{"status":"available","doknr":"OLD269073","ecli":"ECLI:DE:VGK:2006:1024.7K727.04.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2006-10-24","aktenzeichen":"7 K 727/04","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDie Klage wird abgewiesen.\n \n Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.\nDie Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstre-\nckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, \nwenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.\n\n1\n\n Tatbestand:\nDie pharmazeutische Unternehmerin I. zeigte im Juni 1978 das Arzneimittel \n„ I1. „ in der Darreichungsform Injektion mit dem wirksamen Bestandteil \npro 100 ml: Protein Hydrolysat 1 % und dem Anwendungsgebiet „Flüssig- und Nähr-\nstoffersatz\" an. Nach Antragsangaben war das Arzneimittel nicht beim Bundesge-\nsundheitsamt registriert. Bis auf eine Rechnung der Firma I. vom Sep-\ntember 1988 an eine Firma in Saudi Arabien für „I1. 1 g / 100 ml \nBP/USP ..\" finden sich keine weiteren Unterlagen über das Arzneimittel „ \nI1. „ in den Akten. \nMit Änderungsanzeige vom 02.10.1989 wurde der Übergang der Zulassungsinhabe-\nrin auf die 1987 gegründete D. \nGmbH angezeigt. \nDie Klägerin stellte am 30.04.1990 den sog. Kurzantrag. Als arzneilich wirksamer \nBestandteil war angegeben: 2 ml Injektionslösung enthalten: Eiweißhydrolysat (aus \nKalbsthymus) 25,0 mg. Als Anwendungsgebiet war Nährstoffersatz aufgeführt und zu \nden Wirkungen des Arzneimittels war angegeben: Aminosäuresubstitution, Umstim-\nmung, Immunstimulierend. Sie zeigte am 10.05.1990 die Änderung der arzneilich \nwirksamen Bestandteile von Proteinhydrolysat 1 g in Proteinhydrolysat 25 mg und \ndie Änderung der nicht wirksamen Bestandteile von 100 ml in 2,5 ml an.\nDie Klägerin teilte am 26.10.1991 mit, sie beabsichtige, die bisherige Indikation Nähr-\nstoffersatz einzuschränken und durch eine Erläuterung im Sinne einer Präzisierung \nzu ergänzen, da mit dem Präparat kein vollständiger Nährstoffersatz möglich sei. In \nihrer Änderungsanzeige vom gleichen Tag zeigte sie die Änderung der Darrei-\nchungsform in Trockensubstanz und Lösungsmittel und die Änderung der Anwen-\ndungsgebiete in parenterale Nährstoffergänzung, z. B. bei Kachexie, Malnutrition, \nTumoranorexie an. \n\n2\n\nMit Änderungsanzeige vom 18.02.1992 wurde die Änderung der Bezeichnung \ndes Arzneimittels in „U. 25 „ angezeigt.\n\n3\n\nDie Klägerin reichte am 27.10.1993 den sog. Langantrag für das streitgegen-\nständliche Arzneimittel mit der Zusammensetzung: „Eine Durchstechflasche enthält: \nEiweißhydrolysat aus Kalbsthymus 25 mg, eine Lösungsmittelampulle enthält: Natri-\numchlorid 27 mg, Wasser für Injektionszwecke ad 3 ml\". Das Arzneimittel wurde als \nverschreibungspflichtig deklariert. In der Gebrauchsinformation heißt es unter Zu-\nsammensetzung: „Eine Injektionsflasche mit 25 mg Trockensubstanz enthält 25 mg \nproteolytisches Thymushydrolysat (standardisierte, niedermolekulare Thymuspep-\ntidfrakton vom Kalb). Eine Ampulle mit 3 ml Lösungsmittel enthält 27 mg Natrium-\nchlorid.\"\n\n4\n\nIm April 1996 reichte die Klägerin Unterlagen betreffend Untersuchungen zur \nBSE Sicherheit ein. Hierin wurde der Herstellungsprozess des klägerischen \nArzneimittels u. a. beschrieben als Schockgefrieren der Thymusdrüsen, Herstellung \neiner Thymuspeptid-Salz-Mischung sowie Ultrafiltration bei 100kDalton und 10 \nkDalton Ausschlussvolumen.\nAm 22.01.2001 und 27.06.2001 reichte die Klägerin die geänderten Unterlagen zu \nihrem Antrag gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein. Hierbei gab sie als \narzneilich wirksamen Bestandteil an: „Eine Injektionsflasche mit 25 mg Trockensub-\nstanz enthält: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Thymostimulin (Thymus-Ultrafiltrat \nvom Kalb; standardisierte, niedermolekulare Thymuspeptidfraktion vom Kalb) 25 \nmg\". Zur Wirkung des Arzneimittels war angegeben: Substitution der Thymuspeptid-\nfraktion, Umstimmung, immunstimulierend. Zur Verkaufsabgrenzung war angegeben: \napothekenpflichtig.