{"status":"available","doknr":"OLD267865","ecli":"ECLI:DE:VGK:2006:1212.7K1409.04.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2006-12-12","aktenzeichen":"7 K 1409/04","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nSoweit die Klägerin am 2. Juni 2004 die Klage hinsichtlich einer Lagerung \ndes Arzneimittels über 8 Grad Celsius zurückgenommen hat, wird das Verfahren \neingestellt. \nDie Beklagte wird unter teilweiser, die Lagerung des Arzneimittels bei 2 bis 8 Grad \nCelsius betreffender Aufhebung des Bescheides vom 23. Januar 2004 verpflichtet, \nüber den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung unter Beachtung der \nRechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.\n\nDie Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens.\n\nDas Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 \nProzent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.\n\n1\n\n Tatbestand:\nDie Beteiligten streiten um die Nachzulassung des klägerischen Arzneimittels \nG. .\nDie Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte das streitgegenständliche Arzneimittel \ngegenüber dem Bundesgesundheitsamt (BGA) nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des \nGesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) am 14. April 1978 an. Als \nAnwendungsgebiete wurden verschiedene Formen von Verdauungsbeschwerden \nbeschrieben. Insgesamt wurden sieben wirksame Bestandteile nach Art und Menge \nangegeben, darunter Sennae folium pulv., 0,500 g, sowie Sennae fructus angustifoli-\nae pulv., 0,500 g. \n\n2\n\nAm 25. April 1990 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag auf Ver-\nlängerung der Zulassung eines Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG. \n\n3\n\nAm 25. Juni 1990 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den sog. Langan-\ntrag. Die Dauer der Haltbarkeit wurde in der beigefügten Fachinformation mit acht \nMonaten angegeben, ein besonderer Lager- und Aufbewahrungshinweis war nicht \nenthalten. \n\n4\n\nMit Änderungsanzeige vom 20. Dezember 1996 wurden die Anwendungsgebiete \nin „zur kurzfristigen Anwendung bei Verstopfung (Obstipation)\" geändert. \n\n5\n\nMit Schreiben vom 31. Januar 1997 zeigte die Klägerin an, dass die bisherige \nZulassungsinhaberin durch Fusion in der Klägerin aufgegangen sei. \n\n6\n\nMit Schreiben vom 15. Dezember 2000 reichte die Klägerin die Unterlagen nach \nder 10. AMG-Novelle unter Bezugnahme auf die Vorschrift des § 105 Abs. 4a AMG \nein. Die Haltbarkeit wurde mit acht Monaten angegeben; als Lager- und Aufbewah-\nrungshinweis wurde angegeben: „Nicht über + 20 °C lagern!\" \n\n7\n\nMit Mängelschreiben vom 23. August 2002 übersandte die Beklagte der Klägerin \nu. a. die Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität und setzte eine Frist von \nzwölf Monaten zur Beseitigung der darin aufgeführten Beanstandungen. \n\n8\n\nIn der Stellungnahme wurde u. a. Folgendes beanstandet: \n\n9\n\nDie Haltbarkeit des Fertigarzneimittels sei nicht belegt. Es seien Haltbarkeitsun-\ntersuchungen gemäß der Guideline CPMP/QWP/556/96 vorzulegen, woraus sich \nmindestens eine Stabilität über 6 Monate ergeben müsse. Nach derzeitiger Datenla-\nge sei bei 20 ° C und 60 % Luftfeuchtigkeit der Gehalt der Hydroxyanthracen-\nGlykoside auf 25,6 mg (= 85, 3 %) des Ausgangswertes abgesunken. Es sei weiter \nzu beanstanden, dass in der Laufzeitspezifikation des Fertigproduktes der Gehalt der \nHydroxyanthracen-Glykoside mit + 10 %/- 20 % spezifiziert sei. Entsprechend der \nbereits genannten Guidelines sei jedoch eine Spezifikation von +/- 5 % festzuset-\nzen.