{"status":"available","doknr":"OLD265768","ecli":"ECLI:DE:VGK:2007:0309.18K3091.05.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2007-03-09","aktenzeichen":"18 K 3091/05","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nSoweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat,\nwird das Verfahren eingestellt.\n\nIm Übrigen wird die Klage abgewiesen.\n\nDie Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.\n\n1\n\n Tatbestand:\nDie Klägerin wandte sich zunächst gegen die Teilversagung der Nachzulassung des \nFertigarzneimittels C. hinsichtlich der Indikationen „hepatische und nephrogene \nÖdeme\" und „Bluthochdruck\" sowie gegen die auf der Teilversagung beruhenden \nAuflagen hinsichtlich der Texte der Gebrauchs- und Fachinformation. In der mündlichen Verhandlung hat sie ihr Klagebegehren auf die Indikation „Bluthochdruck\" beschränkt.\n\n2\n\nDas Arzneimittel war im Jahre 1964 vom Bundesgesundheitsamt auf Anmeldung \nder Rechtsvorgängerin der Klägerin in das Spezialitätenregister mit den Anwendungsgebieten „Oedeme bei Herzinsuffizienz, Nephropathie, Lebererkrankungen, \nSchwangerschaft, Postthrombotische und medikamentös bedingte Oedeme. Hypertonie (allein oder in Kombination mit Antihypertensiva). Adjuvans bei Übergewicht. \nPraemenstruelles Spannungssyndrom\" eingetragen worden. Im Juni 1978 zeigte die \nRechtsvorgängerin der Klägerin beim Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 \nSatz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 \n(AMNG) das Arzneimittel unter der Bezeichnung „C. (R)\" mit den Anwendungsgebieten „Oedeme bei Herzinsuffizienz/Nierenerkrankungen/Lebererkrankungen/im \nPrämenstruum/Postthrombotische u. medikamentös bedingte Oedeme/Hypertonie \n(allein od. in Kombination mit anderen Antihypertensiva)\" an. Im Dezember 1989 beantragte sie mit diesen Angaben die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG.\n\n3\n\nAm 22. Juli 1993 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den so genannten \nLangantrag für das Arzneimittel nach Art. 3 § 7 AMNG.\n\n4\n\nMit Änderungsanzeige vom 7. Dezember 1995 zeigte sie u.a. eine Änderung \nbetreffend die Anwendungsgebiete an. Als Anwendungsgebiete wurden „Zur Behandlung von kardialen, hepatischen, nephrogenen Ödemen und bei Bluthochdruck\" \nangegeben. Die Änderung erfolgte in Anpassung an die Clopamid-Monographie.\n\n5\n\nUnter dem 2. August 2000 übersandte die Klägerin die Unterlagen gemäß der \n10. AMG-Novelle. Im Antragsformular wurde auf die §§ 105 Abs. 4a und 22 Abs. 3 \nAMG Bezug genommen.\n\n6\n\nMit Mängelschreiben vom 4. Dezember 2003, zugestellt am 8. Dezember 2003, \nübersandte das nunmehr zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin die Stellungnahmen zur Toxikologie und zur Klinik und \ngab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb einer Frist von 6 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde unter anderem ausgeführt, dass das Arzneimittel nicht nach dem \nStand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei und dem Arzneimittel die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit fehle bzw. \ndiese nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse von der Klägerin unzureichend begründet sei. Zur Begründung wurde im Hinblick auf die Wirksamkeit angegeben, dass die von der Klägerin eingereichten - zum größten Teil sehr alten - \nPublikationen keine dem Stand der Wissenschaft entsprechende klinische Wirksamkeitsprüfung von C. darstellten. Sie entsprächen nicht den Anforderungen der \nEU-Guideline „Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in \nthe Treatment of Hypertension\" (CPMP/EWP/238/95). In der überwiegenden Anzahl \nder Studien sei das zur Zulassung beantragte Arzneimittel C. in einer niedrigeren Dosierung (5 mg) geprüft worden.