\n\n5\n\nIn ihrer medizinischen Stellungnahme vom 22.08.2001 führte das Bundesinstitut \nfür Arzneimittel- und Medizinprodukte (BfArM) aus, das streitgegenständliche \nArzneimittel stimme mit dem angezeigten Präparat hinsichtlich Zusammensetzung \nund Anwendungsgebiet nicht überein. Die therapeutische Wirksamkeit in der \nbeanspruchten Indikation (parenterale Nährstoffergänzung) sei unzureichend be-\ngründet.\n\n6\n\nDas BfArM setzte der Klägerin unter Hinweis auf die beabsichtigte Versagung \nder beantragten Nachzulassung mit Anhörungsschreiben vom 03.04.2003 eine \nMängelbeseitigungsfrist von einem Monat und hörte sie zur Anordnung der sofortigen \nVollziehung gem. § 105 Abs. 5 b) Satz 2 AMG i. V. m. § 80 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 \nVwGO an. \nZum Mängelbericht nahm die Klägerin mit Schreiben vom 02.05.2003 wie folgt Stel-\nlung: Seit Einführung des Präparates durch die D. GmbH (jetzt D1. AG) \nseien der Wirkstoff und die Herstellung des Präparates nicht verändert worden. Es \nsei nur eine Konkretisierung der Bezeichnung des Wirkstoffs vorgenommen worden. \nBei dem klägerischen Präparat handele es sich um ein Protein- Hydrolysat entspre-\nchend der von der Beklagten zitierten USP-Monographie. Das klägerische Arzneimit-\ntel enthalte die kurzkettigen (niedermolekularen) Peptide und Aminosäuren, wie es in \nder USP-Monographie angegeben worden sei. Durch die natürliche enzymatische \nHydrolyse (die in allen Zellen vorkommenden Proteasen würden bei der Zellzerstö-\nrung aktiv) würden während der Herstellung des Wirkstoffs von U. 25 \n. die im Thymus vorkommenden Peptide Thymopoietin und Thymosin alpha 1 \nabgebaut und seien somit im Hydrolysat nicht nachweisbar. Diese Herstellungsstufe \nentspreche der USP-Monographie („...durch saure, enzymatische oder eine andere \nMethode der Hydrolyse hergestellt wird...\"). Hinsichtlich des Anwendungsgebietes \nführte die Klägerin aus, die jetzige wie auch die ursprüngliche Form des streitgegen-\nständlichen Arzneimittels diene sowohl der Substitution von kurzkettigen Peptiden als \nauch der partiellen Zufuhr von Aminosäuren. Beide Teilindikationen seien Bestandteil \nder ursprünglichen Indikation gewesen. Durch die Änderungsformulierung habe man \nnur eine AMG-konforme Einschränkung der ursprünglichen Indikation innerhalb des \nidentischen Therapiegebietes nach § 29 Abs. 2 a) Nr. 1 AMG durchgeführt. Im kläge-\nrischen Arzneimittel seien die typischen Peptide wie Thymopoietin und Thymosin \nalpha 1, die allein zum Zweck der Peptid-Substitution dem menschlichen Körper zu-\ngeführt würden, nicht vorhanden. Die 1978 angezeigte Indikation sei, wie vom BfArM \nzutreffend angemerkt, unglücklich formuliert gewesen, da mit 1 g eines Protein \nHydrolysats und 100 ml Wasser kein Nährstoff- und Flüssigkeitsersatz zu erzielen \ngewesen sei. Bei der ursprünglich angegebenen Indikation hätte eigentlich angezeigt \nwerden müssen, dass es sich zwangsweise aufgrund der Wirkung des Organ-\nHydrolysats (kurzkettige bzw. niedermolekulare Peptide) um eine „Nährstoffergän-\nzung\" und zwar mit der Wirkung „Stärkung der Körperabwehrkräfte/Umstimmung\" \ngehandelt habe. Das klägerische Arzneimittel würde von der Ärzteschaft hauptsäch-\nlich bei Risikopatienten zur Nährstoffergänzung eingesetzt.\n \nIn der medizinischen Stellungnahme des BfArM vom 28.05.2003 führte dieses aus, \nder ursprüngliche Wirkstoff sei ein „Proteinhydrolysat\" bzw. ein „Proteinhydrolysat \naus Kalbsthymus\" (wobei allerdings bezweifelt werde, ob das Präparat früher \nThymus enthalten habe, wenn es überhaupt je in dieser Form auf dem Markt \ngewesen sei) in einer Konzentration von 1 % (10 mg/ml) gewesen. Das \nstreitgegenständliche Präparat enthalte laut Schreiben vom 24.04.1996 einen \nultrafiltrierten Thymus-Flüssigextrakt und sei damit geändert worden. Aus dem nicht \nnäher definierten Hydrolysat sei eine einheitliche Peptidfraktion geworden. Das \nHerstellungsverfahren mache deutlich, dass mit der Elimination von Bestandteilen \ndes Wirkstoffs nicht nur z. B. Aminosäuren, deren Wirkung ursprünglich \nherausgestellt worden sei, entfernt worden seien, sondern auch eine Konzentrierung \ndes nun angegebenen neuen Wirkstoffs, des Thymostimulins, erfolgt sei. Das \nHerstellungsverfahren sei geändert und die Hydrolyse durch Salzfällung und Ultra-\nfiltration ersetzt worden. Die Angabe der pharmazeutischen Unternehmerin, es \nhandele