\n\n10\n\nAm 26. August 2003 übersandte die Klägerin ihre Antwort zu dem Mängelschrei-\nben. Ebenso legte sie neue Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität vor. \n\n11\n\nSie führte aus, dass die Haltbarkeit der optimierten Rezeptur des Fertigarzneimit-\ntels bereits bis zum sechsten Monat in einer neuen Langzeitstabilitätsstudie geprüft \nworden sei. Es seien drei Produktionschargen untersucht worden. Die Laufzeitspezi-\nfikationen würden grundsätzlich überarbeitet und durch HPLC-Bestimmungen der \nSennoside A und B erweitert. \n\n12\n\nAuch sei die Spezifikation des Gehaltes der Hydroxyanthracenderivate mit 90 bis \n105 % des normierten Gehalts (30 mg Hydroxyanthracenderivate) neu gefasst wor-\nden.\n\n13\n\nMit Bescheid vom 23. Januar 2004 versagte die Beklagte die Verlängerung der \nZulassung. Zur Begründung wurde ausgeführt, dass die Haltbarkeit des Fertigpro-\nduktes nicht belegt sei. Die vorgelegten Unterlagen zeigten, dass die Haltbarkeit in \nder im Rahmen der Mängelantwort geänderten Zusammensetzung über einen Zeit-\nraum von sechs Monaten gemäß der einschlägigen Guidelines der EMEA nicht ge-\nwährleistet sei. Die Spezifikation für den Gehalt der arzneilich wirksamen Bestandtei-\nle des Fertigproduktes sei auf 95-105 % vom chargenspezifischen Ausgangswert \nfestzulegen. Bei einer Lagerung des Fertigproduktes bei 2-8 °C würden für die Char-\nge P0010 nach sechs Monaten mit 28,5 mg Hydroxyanthracenderivate, berechnet \nals Sennosid B unter Zugrundelegung des Startwerts von 30,5 mg mit 100 %, 93,44 \n% des Ausgangswertes analysiert. Für die Charge P0011 seien zum Zeitpunkt drei \nMonate ein Wert von 92,5 % des Ausgangswertes ermittelt worden. \n\n14\n\nDie Spezifikation mit Hydroxyanthracen-Glykosiden berechnet als Sennosid B \nvon 90 bis 105 % des Startwertes entspreche nicht den Anforderungen der \neinschlägigen Leitlinien. Die Spezifikation sei auf 95 bis 105 % des \nchargenspezifischen Startwerts festzulegen. \n\n15\n\nDie Klägerin hat am 20. Februar 2004 Klage erhoben, die sich zunächst \nvollumfänglich gegen den Bescheid gerichtet hat. \n\n16\n\nMit dem Klagebegründungsschriftsatz vom 28. Mai 2004 hat die Klägerin \nausgeführt, dass sie per Änderungsanzeige die Lagerungsbedingungen geändert \nhabe in: „Nicht über 8 °C lagern!\"\n\n17\n\nZur Begründung der Klage trägt sie Folgendes vor: Sie habe die Spezifikation auf \n90 bis 105 % gesetzt. Diese sei von der Beklagten ohne ausreichende rechtliche \nGrundlage auf 95 bis 105 % gekürzt worden, obwohl sie zuvor darauf verwiesen \nhabe, dass in begründeten Fällen eine Spezifikation von 90 bis 110 % zulässig sei. \nVorliegend sei infolge des Stufenplanverfahrens zu antranoid-(hydroxyanthracenderi-\nvat-) haltigen Pflanzengattungen (Bescheid vom 21. Juni 1996, Bundesanzeiger Nr. \n123, S. 7581) die photometrische Methode zur Gehaltsbestimmung verwendet \nworden. Diese Methode berge aber von sich aus bereits eine systemimmanente \nStreuung der Werte von rund 3,5 %, so dass die Einhaltung einer Spezifikation von \n95 bis 105 % kaum realisiert werden könne. Die photometrische Bestimmung von \nHydroxyanthracen-Glykosiden sei zudem nicht als stabilitätsindizierend anzusehen. \nDeshalb sei die HPLC-Methode in die Laufzeitbestimmung aufgenommen worden. \nIm Übrigen sei darauf hinzuweisen, dass die Stabilitätsuntersuchungen unter \nmehreren Lagerungsbedingungen auch über den Abgabetermin beim BfArM hinaus \nfortgeführt worden seien. Die unterdessen über einen Zeitraum von zwölf Monaten \nLagerungsdauer gewonnenen Daten zeigten eindeutig, dass das BfArM eine \nFehlinterpretation