\n\n7\n\nNach erfolgter Fristverlängerung bis zum 4. Dezember 2004 versagte das BfArM \neine weitere Fristverlängerung und wies darauf hin, dass die Zulassung zu versagen \nsei, wenn die Mängel nicht innerhalb der bewilligten Frist zum 6. Dezember 2004 beseitigt würden.\n\n8\n\nAm 6. Dezember 2004 führte die Klägerin hinsichtlich der beabsichtigten Versagung aus, dass sie gemäß Artikel 10a der Richtlinie 2004/27/EG nicht dazu verpflichtet sei, die Ergebnisse der vorklinischen und klinischen Versuche vorzulegen, wenn \nsie nachweisen könne, dass der Bestandteil oder die Bestandteile des Arzneimittels \nseit mindestens 10 Jahren in der Gemeinschaft allgemein medizinisch verwendet \nwürden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheit aufwiesen („well established medicinal use\"). Dies sei der Fall, da C. \nTabletten am 11. Juni 1964 in Deutschland registriert und im gleichen Jahr eingeführt \nworden seien. Clopamid sei zudem Bestandteil der Kombinationsarzneimittel C1. \n(N) bzw. W. Tabletten, die seit 1968 bzw. 1978 registriert bzw. zugelassen und \nim Anschluss eingeführt worden seien. Außerdem weise Clopamid auch eine in der \nmedizinischen Wissenschaft allgemein bekannte Wirksamkeit auf, da für Clopamid \neine positive Aufbereitungsmonographie existiere, die 1986 im Bundesanzeiger veröffentlicht worden sei. Darüber hinaus sei Clopamid als Wirkstoff in den „Evidenzbasierten Leitlinien zur Diagnose und Therapie der Hypertonie (Universität Witten-Herdecke; 01/2003)\" aufgenommen und im ATC-Code der WHO sowie in der \n„Vorschlagsliste für verordnungsfähige Arzneimittel\" des Instituts für die \nArzneimittelversorgung in der gesetzlichen Krankenversicherung und im „Entwurf \neines Gesetzes über die Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in der \nvertragsärztlichen Versorgung\" aufgeführt.\n\n9\n\nDie Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Clopamid werde auch durch die \nStudie BRI-N-1 belegt, in der es um den Vergleich der Wirksamkeit und \nVerträglichkeit der fixen Kombination Reserpin 0,1 mg plus Clopamid 5 mg mit ihren \nEinzelkomponenten sowie mit dem Calcium-Antagonisten Nitrendipin 20 mg gehe. \nIm Ergebnis habe diese Studie gezeigt, dass nach 6 Wochen Behandlung eine \nDosierung von 5 mg Clopamid vergleichbar wirksam gewesen sei wie die \nStandarddosis von 20 mg des zugelassenen Calcium-Antagonisten Nitrendipin.\n\n10\n\nEs fehle daher die rechtliche Grundlage, den Antrag auf Verlängerung der \nZulassung abzulehnen. Durch die Veröffentlichung einer positiven Monographie sei \nClopamid bereits einer behördlichen Prüfung und Bewertung hinsichtlich Wirksamkeit \nund Unbedenklichkeit unterzogen worden. Insofern seien Versagungsgründe gemäß \n§ 105 Abs. 4 f AMG nicht zutreffend, weil die dort aufgeführten Gründe nach § 25 \nAbs. 2 AMG für die Zulassung und somit sinngemäß für die erstmalige behördliche \nPrüfung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gelten würden. In diesem Fall \nmüssten als Versagungsgründe hilfsweise die Bestimmungen des § 31 Abs. 3 AMG \nherangezogen werden. Die Versagung der Verlängerung der Zulassung aufgrund § \n25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG sei unzulässig.\n\n11\n\nDarüber hinaus biete die positive Monographie für Clopamid einen klaren \nVertrauensschutz.\n\n12\n\nMit Bescheid vom 26. April 2005 verlängerte das BfArM die Zulassung für das \nFertigarzneimittel C. gemäß § 105 AMG. In dem Bescheid lauteten die \nAnwendungsgebiete „Kardiale Ödeme\". Hierzu erließ das BfArM als Auflage zur \nGebrauchs- und Fachinformation folgende Bestimmung: „Bei der Überarbeitung von \nFach- und Gebrauchsinformation ist darauf zu achten, dass die Anwendungsgebiete \nhepatische und nephrogene Ödeme und Bluthochdruck sowie sämtliche Hinweise im \nZusammenhang mit diesen Indikationen in allen Abschnitten der informierenden \nTexte zu streichen sind.