sich weiterhin um ein Proteinhydrolysat nach USP, stehe im Gegensatz zur \nAngabe, dass keine aktive Hydrolyse durchgeführt werde und es sich um eine e-\nlektrophoretisch einheitliche Bande handele. \nDie Bezeichnung „Nährstoffergänzung\" sei irreführend. Das Präparat sei in der vorlie-\ngenden Zusammensetzung weder zur Ernährung noch zur Nährstoffergänzung \ngeeignet. Die darin enthaltene Menge an Peptiden sei mit 25 mg völlig unzureichend. \nAus dem Hinweis in der Fachinformation auf Tymostimulin, einer hormonell und \nimmunologisch wirksamen Substanz, sowie den eingereichten Gutachten werde \nersichtlich, dass eine Therapie mit Thymuspeptiden angestrebt werde, nicht jedoch \neine Zufuhr von Nährstoffen, für die dieses Präparat ungeeignet sei. \n\n7\n\nDas BfArM versagte mit Bescheid vom 12.01.2004 die Nachzulassung, da der \nVerlängerungsantrag unzulässig sei. Mit dem Antrag auf Verlängerung der \nZulassung sei der Wirkstoff gegenüber der Anzeige nach § 105 Abs. 2 AMG (sog. \n78-er Anzeige) unzulässig ausgetauscht worden. Die mit Änderungsanzeige vom \n25.10.1991 angezeigte Änderung des Anwendungsgebietes sei nach § 105 Abs. 3a \nNr. 5 AMG unzulässig. Das Arzneimittel bedürfe gem. § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG der \nNeuzulassung.\n\n8\n\nDie Klägerin hat am 28.01.2004 Klage erhoben.\nSie trägt vor, Wirkstoff und Herstellung des 1978 angezeigten Arzneimittels seien bis \nheute unverändert geblieben. Die Angaben im Kurz- und Langantrag betreffend den \narzneilich wirksamen Bestandteil Eiweißhydrolysat (aus Kalbsthymus) dienten nur \nder Spezifizierung und Präzisierung der Deklaration entsprechend der tatsächlich \nverwendeten Eiweißstoffe, ein Austausch des arzneilich wirksamen Bestandteils sei \ndamit nicht verbunden gewesen. \nThymostimulin sei ein Proteinhydrolysat, das als sog. Spontanhydrolysat bei der \nExtrahierung des Rohmaterials ohne Zusatz von Protease-Hemmern durch die in \nden Kalbsthymuszellen vorhandenen Enzyme spontan entstehe. Aus dem Spontan-\nHydrolysat werde durch Ultrafiltration mit 10kD-Ausschlussgrenze der Wirkstoff \nThymostimulin hergestellt. Die Ultrafiltration diene zur Abtrennung von noch \nvorhandenen höher molekularen Eiweiß-Substanzen, so dass am Ende der Filtration \nim Ultrafiltrat nur Substanzen wie Aminosäuren und kurzkettige Peptide im Produkt \nübrig blieben. Das streitgegenständliche Arzneimittel zeichne sich dadurch aus, dass \nes mit einfacher Methode eine eiweißfreie niedermolekulare lösliche und auch \nparenteral applizierbare Peptidfraktion enthalte und daher hervorragend verträglich \nsei. Das Herstellungsverfahren für den Thymus-Extrakt mit dem Namen \nThymostimulin existiere schon mindestens 25 Jahre und sei von der Klägerin nie \ngeändert worden. Die Herstellung des Produktes sei immer ein kompliziertes \nHerstellungs- und Reinigungsverfahren gewesen und habe eine Hydrolyse \nbeinhaltet. Später sei bei der Umstellung auf einen Trockenextrakt lediglich eine \nzusätzliche Gefriertrocknung eingeführt worden. Der Beklagten sei zuzustimmen, \ndass der 1978 für das streitgegenständliche Arzneimittel übliche Begriff Hydrolysat \naus heutiger Sicht irreführend erscheine. Entsprechend der USP-Monographie finde \neine enzymatische Hydrolyse statt. Es erfolge aber keine Aufspaltung eines Großteils \nder Proteine (z. B. durch saure Hydrolyse). Dies auch, weil dadurch größere \nBestandteile des Produktes, die in dem Arzneimittel vorhanden seien, zerstört \nwürden. Vor diesem Hintergrund sei im Herstellungsverfahren nie eine Hydrolyse \nbenannt worden. Es werde bereits vor 1978 und auch heute noch ein „Hydrolysat\" \naus Kalbsthymus verwendet bzw. hergestellt. Es sei lediglich die Bezeichnung des \nInhaltsstoffes seit 1999 in Thymostimulin verändert worden. Die allgemeingültige \nINN-Bezeichnung Thymostimulin bestehe erst seit Anfang der 80er Jahre. \nEs sei zwar richtig, dass im Rahmen von Untersuchungen zur BSE-Sicherheit \ngeplant und der Beklagten zunächst auch so mitgeteilt worden sei, eine Ultrafiltration \ndurchzuführen und Bestandteile (Salz, Aminosäuren und Peptide) unter 1000 Dalton \nabzutrennen. Das Dialyseverfahren (Entsalzung) sei jedoch beibehalten worden. \nEine Ultrafiltration mit 1000 Dalton im Rahmen der Herstellung des \nFertigarzneimittels sei nie durchgeführt worden. Es werde lediglich eine Ultrafiltration \nmit einer Ausschlussgrenze von 10.000 Dalton durchgeführt, wodurch kurzkettige \nVerbindungen nicht eliminiert würden. Dementsprechend habe das Arzneimittel keine \nÄnderung seiner Zusammensetzung erfahren.