vorgenommen habe. Im Lagerungsschema 2-8°C werde die \nHaltbarkeit in Echtzeit über zwölf Monate innerhalb der vom BfArM geforderten \nengen Grenzen von 95-105 % des Startwertes belegt. Die Werte ließen nach den \neinschlägigen Guidelines sogar eine Extrapolation auf 16 Monate Haltbarkeit zu. \n\n18\n\nAus der überarbeiteten Guideline CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 vom 30. März \n2006, welche einen länger schon bestehenden wissenschaftlichen Erkenntnisstand \nschließlich umgesetzt habe, ergebe sich zudem eine aktualisierte \nBerechnungsmethode für die Stabilitätsprüfung. Danach sei die für die \nHaltbarkeitsbestimmung maßgebliche Vergleichsgröße, der 100 %-Wert, nicht mehr \nder chargenspezifische Freigabewert, sondern der deklarierte Wert. Unter \nBerücksichtigung dieser neuen Berechnungsmethode würden für die umstrittenen \nChargen ein Gehalt von 95 % bzw. 94,7 % ermittelt, wobei der letzte Wert nach \nanerkannten Rundungsmethoden als innerhalb der Spezifikation von +/- 5 % anzuse-\nhen sei.\n\n19\n\nDie HPLC-Gehaltsbestimmung anhand der Sennoside A und B sei für die \nStabilitätsprüfung auch als angemessen anzusehen. Eine Bestimmung der \nHydroxyanthracen-Glykoside mittels der photometrischen Methode sei nur deswegen \ndurchzuführen, weil der Stufenplanbescheid insoweit eine absolute Höchstmenge \nvorsehe. Die Stabilitätsprüfung könne hingegen nach den allgemeinen Regeln \nanhand der geeigneten Leitsubstanzen der Sennoside A und B durchgeführt werden. \n\n20\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n21\n\ndie Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 23. Januar 2004 zu \nverpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung begrenzt auf \neine Lagerung des Arzneimittels bei 2 bis 8 Grad Celsius unter Beachtung der \nRechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.\n\n22\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n23\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n24\n\nSie führt ergänzend zu ihrer Bescheidbegründung aus, dass die Klägerin nicht \ndie Spezifikation von +/- 5 % einhalte. Um im Rahmen der EMEA-Guideline eine \nAusnahmeklausel im Hinblick auf die Spezifikation in Anspruch nehmen zu können, \nhätte die Klägerin darlegen müssen, dass das Präparat einen extern instabilen \narzneilich wirksamen Bestandteil enthalte. \nUnabhängig von der Frage, ob die HPLC-Methode der photometrischen Methode \nvorzuziehen sei, bleibe zu beanstanden, dass der Auswertmodus bei der \nverwendeten HPLC-Methode so gewählt sei, dass nicht alle im Fertigarzneimittel \nvorliegenden Hydroxyanthracen-Glykoside erfasst würden, sondern nur die \nSennoside A und B. \nHinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf \nden Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der \nBeklagten.\n\n25\n\nEntscheidungsgründe:\n\n26\n\nSoweit die Klägerin die Klage mit Schriftsatz vom 28. Mai 2004 \nzurückgenommen hat, war das Verfahren einzustellen, § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO. Mit \ndem in diesem Schriftsatz enthaltenen Hinweis auf die Änderung der \nLagerungsbedingungen hat die Klägerin die zunächst gegen den \nVersagungsbescheid in seiner Gesamtheit gerichtete Klage insoweit durch \nschlüssiges Verhalten zurückgenommen, als sie sich auf eine Lagerung des \nArzneimittels über 8 Grad Celsius bezogen hat.\n\n27\n\nIm Übrigen ist die zulässige Verpflichtungsklage in der Form der \nBescheidungsklage begründet. Der ablehnende Bescheid ist im tenorierten Umfang \nrechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten; sie hat einen Anspruch auf \nNeubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 \nVwGO.