\" Das BfArM führte als Begründung zur Beschränkung der \nAnwendungsgebiete unter Hinweis auf § 25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG an: Die Klägerin \nhabe kein neues Erkenntnismaterial vorgelegt, das Wirksamkeit und \nUnbedenklichkeit einer Dosis von 20 mg Clopamid (Einzeldosis) im Vergleich zu \nPlacebo oder zu niedrigeren Dosen belege. Die zusätzliche zur antihypertensiven \nWirksamkeit vorgelegte Studie BRI-N-1 sei zwar als doppelblinder, randomisierter \nParallelgruppen-Vergleich, jedoch ohne gleichzeitige Untersuchung einer Placebo-\nKontrollgruppe in der Verumphase durchgeführt worden. Eine signifikante \nÜberlegenheit der Verumgruppe gegenüber einer Placebo-Kontrollgruppe habe somit \nnicht nachgewiesen werden können.\n\n13\n\nAm 26. Mai 2005 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die Teilversagung \ndes Anwendungsgebiets sowie die damit in Zusammenhang stehenden Auflagen \nanficht.\n\n14\n\nZur Begründung wiederholt und vertieft sie zunächst ihr bisheriges Vorbringen. \nErgänzend führt sie aus, aus ihrer Sicht sei entscheidend, dass durch die positive \nAufbereitungsmonographie für Clopamid die beanspruchten Indikationen in der \nentsprechenden Dosierung sowohl hinsichtlich Wirksamkeit wie auch \nUnbedenklichkeit belegt seien. Die Aufbereitungsmonograhie entspreche nach wie \nvor dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Es gebe keine Anhaltspunkte, \ndie zu einer Revidierung Anlass gäben, was bis heute auch nicht erfolgt sei. Bereits \nauf der Basis der Aufbereitungsmonographie sei die Beklagte verpflichtet, die \nVerlängerung der Zulassung auch in den versagten Indikationen zu erteilen. Eine \nZulassung, die nach den Bestimmungen des AMG 1976 - gestützt auf die \nAufbereitungsmonographie Clopamid - 1986 oder 1987 erteilt worden sei, könnte \nauch nicht nur mit dem Hinweis auf ihr Alter widerrufen werden.\n\n15\n\nDie Kritik des BfArM, die in der Studie BRI-N-1 verwendete Dosierung von 5 mg \nbzw. 10 mg Clopamid entspreche nicht der beantragten Dosierung von 20 mg, sei \nnicht gerechtfertigt, da entsprechend der Fachinformation für die Langzeitbehandlung \nmit C. ein Dosisbereich von einer viertel Tablette (= 5 mg Clopamid) bis zu \neiner Tablette (= 20 mg Clopamid) vorgesehen sei. Warum die Gabe einer viertel \nTablette für die versagte Teilindikation „Hypertonie\" nicht akzeptiert werden könne, \nobwohl sie bei der Teilindikation „Kardiale Ödeme\" akzeptiert worden sei, sei nicht \nnachvollziehbar. Mit der Studie BRI-N-1 sei die Wirksamkeit dieser Dosierung in der \nIndikation „Bluthochdruck\" nachgewiesen. Ein Placebo-Vergleich sei nicht \nerforderlich, weil die Wirksamkeit des Vergleichspräparates (20 mg Nitrendipin) im \nZulassungsverfahren für das Arzneimittel Bayotensin nachgewiesen worden sei. Die \nStudie zeige im Ergebnis, dass eine Dosis von 5 - 10 mg Clopamid den Blutdruck \nebenso effektiv senke wie das zugelassene Vergleichspräparat Bayotensin.\n\n16\n\nAuch die weitere Kritik an den Studienergebnissen rechtfertige die Teilversagung \nnicht. Die Studien seien zwar älteren Datums und entsprächen insoweit nicht mehr \nden heutigen formalen Ansprüchen an klinische Prüfungen. Dies bedeute aber nicht, \ndass sie allein aus diesem Grund abzulehnen seien. Gemäß den \nArzneimittelprüfrichtlinien - bestätigt durch die gefestigte Rechtsprechung - seien \nältere klinische Prüfungen bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Arzneimitteln \ninsbesondere im Nachzulassungsverfahren zu berücksichtigen. Diese Studien seien \nvon der Beklagten bei der Erstellung und Verabschiedung der Monographie \noffensichtlich auch positiv berücksichtigt worden.