\n\n9\n\nDie Klägerin habe nicht das Anwendungsgebiet geändert. Bei der \nÄnderungsanzeige 1991 habe es sich um eine zulässige Einschränkung der \nursprünglichen Indikation von der allgemeineren Formulierung „Nährstoffersatz\" zu \neiner eingeschränkten Formulierung „Nährstoffergänzung\" gehandelt. Das \nstreitgegenständliche Präparat habe von Anfang an Thymostimulin zur \nNährstoffergänzung enthalten. Es sei bei diesem Anwendungsgebiet nach wie vor \nder gleiche Anwendungsbereich betroffen. \n\n10\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n11\n\ndie Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitut für \nArzneimittel und Medizinprodukte vom 12.01.2004 zu verpflichten, über den \nVerlängerungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des \nGerichts erneut zu entscheiden.\n\n12\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n13\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n14\n\nDie Beklagte bestreitet, dass der Wirkstoff und das Herstellungsverfahren des \nstreitgegenständlichen Arzneimittels seit mehr als 25 Jahren unverändert sei. \nAusweislich der Anzeige vom 26.06.1978 habe das Arzneimittel ein Proteinhydroly-\nsat 1 % enthalten. Die Rechnung der Firma I. vom 20.09.1988 weise \nebenfalls 1 % (1 g/100 ml) aus. Das Arzneimittel sei von der Firma I. als \nProteinhydrolysat gemäß dem Verfahren des US-Amerikanischen Arzneibuches USP \nbezeichnet worden. In der USP sei Protein- Hydrolysat wie folgt definiert: „ \nI1. Inj. ist eine sterile Lösung von Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die \ndas ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder \neinem anderen geeigneten Protein darstellen, aus dem es durch saure, \nenzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse hergestellt wird.\" Keines der \nvon der Klägerin mitgeteilten Herstellungsverfahren schließe eine Hydrolyse ein. \nAusweislich der von der Klägerin eingereichten Unterlagen zur BSE-Sicherheit vom \n24.04.1996 werde eine Hydrolyse weitgehend verhindert (Schockfrieren). Etwaige \ndennoch „spontan\" entstehende Aminosäuren würden durch das beschriebene \nVerfahren entfernt. Der nunmehrige Vortrag der Klägerin, dass die zum Beleg der \nBSE-Sicherheit eingereichte Beschreibung des Herstellungsverfahrens nicht dem \ntatsächlichen Verfahren entsprochen habe, vielmehr ein anderes Verfahren \nangewendet worden sei und noch angewendet werde, begründe Zweifel an den \nAusführungen der Klägerin. Der Vortrag lasse nur den Schluss zu, dass es sich bei \ndem 1978 angezeigten Arzneimittel um ein Proteinhydrolysat gehandelt habe und in \nder Folgezeit ein anderes Arzneimittel entsprechend dem vorliegend beschriebenen \nHerstellungsverfahren hergestellt worden sei, wobei keine Hydrolyse benutzt worden \nsei und dieses Arzneimittel unter Nutzung der fiktiven Zulassung des Altarzneimittels \nauf den Markt gebracht worden sei. Für die Änderung des Herstellungsverfahrens \nspreche jedenfalls die Tatsache, dass der Wirkstoff nunmehr als Thymusultrafiltrat \nbezeichnet werde. \n\n15\n\nSoweit die Klägerin statt der ursprünglich beanspruchten Indikation „Flüssigkeits- \nund Nährstoffersatz\" nunmehr „parenterale Nährstoffergänzung\" beanspruche, liege \nhierin eine Änderung des Anwendungsgebietes. Als Nährstoffersatz sei die Gabe der \nmit dem Arzneimittel zugeführten Menge an Peptiden und Aminosäuren viel zu \ngering. Die von der Klägerin eingereichten Gutachten sowie auch die Studie zur \nWirksamkeit bei Thymophysin bei Leberkarzinom belegten eindeutig, dass keine \nErnährung oder Nährstoffergänzung beabsichtigt sei, sondern eine spezifische \nimmunologische Therapie, da Thymostimulin als ein immunologisch wirksames \nPeptid bei einer Vielzahl von Erkrankungen mögliche therapeutische Wirkungen \nbesitze. Die Verwendung von hormonell oder immunologisch aktiven Peptiden zum \nNährstoffersatz oder zur Nährstoffergänzung sei daher irreführend.