\n\n28\n\nGemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist die Zulassung nach Absatz 1 dieser \nVorschrift um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. \n2 AMG vorliegt. Die nach Auffassung der Beklagten vorliegenden Mängel in der \npharmazeutischen Qualität des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG) \nrechtfertigen vorliegend keine Versagung der Zulassungsverlängerung. Denn \nunabhängig von der Frage, ob die pharmazeutische Qualität des \nstreitgegenständlichen Arzneimittels tatsächlich als mangelbehaftet anzusehen ist, \nkann nach der gesetzlichen Regelung des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG im \nNachzulassungsverfahren - anders als im Neuzulassungsverfahren - eine Versagung \nnur dann auf einen Mangel in der pharmazeutischen Qualität gestützt werden, wenn \nder Mangel als gravierend anzusehen ist. Anderenfalls ist ihm mit einer geeigneten \nAuflage zu begegnen. Die genannte Regelung stellt die Verhängung von Auflagen \nzwar in das Ermessen der Behörde. Aus Gründen der Verhältnismäßigkeit wird aber \nimmer von einer Zulassungsversagung abzusehen sein, wenn der Mangel nicht im \nSinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG als gravierend anzusehen ist und Gegenstand \neiner Auflage sein kann.\nDas ist hier der Fall. Es spricht schon viel dafür, dass im Hinblick auf die von der Be-\nklagten beanstandete Stabilität des Fertigarzneimittels kein Mangel besteht. \nJedenfalls kann dieser nicht als gravierend angesehen werden.\n\n29\n\nOffen bleiben kann zunächst die Frage, ob die Anforderung der Beklagten nach \neiner Spezifikation von 95 bis 105 % anstatt der von der Klägerin beanspruchten \nSpezifikation von 90 bis 105 % gerechtfertigt ist. Auch ist vom Gericht nicht auf die \nForderung der Beklagten einzugehen, dass neben der Gehaltsbestimmung der \nSennoside A und B mittels der HPLC-Methode zur Bestimmung der Stabilität des \nFertigarzneimittels auch eine Haltbarkeitsuntersuchung anhand der \nGesamthydroxyanthracen-Glykoside mit Erfolg durchzuführen ist.\n\n30\n\nVielmehr steht zur Überzeugung des Gerichts fest, dass auch bei \nZugrundelegung der enger gefassten Spezifikation von 95 bis 105 % die von der \nKlägerin mittels photometrischer Methode ermittelten und mit der Mängelantwort \nvorgelegten Werte der Gesamthydroxyanthracen-Glykoside den Anforderungen an \ndie Stabilität jedenfalls insoweit genügen, dass etwaige Mängel nicht gravierend \nsind.\n\n31\n\nDie Klägerin hat mit der Mängelantwort die Werte der Gesamtmenge von \nHydroxyanthracen-Glykosiden, welche mittels der photometrischen Methode ermittelt \nwurden, vorgelegt. Diese Werte wurden anhand von drei Chargen über einen \nZeitraum von sechs Monaten zu den Zeitpunkten erster, dritter, fünfter und sechster \nMonat ermittelt. Von diesen Werten lagen bei Zugrundelegung der von den \nBeteiligten seinerzeit übereinstimmend verwendeten Berechnungsmethode zwei \nEinzelwerte außerhalb der Spezifikation von 95 bis 105 %. Hierbei handelt es sich \num den Sechs-Monats-Wert der Charge P0010, welcher mit 28,5 mg (93,44 %) bei \neinem Ausgangswert von 30,5 mg ermittelt wurde. Ebenso ist der Drei-Monats-Wert \nder Charge P0011 betroffen, welcher mit 28,4 mg 92,5 % des Ausgangswertes (30,7 \nmg) entspricht.