\n\n17\n\nEntgegen der Auffassung der Beklagten setze Artikel 10a der Richtlinie \n2001/83/EG Anhang I Teil II 1 a-e auch nicht voraus, dass die allgemeine \nmedizinische Verwendung für das konkrete Arzneimittel nachzuweisen sei, sondern \nder Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung sei auf den Wirkstoff \nbeschränkt.\n\n18\n\nNachdem die Klägerin die Klage hinsichtlich der Indikationen „hepatische und \nnephrogene Ödeme\" in der mündlichen Verhandlung zurückgenommen hat, \nbeantragt sie nunmehr,\n\n19\n\nden Bescheid der Beklagten vom 26. April 2005 insoweit aufzuheben, als \ndie Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „Bluthochdruck\" \nversagt wurde, und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf \nVerlängerung der Zulassung hinsichtlich des versagten Anwendungsgebietes \nunter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.\n\n20\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n21\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n22\n\nZur Begründung trägt die Beklagte vor: Die Klägerin habe die therapeutische \nWirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht ausreichend geprüft.\n\n23\n\nDie vorgelegte Studie BRI-N-1 sei zum Beleg der Wirksamkeit ungeeignet, da sie \nMängel aufweise. Gegenstand der Studie sei die Wirksamkeit und Verträglichkeit der \nfixen Wirkstoffkombination aus 0,1 mg Reserpin und 5 mg Clopamid täglich, nicht \njedoch Clopamid als Monosubstanz in der bestimmungsgemäßen C. -Dosierung \nvon 10 mg bis 40 mg täglich gewesen. Die in der Fachinformation enthaltene \nDosierung von ¼ Tablette (entspricht 5 mg) täglich sei nur eine Dosierungsvariante, \ndie wegen des Erfordernisses des zweifachen Zerkleinerns der Tablette in genaue \nViertel nur bei wenigen Patienten in Frage kommen dürfte. Sie liege auch unter den \nDosierungsangaben der Clopamid-Monographie. Die Studienergebnisse deckten \ndaher die bestimmungsgemäße C. -Therapie nicht ab. Mangels Daten der \nStudie zur Dosierungsfindung bzw. -begründung lasse sich auch kein indirekter \nBezug zwischen der Studiendosierung und der bestimmungsgemäßen Dosierung \nvon C. herstellen. Zudem fehle in der Studie eine Placebo-Kontrollgruppe und \neine Kontrollgruppe unter bestimmungsgemäß dosierter C. -Medikation.\n\n24\n\nAuf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG könne sich die Klägerin nicht berufen. Der \ngemäß Ziffer 1 des dritten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinien erforderliche \nNachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung bei C. sei nicht geführt, \nda keine ausreichenden wissenschaftlichen Publikationen vorlägen und nicht \nausreichend begründet sei, weshalb eine anerkannte Wirksamkeit auch ohne \nErgebnisse klinischer Prüfungen nachgewiesen sei. Die von der Klägerin \nangegebenen Leitlinien, der ATC-Code und die sog. Positivliste beträfen jeweils \nallgemein den Wirkstoff Clopamid, nicht aber seine Wirksamkeit in der in dem \nstreitgegenständlichen Arzneimittel verwendeten Dosierung bei den beanspruchten \nIndikationen. Solche Aussagen seien aber erforderlich, da gemäß Abschnitt 3 Ziffer 3 \n2. Absatz der Arzneimittelprüfrichtlinien ansonsten Ergebnisse klinischer Prüfungen \nvorzulegen seien. Außerdem entspreche die Clopamid-Monographie von 1986 \ninsgesamt nicht den nach heutigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand an \nWirksamkeitsbelege zu stellenden Anforderungen, da sie ohne Rückgriff auf Studienergebnisse erstellt worden sei.