\n\n16\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug \ngenommen auf die Gerichtsakte und den vorgelegten Verwaltungsvorgang sowie auf \ndie Gerichtsakte nebst Verwaltungsvorgang im Verfahren 7 K 7189/04 betreffend \nU. 50 .\n\n17\n\n \nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n18\n\nDie Klage ist unbegründet.\n \nDie Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres \nNachzulassungsantrags. Der Bescheid des BfArM vom 12.01.2004 ist rechtmäßig \nund verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). \n \nEine Verlängerung der fiktiven Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels \nU. 25 nach § 105 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist nicht mög-\nlich. \nEs erscheint bereits fraglich, ob für das Arzneimittel überhaupt eine fiktive Zulassung \nentstanden ist. Nach § 105 Abs. 1 AMG (vor dem 5. AMG ÄndG vom 09. August \n1994: Art 3 § 7 Abs. 1 AMGNG) gelten Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne \ndes § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 sind und sich am 01. Januar 1978 im Verkehr befin-\nden, als zugelassen, wenn sie sich am 01. September 1976 im Verkehr befinden \noder aufgrund eines Antrags, der bis zu diesem Zeitpunkt gestellt ist, in das \nSpezialitätenregister nach dem Arzneimittelgesetz 1961 eingetragen werden. Die \nArzneimittel müssen nach Abs. 2 der Vorschrift innerhalb einer Frist von 6 Monaten \nseit dem 01. Januar 1978 der zuständigen Bundesoberbehörde unter Mitteilung der \nBezeichnung, der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge und der \nAnwendungsgebiete angezeigt werden.\n \nDass diese Voraussetzungen erfüllt sind, ist hier nicht feststellbar. Zwar hat die \nRechtsvorgängerin der Klägerin am 30. Juni 1978 ein seinerzeit „ -I1. „ \nbezeichnetes Präparat als ein im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel gemäß \nArtikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMGNG beim damaligen Bundesgesundheitsamt \nangezeigt. Es ist jedoch unklar, ob sich das nicht in das Spezialitätenregister \neingetragene Arzneimittel zu den im Gesetz genannten Zeitpunkten im Verkehr \nbefunden hat. Die Verwaltungsvorgänge enthalten insoweit keine Anhaltspunkte. \nUnterlagen, ob und in welcher Zusammensetzung sich das Präparat vor dem Erwerb \nder Zulassung von der nunmehrigen Schwesterfirma I. durch die \nKlägerin im Jahre 1989 im Verkehr befand, hat die Klägerin nicht vorzulegen \nvermocht. Soweit die Klägerin in der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen \nhat, es dürfte sich insoweit um ein Exportarzneimittel gehandelt haben, kann dies für \ndie Entstehung der fiktiven Zulassung nicht genügen. Zwar spricht viel dafür, dass \neine fiktive Zulassung auch bei Exportarzneimitteln entstehen konnte, zumal § 105 \nAbs. 1 AMG, im Gegensatz zu anderen Vorschriften des AMG, nicht fordert, dass \nsich das Arzneimittel „im Geltungsbereich des Gesetzes\" im Verkehr befunden hat. \nErforderlich ist jedoch jedenfalls, dass das Mittel im Geltungsbereich des Gesetzes \nhergestellt und sich zu den im Gesetz genannten Stichtagen im Ausland im Verkehr \nbefunden hat. \n \nvgl. in diesem Sinne Sander, AMG, § 105 Anmerkung 3.\n \nHierfür ist aber nichts vorgetragen noch sonst etwas ersichtlich. \n \nDie Frage kann letztlich offen bleiben. Denn selbst wenn für das angezeigte Präparat \nim Jahre 1978 eine fiktive Zulassung entstanden wäre, so wäre diese inzwischen \nerloschen. \nNach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG (Artikel 3 § 7 Abs. 3 AMGNG) erlischt die Zulassung \neines nach Abs. 2 fristgerecht angezeigten Arzneimittels am 30. April 1990, es sei \ndenn, dass ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder auf Registrierung vor \ndem Zeitpunkt des Erlöschens gestellt wird, oder das Arzneimittel durch \nRechtsverordnung von der Zulassung oder Registrierung freigestellt ist. Hiernach ist \ndie Zulassung für das Arzneimittel „ I1. „ am 30. April 1990 erloschen. \nZwar ist für das Arzneimittel am 30. April 1990 ein Antrag auf Verlängerung der \nZulassung (sogenannter Kurzantrag) bei der Beklagten eingegangen und es sind mit \ndem sog. Langantrag die gem. § 105 Abs. 4 AMG die erforderlichen Unterlagen \neingereicht worden. Der Verlängerungsantrag sowie die Unterlagen bezogen sich \njedoch nicht auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel, \ndas von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst ist und daher der Neuzulassung \ngem. § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG bedarf. \n\n19\n\nDie Kammer ist davon überzeugt, dass eine Identität des 1978 angezeigten \nArzneimittels mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel hinsichtlich des arzneilich \nwirksamen Bestandteils sowie hinsichtlich des Anwendungsgebietes nicht vorliegt. \nDie Kammer zieht zunächst aus der Tatsache, dass der Verkaufspreis des fiktiv \nzugelassenen Arzneimittels der I. und des von der Klägerin verkauften \nstreitgegenständlichen Arzneimittels ausweislich der vorgelegten Rechnungen \nerheblich differiert, den Schluss, dass es sich um verschiedene Arzneimittel handelt. \nSo hat das 1988 nach Saudi Arabien verkaufte Arzneimittel pro Injektionseinheit 3,50 \nDM gekostet, während das 1993 verkaufte streitgegenständliche Arzneimittel pro \nInjektionsflasche 43,31 DM kostete. Eine solche erhebliche Preisdifferenz lässt sich \nweder durch die Inflationsrate, allgemeine Preiserhöhungen noch durch angebliche \nBilligverkäufe ins Ausland erklären. Die Argumentation der Klägerin, nach der die \ndurch den allgemeinen technisch-wissenschaftlichen Fortschritt notwendigen \nInvestitionen, die Einführung der Gefriertrocknung durch die Klägerin und die damit \nverbundenen Kosten innerhalb von 5 Jahren zu einer solchen Preissteigerung \ngeführt haben sollen, ist nicht nachvollziehbar. Die in der mündlichen Verhandlung \ngeschilderte kostenintensive Herstellung ist im Hinblick auf den wirtschaftlichen \nNutzen vor allem deswegen nicht nachvollziehbar, weil der arzneilich wirksame \nBestandteil sowie die Anwendungsgebiete seit der 78' Anzeige gleichgeblieben sein \nsollen. \n\n20\n\nDie Kammer geht daher davon aus, dass die Klägerin mit Zulassungsübergang \nein neues, teureres Präparat auf den Markt gebracht hat, das mit dem 1978 \nangezeigten Präparat nicht übereinstimmt. \nHierfür spricht die Stellungnahme der Klägerin vom 2.05.2003: „Seit Einführung des \nPräparates durch die D1. (jetzt D3. AG) wurde die Herstellung nicht \nverändert.\" Die Erklärung lässt den Schluss zu, dass nicht das ursprünglich 1978 \nangezeigte Präparat - I1. - übernommen, sondern ein neues Präparat \nauf den Markt gebracht wurde. Da die D. \nGmbH, aus der die Klägerin hervorgegangen ist, 1987 gegründet wurde, kann das \nstreitgegenständliche Arzneimittel erst danach eingeführt worden sein. Das 1978 \nangezeigte Arzneimittel I1. wurde hingegen von der Firma I. \nvertrieben, welche erst 1990 von Dr. M. , dem Vorstandsvorsitzenden der Klägerin, \nübernommen worden ist.\nNach Auffassung der Kammer spricht weiterhin für ein nach der 78'er Anzeige \ngeändertes Arzneimittel, dass nach Zulassungsübergang die Hydrolyse bei der \nHerstellung weggefallen und dadurch der arzneilich wirksame Bestandteil geändert \nworden ist. Die Ausführungen der Klägerin über das seit 1978 durchgeführte \nHerstellungsverfahren sind unklar, teilweise widersprüchlich und für die Kammer \nnicht nachvollziehbar.\nLegt man die Rechnung der Firma I. aus 1988 zugrunde - weitere \nUnterlagen stehen der Kammer nicht zur Verfügung -, wurde das Proteinhydrolysat \nnach dem Verfahren des US-Amerikanischen Arzneibuches USP hergestellt. In der \nUSP ist Protein- Hydrolysat definiert als eine sterile Lösung von Aminosäuren und \nkurzkettigen Peptiden, die das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, \nMilchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen geeigneten Protein darstellen, aus \ndem es durch saure, enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse \nhergestellt wird. Die Kammer vermag der Behauptung der Klägerin, nach der eine \nHydrolyse immer, also auch nach Zulassungsübergang, stattgefunden habe, nicht zu \nfolgen. Unterlagen über das Herstellungsverfahren nach Zulassungsübergang auf die \nKlägerin sind im Verwaltungsverfahren zunächst nicht vorgelegt worden. Die Klägerin \nhat das Herstellungsverfahren für das streitgegenständliche Arzneimittel 1996 mit \nden Unterlagen zur BSE