kg schweren und in\nihren ganzen Körperfunktionen und -anlagen noch nicht vollständig ausgereiften\nFrühgeborenen auf der einen Seite und ausgereiften Kindern und Erwachsenen auf\nder anderen Seite. Diese Unterschiede verbieten jedenfalls ohne ergänzende\nUntersuchungen die von der Klägerin gezogene Schlussfolgerung, dass sich durch\nbloße lineare Erhöhung der Wirkstoffdosis in Relation zu dem höheren\nKörpergewicht bei größeren Kindern und Erwachsenen vergleichbare prozentuale\nAnstiege des Tocopherolgehalts im Plasma erreichen ließen.\n\n44\n\nDem kann die Klägerin auch nicht den Hinweis auf die bisherige Praxis der\nExtrapolation von lediglich für Erwachsene zugelassenen und nur für diese\nAnwendergruppe geprüften Arzneimittel auf Kinder und Jugendliche entgegenhalten.\nDenn gerade die von ihr in Bezug genommene Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des\nEuropäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über\nKinderarzneimittel (Abl. EU 2006, L 378/1) dient, wie sich aus ihrem dritten\nErwägungsgrund ergibt, vor allem dem Zweck, diese wegen der vielfältigen\nUnterschiede zwischen kindlichem (und insbesondere frühkindlichem) und\nerwachsenem Metabolismus aus wissenschaftlicher Sicht bereits seit längerem als\nunbefriedigend bewertete Praxis zu beenden. \n\n45\n\nDie Klägerin ist daher die Vorlage der angeforderten Unterlagen während der ihr\ngesetzten Mängelbeseitigungsfrist vollständig schuldig geblieben, so dass die\nZulassung zwingend zu versagen war (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG). \n\n46\n\nDie Beklagte war auch nicht gehalten, anstatt der ausgesprochenen\nBeanstandung unter Setzung einer Mängelbeseitigungsfrist die Verlängerung unter\nAuflagen zu erteilen (§ 105 Abs.5 Satz 4 AMG). Diese Möglichkeit war hier\nverschlossen, weil die Klägerin für die Verfügbarkeit des intramuskulär injizierten\nArzneimittels am Wirkungsort jedenfalls für die reklamierten Anwendergruppen\nkeinerlei eigenständige Untersuchungen bzw. Belege vorgelegt hat und zudem in\nkeiner Weise nachvollziehbar begründet hat, warum die von ihr vorgelegten\nUntersuchungsergebnisse, die die Anwendung nicht näher spezifizierter bzw. in\nDeutschland nicht zugelassener Vitamin-E-Produkte bei Schafen bzw.\nFrühgeborenen betrafen, ohne weiteres auch auf diese Anwendergruppen übertragen werden könnten. Zumindest in einem solchen Fall ist zugleich von einem\ngravierenden Mangel der pharmazeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels\nauszugehen, der ein Vorgehen nach der genannten Vorschrift ausschließt.\n\n47\n\nDie Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO; die Entscheidung über\ndie vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 708 Nr. 11, § 711\nSatz 1 ZPO.\n\n48\n\nAnlass, die Berufung gem. § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/265446","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2007-03-22/13-k-325-05","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":6},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":5},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 167","ref_norm":"167","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 711","ref_norm":"711","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 26","ref_norm":"26","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 124a","ref_norm":"124a","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/265446","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/265446","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2007-03-22/13-k-325-05","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/265446","retrieved":"2026-07-09 02:33:10.684272+00:00"}}