\n\n25\n\nAufgrund der unzureichenden Antragsunterlagen sei zudem keine ausreichende \nBegründung für die therapeutische Wirksamkeit von C. erbracht worden. Ein \nausreichender Wirksamkeitsbeleg wäre auch dann erforderlich gewesen, wenn bei \nC. die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG vorlägen. Denn \nauch bei erleichterten Anforderungen müsse sich die therapeutische Wirksamkeit \naus den vorgelegten Unterlagen und Angaben ergeben. Dies sei vorliegend nicht der \nFall, so dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG unabhängig \nvon einer Anwendbarkeit des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG gegeben sei.\n\n26\n\nDie von der Klägerin angegriffenen Auflagen ergäben sich aus der Teilversagung \nund seien ebenfalls rechtmäßig.\n\n27\n\nWegen des übrigen Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte \nund der Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.\n\n28\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n29\n\nSoweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, ist das Verfahren gemäß § \n92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.\n\n30\n\nIm Übrigen ist die Klage zulässig.\nSie ist als Verpflichtungsklage (§ 42 Abs. 1 2. Alternative VwGO) statthaft. Die \nKlägerin erstrebt eine Teilaufhebung des angegriffenen Bescheides sowie die Ergänzung des bewilligten Anwendungsgebietes. \n\n31\n\nDie Klage ist aber unbegründet.\n\n32\n\nDie Klägerin hat im Hinblick auf die begehrte Ergänzung des Anwendungsgebiets \nkeinen Anspruch auf Neubescheidung durch die Beklagte unter Beachtung der \nRechtsauffassung des Gerichts. Der Bescheid der Beklagten vom 26. April 2005 ist \nhinsichtlich der streitgegenständlichen Teilversagung rechtmäßig und verletzt die \nKlägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).\n\n33\n\nRechtsgrundlage für die von der Klägerin geltend gemachte Ergänzung des \nAnwendungsgebiets ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit \nArzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG -) i.d.F. der Bekanntmachung der \nNeufassung des Arzneimittelgesetzes vom 12.12.2005 (BGBl. I, S. 3394).\n\n34\n\nNach § 105 Abs. 4 f 1. Halbsatz AMG ist die Zulassung nach Absatz 1 auf Antrag \nnach Absatz 3 Satz 1 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund \nnach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Vorliegend steht der Zulassungsverlängerung \nhinsichtlich des streitgegenständlichen Anwendungsgebiets der Versagungsgrund \ndes § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die zuständige Bundesoberbehörde \ndarf die Zulassung bei Anwendung dieser Rechtsgrundlage versagen, wenn dem \nArzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder \ndieser nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom \nAntragsteller unzureichend begründet ist. So liegt es hier im Hinblick auf die versagte \nTeilindikation „Bluthochdruck\".\n\n35\n\n„Unzureichend begründet\" im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alternative \nAMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten \nUnterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse \nden geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa \nzu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung \nnehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie \nschließlich inhaltlich unrichtig sind. Die geforderte Schlussfolgerung auf die \ntherapeutische Wirksamkeit ist dann nicht hinreichend belegt, wenn sich aus dem \nvorgelegten Erkenntnismaterial nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels \nzu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, \n§ 25 Abs. 2 Satz 2 AMG. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass \ndie den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf \nSpontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.\n\n36\n\nVgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 \n-, BVerwGE 94, 215.