Sicherheit beschrieben. Danach ist eine Hydrolyse, also die \nSpaltung einer chemischen Verbindung durch Reaktion mit Wasser und damit die \nAufspaltung in Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, aber nicht erfolgt. Diese \nlässt sich weder dem 1996 beschriebenen Herstellungsverfahren entnehmen, was \ndie Klägerin nicht umgesetzt haben will, noch dem im Klageverfahren dargelegten \nHerstellungsverfahren, wonach die Herstellung von Thymophysin durch eine \nSalzfällung, Dialyse und Ultrafiltration erfolgt. Eine Hydrolyse nach der USP \nMonographie wird nicht beschrieben, ein Protein Hydrolysat nach USP wird von der \nKlägerin demzufolge nicht produziert.\nSoweit die Klägerin zur Herstellung des Präparates ausführt, die Herstellung des \nProdukts sei immer ein kompliziertes Herstellungs- und Reinigungsverfahren \ngewesen und habe eine Hydrolyse beinhaltet. ...im Herstellungsverfahren sei nie \neine Hydrolyse benannt worden, sind ihre Ausführungen in sich widersprüchlich und \ninsoweit unzutreffend, als die vorherige Zulassungsinhabern in ihrer Rechnung 1988 \nausdrücklich das Hydrolyseverfahren nach BP/USP angab. Der Vortrag der Klägerin, \nes erfolge eine spontane natürliche enzymatische Hydrolyse, steht im Gegensatz zu \nihrer Behauptung, es erfolge eine Hydroslyse nach der USP Monographie, da diese \neine Herstellung, also einen aktiven Prozess der Hydrolyse vorsieht. Entsprechendes \ngilt für ihre Ausführungen, nach denen einerseits eine Aufspaltung eines Großteils \nder Proteine (z. B. durch saure Hydrolyse) nicht erfolgt und andererseits auch heute \nnoch ein Hydrolysat aus Kalbsthymus verwendet bzw. hergestellt wird.\nDass das Herstellungsverfahren geändert worden ist und diese Änderung zu einem \nanderen Wirkstoff des streitgegenständlichen Arzneimittels geführt hat, zeigt sich \nauch darin, dass die Klägerin in ihren 1999 eingereichten Textentwürfen den \nWirkstoff des Arzneimittels mit „Thymostimulin\" bezeichnet hat. Die Kammer sieht \nhierin nicht lediglich eine Veränderung der Bezeichnung des Inhaltsstoffes \nentsprechend der allgemeingültigen INN-Bezeichnung für Thymostimulin sondern, \nschließt aus dieser Anzeige, dass sich der Wirkstoff von dem ursprünglich \nangezeigten Proteinhydrolysat in eine einheitliche Peptidfraktion geändert hat. Bei \nThymostimulin handelt es sich nämlich um ein Polypeptid aus der Thymusdrüse. Ein \nPolypeptid ist ein Peptid, das aus 10 bis max. 100 Aminosäuren besteht, die über \nPeptidverbindungen kettenförmig miteinander verknüpft sind, und das an seinem \nEnde nur eine freie alpha-Aminogruppe und eine freie alpha-Carboxylgruppe enthält. \nDa die Hydrolyse die Spaltung einer chemischen Verbindung durch Reaktion mit \nWasser ist, führte diese Herstellung bei dem 1978 angezeigten I1. dazu, die im \nAusgangsmaterial enthaltenen Proteine und langkettigen Peptide in die genannten \nAminosäuren und kurzkettigen Peptide aufzuspalten. Wird nunmehr von der Klägerin \nmit Thymostimulin ein Polypeptid angezeigt, spricht dies dafür, dass eine \nAufspaltung nicht erfolgt ist und damit der Wirkstoff in seiner unveränderten Form \nerhalten bleibt. Eine Hydrolyse, die das Thymostimulin zerstören würde, ist nicht \ndurchgeführt worden. Ein Proteinhydrolysat, wie es 1978 angezeigt wurde, wird \ndemzufolge nicht hergestellt. \n\n21\n\nDer Wirkstoff ist von der Klägerin geändert worden. Da diese Änderung nicht \nunter den in § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 - 5 AMG gefassten Voraussetzungen, etwa \nwegen Monographieanpassung, erfolgt ist und damit unzulässig ist, ist die fiktive \nZulassung gem. § 105 Abs. 1 AMG erloschen und eine Neuzulassung gem. § 29 \nAbs. 3 Nr. 3 AMG erforderlich.\n\n22\n\nIm Zusammenhang mit der Änderung des Wirkstoffs hat die Klägerin auch eine \nErweiterung des Anwendungsgebietes vorgenommen, die gem. § 29 Abs. 3 Nr. 3 \nAMG (in der Fassung des 4. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom \n11.04.1990) unzulässig ist und eine Neuzulassung erfordert. § 105 Abs. 3a Satz 2 \nNr. 5 ( Art. 3 § 7 Abs. 3a S. 2 Nr. 5 AMGNG) greift bereits deswegen nicht ein, weil \nes an einer Monografieanpassung fehlt.