\n\n32\n\nDiese Abweichungen von der Spezifikation sind allerdings vor dem Hintergrund \neiner anderen Berechnungsmethode, welche nicht den tatsächlichen Gehalt der \nFreigabespezifikation, sondern den deklarierten Wert als Ausgangswert ansieht, zu \nrelativieren. Nach der Darlegung der Klägerin in der gutachterlichen Stellungnahme \nvom 13. November 2006 stellt diese andere Berechnungsmethode den neuesten \nwissenschaftlichen Erkenntnisstand dar, wie er in der Leitlinie der Europäischen \nArzneimittelbehörde (EMEA) CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 vom 30. März 2006 \nNiederschlag gefunden hat. Diese Darlegung hat die Beklagte in der mündlichen \nVerhandlung bestätigt. Die Verwendung der neuen Berechnungsmethode ist auch \nnicht nach § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ausgeschlossen; sie ist, da sie \nunwidersprochen den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand widerspiegelt, \nsogar angezeigt. Mit der Anwendung der anderen Berechnungsmethode werden \nkeine neuen Unterlagen zur Mängelbeseitigung vorgelegt, was nach der genannten \nVorschrift nicht möglich ist. Es werden vielmehr die rechtzeitig vorgelegten \nUnterlagen in einem neuen, dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand \nentsprechendem Lichte betrachtet.\n\n33\n\nNach den insoweit von der Klägerin ermittelten und von der Beklagten inhaltlich \nnicht angegriffenen Werten ist der Sechs-Monats-Wert der Charge P0010 mit 95,0 % \nund der Drei-Monats-Wert der Charge P0011 mit 94,7 % anzugeben. Der \nerstgenannte Wert liegt innerhalb, der zweitgenannte um 0,3 Prozentpunkte \naußerhalb der von der Beklagten geforderten Spezifikation. \n\n34\n\nEs kann offen bleiben, ob der Klägerin darin Recht zu geben ist, dass dieser \nEinzelwert nach anerkannten Rundungsregeln auf 95,0 % zu runden ist. Auch \nansonsten ist der Wert nach Auffassung der Kammer nicht geeignet, eine \nunzureichende Stabilität anzuzeigen. Denn einerseits hat die Klägerin \nunwidersprochen ausgeführt, dass der photometrischen Methode eine \nMessungenauigkeit von ca. 3,5 % anhafte. Andererseits liegen die ebenfalls \nvorgelegten Fünf- und Sechs-Monats-Werte derselben Charge deutlich innerhalb der \nSpezifikation, was an der Präzision des abweichenden Werts zweifeln lässt. Denn \nsollte der nach unten abweichende Wert tatsächlich auf die mangelnde Stabilität des \nFertigarzneimittels zurückzuführen sein, wäre kaum zu erwarten, dass der Gehalt zu \nden späteren Messzeitpunkten wieder ansteigt. \n\n35\n\nUngeachtet dieser Frage ist nichts dafür ersichtlich, dass diese minimale \nAbweichung von dem Sollwert zu einem Stabilitätsmangel führen kann, der als \ngravierend anzusehen ist und dem folglich nicht in angemessener Weise mit einer \nAuflage, sondern einzig mit der Versagung der Zulassungsverlängerung begegnet \nwerden kann.\n\n36\n\nDie Kostenentscheidung folgt aus den §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3, Abs. 2 \nVwGO.\nDie Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf den §§ 167 Abs. 2 \nund 2 VwGO sowie 709 ZPO.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/267865","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2006-12-12/7-k-1409-04","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":5},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":2},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 2","ref_norm":"2","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 92","ref_norm":"92","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 167","ref_norm":"167","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/267865","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/267865","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2006-12-12/7-k-1409-04","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/267865","retrieved":"2026-07-09 02:36:37.135075+00:00"}}