\n\n37\n\nAuf die Anforderungen an die Begründung kann auch dann nicht verzichtet \nwerden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 \nAMG handelt, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen bereits bekannt und aus dem \nwissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Diese Vorschrift betrifft nicht \nden Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf \nZulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll.\n\n38\n\nVgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 \n-, a.a.O..\n\n39\n\nIm vorliegenden Fall ist aus dem von der Klägerin vorgelegten \nwissenschaftlichen Erkenntnismaterial nach dem gesicherten Stand der \nwissenschaftlichen Erkenntnisse nicht zu entnehmen, dass das in dem \nstreitgegenständlichen Medikament enthaltene Clopamid in dem beanspruchten \nAnwendungsgebiet „Bluthochdruck\" zu einer größeren Zahl an therapeutischen \nErfolgen führt als seine Nichtanwendung.\n\n40\n\nZur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit hinsichtlich der \nstreitgegenständlichen Teilindikation konnte sich die Klägerin nicht auf die \nMonographie aus dem Jahr 1986 berufen. Diese bestätigt zwar die Wirksamkeit von \nClopamid in dem beantragten Anwendungsgebiet „Bluthochdruck\". Sie entspricht \njedoch nicht mehr den nach heutigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand an \nWirksamkeitsbelege zu stellenden Anforderungen, da sie ohne Rückgriff auf \nStudienergebnisse erstellt wurde. Dies wird auch von der Klägerin nicht in Abrede \ngestellt. Bei der vorliegenden Aufbereitungsmonographie handelt es sich nicht um \neinen eigenständigen Wirksamkeitsbeleg, sondern um das Ergebnis einer Sammlung \nund Auswertung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials zu dem überprüften \nStoff zum Zeitpunkt der Erstellung der Monographie. Sie diente in erster Linie dem \nZiel, die Nachzulassung der im Zeitpunkt des Inkrafttretens des Arzneimittelgesetzes \n1976 im Verkehr befindlichen Altmedikamente zu erleichtern und zu beschleunigen. \nDie Heranziehung einer Monographie als Wirksamkeitsnachweis kann daher die \nBegründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht mehr ersetzen, wenn die \nseinerzeitige Bewertung des Stoffes durch neuere Erkenntnisse überholt ist.\n\n41\n\nVgl. VG Köln, Urteil vom 06.12.2005 - 7 K \n2318/03 -.\n\n42\n\nDies ist im Hinblick auf die Beurteilung der Wirksamkeit von Clopamid der Fall. \n\n43\n\nDenn die mit den Unterlagen zur 10. AMG-Novelle eingereichten Publikationen, \ndie nach Angaben der Klägerin bei der Erstellung und Verabschiedung der \nMonographie positiv berücksichtigt worden sind, lassen aus methodischen Gründen \nnicht den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels in der \nstreitgegenständlichen Indikation zu. Sie genügen nicht (mehr) dem einzuhaltenden \ngesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.\n\n44\n\nDer gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist u.a. in den \nArzneimittelprüfrichtlinien im Sinne des § 26 Abs. 1 AMG niedergelegt. Nach Satz 1 \ndieser Vorschrift werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in \nden § 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie \nderen Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die \nRechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten \nzugewiesen werden.\n\n45\n\nVgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B \n11.98 -.\n\n46\n\nBei der Studie 8 ist zu beanstanden, dass es sich bei dieser nach dem \nvorgelegten Material nicht um eine kontrollierte Studie handelt. Nach der zum \nZeitpunkt des Mängelschreibens gültigen Fassung der Arzneimittelprüfrichtlinien und \nnach den zum Zeitpunkt des ablehnenden Bescheids gültigen Arz-\nneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037) müssen klinische \nStudien möglichst kontrolliert, randomisiert und verblindet vorgenommen werden \n(vgl. 4. Abschnitt F.1 der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 1995 und Punkt \n5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 2004).