\nWährend die Firma I. in ihrer Anzeige 1978 als Anwendungsgebiet: Flüs-\nsig- und Nährstoffersatz angab, hat die Klägerin im Kurzantrag 1990 als \nAnwendungsgebiet Nährstoffersatz und als Wirkung Aminosäuresubstitution, \nUmstimmung, Immunstimulierend, und mit Änderungsanzeige 1991 Parenterale \nNährstoffergänzung z. B. bei Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie angezeigt. \nDamit hat die Klägerin insoweit eine Änderung im Sinne einer Erweiterung des \nAnwendungsgebietes vorgenommen, als die Zulassungsbehörde eine neue Nutzen-\nRisiko-Abwägung unter Zugrundelegung anderen bzw. weiteren wissenschaftlichen \nErkenntnismaterials zu treffen hat. \nDer Argumentation der Klägerin, es handele sich bei dem 1991 angezeigten Anwen-\ndungsgebiet um eine Konkretisierung des 1978 angezeigten Anwendungsgebietes \n„Flüssigkeits- und Nährstoffersatz\" folgt die Kammer nicht. Die nunmehr \nbeanspruchte Indikation zielt nämlich auf eine spezifische Therapie eines \neingeschränkten Patientenkreises mit gestörtem Immunsystem. Es handelt sich nicht \n- mehr - um den Flüssigkeits- oder Nährstoffersatz bei einem größeren, an \nProteinmangel leidenden Personenkreis. Dies wird bereits dadurch deutlich, dass die \nim Arzneimittel enthaltene Menge an Peptiden mit 25 mg für den Nährstoffersatz \nvöllig unzureichend ist, da diese Menge bei einem Tagesbedarf von ca. 50 g Protein \n(dessen Bausteine Peptide bzw. Aminosäuren sind) etwa 0,05 % des Eiweißbedarfs \neines gesunden Erwachsenen entsprechen. Die Klägerin hat selbst in ihrem \nSchreiben vom 26.10.1991 eingeräumt, dass mit dem Präparat kein vollständiger \nNährstoffersatz möglich ist. Die Klägerin hat damit das bisherige Anwendungsgebiet \nverlassen. Soweit die Klägerin unter parenteraler Therapie besondere \ntherapiebedürftige Krankheitsformen - Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie - \ngefasst und damit die Anwendung für einen speziellen Patientenkreis hervorgehoben \nwird, hat sie das Anwendungsgebiet erweitert. Das Arzneimittel dient mit dem \nangezeigten Flüssigkeits- und Nährstoffersatz durch Injektion nicht mehr einem \nweitgefassten Anwendungsbereich und Anwenderkreis, sondern zielt mit seiner \nimmunologischen Wirkung auf eine spezifische Therapie einer besonderen, \ninsbesondere infolge Tumorleidens geschwächten Patientengruppe. Dies \nunterstreichen auch die von der Klägerin vorgelegten Gutachten, die im Rahmen \neiner erneuten Nutzen-Risiko-Abwägung zu überprüfen sind. Die \nimmunstimulierende Wirkung hat die Klägerin bereits im Kurzantrag hervorgehoben \nund im Langantrag nochmals in der Gebrauchsinformation unter Eigenschaften \nhervorgehoben. Letztendlich ist die damit angezeigte Erweiterung des Anwen-\ndungsgebietes eine Folge der Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils, da \naufgrund der Hydrolyse durch die Spaltung des Ausgangsmaterials in Aminosäuren \nund kurzkettige Peptide die Aminosäuresubstitution erreicht wird, was mit \nThymostimulin als einem Polypeptid nicht möglich ist. Entsprechend hat die Klägerin \nin ihren Unterlagen zum 10. ÄGAMG von 2001 als Wirkung des Arzneimittels \nnunmehr Substitution der Thymuspeptidfraktion, Umstimmung, Immunstimulierend \nund nicht mehr Aminosäuresubstitution angegeben. \n\n23\n\nDie Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.\nDie Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ \n708 Nr. 11, 711 ZPO.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/269073","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2006-10-24/7-k-727-04","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":7},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 29","ref_norm":"29","n":4},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 708","ref_norm":"708","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 711","ref_norm":"711","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 80","ref_norm":"80","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 167","ref_norm":"167","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/269073","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/269073","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2006-10-24/7-k-727-04","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/269073","retrieved":"2026-07-09 02:38:29.203211+00:00"}}