\n\n47\n\nDarüber hinaus ist auch zu beanstanden, dass bei den Studien 8 und 14 eine \nRandomisierung nicht stattgefunden hat, obwohl die 1995er Arzneimittelrichtlinie im \nVierten Abschnitt F 1 genau dies vorsieht. Eine Randomisierung kann aber nur dann \nunterbleiben, wenn diese unmöglich oder unzumutbar ist.\n\n48\n\nVgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B \n11.98 -.\n\n49\n\nHierfür ist von der Klägerin nichts vorgetragen worden und für das Gericht auch \nsonst nichts ersichtlich.\n\n50\n\nVon diesen durch die Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist \nauch nicht aufgrund des Alters der Untersuchung oder der Tatsache, dass es sich \num einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG handelt, \nabzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie in ihrem 5. Abschnitt \n1. bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die Verwendung auch von \nnicht kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen nicht aus. Damit ist \naber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem Fall als ausreichend \nanzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn sie auch unter \nBerücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss auf das \nangestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt der \nArzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der Ergebnisse \nsolcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder Methodik \ninzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der Regelung \ndes § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, welche nach \nAbsatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der \nwissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind.\n\n51\n\nVgl. VG Köln, Urteil vom 24.01.2006 - 7 K \n7013/03 - und vom 26.07.2006 - 9 K 380/05 -.\n\n52\n\nAus den Studien 8, 11, 13 und 15 ergibt sich die angemessene Wirksamkeit des \nArzneimittels auch deshalb nicht, weil in diesen Studien die Anzahl der Patienten \ndeutlich zu klein war. Der Nachweis der angemessenen Wirksamkeit macht in der \nRegel Studien in einer Größenordnung von über 200 Patienten erforderlich.\n\n53\n\nVgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B \n11.98 -.\n\n54\n\nDie gerichtliche Einschätzung der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit \nals unzureichend dürfte sich im Ergebnis mit derjenigen des klinischen Gutachters \ndecken, soweit dieser allgemein ausführt, dass die älteren Untersuchungen mit \nClopamid noch nicht nach allen heute üblichen Richtlinien und Kriterien durchgeführt \nworden seien.\n\n55\n\nSoweit die Klägerin darauf abstellt, dass bis heute eine Revidierung der \nClopamid-Monographie nicht erfolgt sei, kann sie damit nicht erfolgreich gehört \nwerden. Es ist gerichtsbekannt, dass die Monographien nicht flächendeckend \n„gepflegt\" werden. Aus der Tatsache, dass eine Monographie nicht widerrufen wurde, \nkann nicht zwangsläufig der Schluss gezogen werden, die Monographie müsse noch \nGültigkeit besitzen. Dass eine einmal erstellte Monographie nicht unbeschränkte \nGültigkeit besitzt, ergibt sich auch aus § 109a Abs. 4 a AMG. Hiernach finden die \nBestimmungen über das Traditionsverfahren abweichend von Absatz 4 Anwendung, \nwenn die Verlängerung der Zulassung zu versagen wäre, weil das Ergebnis der \nAufbereitungsmongraphie alten Rechts (§ 25 Abs. 7 AMG a.F.) zum Nachweis der \nWirksamkeit aus wissenschaftlicher Sicht nicht mehr anerkannt werden kann. \nAnhand dieser Regelung wird deutlich, dass eine Monographie veralten kann und \nsomit entgegen der Auffassung der Klägerin nicht zwangsläufig als Beleg für die \nNachzulassung dient.\n\n56\n\nDer Wirksamkeitsnachweis ergibt sich auch nicht aus der Studie BRI-N-1. \nPrimäre Studienziele der Studie BRI-N-1 waren der Nachweis, dass beide \nEinzelkomponenten zur antihypertensiven Wirkung der fixen Kombination beitragen, \nund der Nachweis, dass die Reserpin-Clopamid-Kombination besser verträglich ist \nals Nitrendipin. Zwar wurde in dieser Studie auch nachgewiesen, dass eine Dosis \nvon 5 mg Clopamid den Blutdruck genauso effektiv senkt wie das Arzneimittel \nBayotensin. Aber die Dosierung für das streitgegenständliche Arzneimittel C. ist \nin der Regel 20 mg. ¼ Tablette ist nur eine Dosierungsvariante, die in der Realität \naufgrund des zweifachen Zerkleinerns der Tablette in genaue Viertel wohl kaum in \nBetracht kommen dürfte, da eine Dosiergenauigkeit nicht gewährleistet ist. Von der \ngenauen Dosierung hängen aber die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines \nArzneimittels unmittelbar ab (vgl. § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG). Da nicht \nauszuschließen ist, dass das Nebenwirkungsrisiko mit zunehmender Dosierung \nsteigt, ist eine Übertragung der Erkenntnisse der Studie BRI-N-1 von der 5 mg-\nDosierung auf die C. -Dosierung von 20 mg nicht möglich.\n\n57\n\nDer Wirksamkeitsbeleg lässt sich schließlich auch nicht aus dem ATC-Code, den \nvon der Klägerin angegebenen Leitlinien und der sogenannten Positivliste gewinnen.\nDer ATC-Code (Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation) mit definierten \nTagesdosen (DDD) stellt, wie der Name sagt, lediglich ein Klassifizierungssystem \ndar, welches einer Vereinheitlichung dient und damit Vergleiche - z.B. internationaler \nArzneimittelverbrauchsstudien - ermöglicht. So können z.B. Kostenvergleiche von \nÄrzten für Arzneimittel mit Hilfe der Tagesdosis nach dem Anatomisch-therapeutisch-\nchemischen Klassifikationssystem (ATC-System) durchgeführt werden (§ 73 Abs. 8 \nSGB V). Für die Frage der Wirksamkeit ist dieser Code ohne Belang.\n\n58\n\nVgl. VG Köln, Urteil vom 12.04.2005 - 7 K \n3105/01 -.\n\n59\n\nAuch die evidenzbasierten Leitlinien sind für den Nachweis der Wirksamkeit von \nC. ungeeignet, weil sie lediglich allgemeine Empfehlungen für die Behandlung \nder Erkrankung Bluthochdruck geben.\n\n60\n\nDie sogenannte Positivliste greift nur den ATC-Code und den Wirkstoff auf, \nbesagt aber nichts zur Wirksamkeit in der in dem streitgegenständlichen Arzneimittel \nverwendeten Dosierung bei der von der Klägerin beanspruchten Indikation.\n\n61\n\nIst die beantragte Art der Ergänzung der Anwendungsgebiete demnach \nausgeschlossen, bleibt auch kein Raum für eine Aufhebung der als Auflagen \nbezeichneten Maßgaben.\n\n62\n\nDie Kostenentscheidung folgt aus §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 2 VwGO.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/265768","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2007-03-09/18-k-3091-05","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":9},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":6},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 26","ref_norm":"26","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 31","ref_norm":"31","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 92","ref_norm":"92","n":1},{"jurabk":"SGB 5","ref":"§ 73","ref_norm":"73","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 155","ref_norm":"155","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 24","ref_norm":"24","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/265768","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/265768","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2007-03-09/18-k-3091-05","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/265768","retrieved":"2026-07-09 02:33:38.067393+00:00"}}