{"status":"available","doknr":"OLD272661","ecli":"ECLI:DE:VGK:2006:0502.7K9340.03.00","court":"Verwaltungsgericht Köln","senate":null,"decided":"2006-05-02","aktenzeichen":"7 K 9340/03","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDie Klage wird abgewiesen.\n\nDie Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.\n\nDas Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die \nVollstreckung durch die Beklagte durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstre-\nckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in dieser Höhe \nleistet.\n\n1\n\n T a t b e s t a n d :\n\n2\n\nDie Beteiligten streiten um die Nachzulassung des klägerischen Arzneimittels\nD. .\n\n3\n\nAm 14. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das\nstreitgegenständliche Arzneimittel beim Bundesgesundheitsamt gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz\ndes Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) beim\nBundesgesundheitsamt (BGA) an. Das seinerzeit als Antimykotikum/liquid bezeichnete Arzneimittel\nwurde mit den Anwendungsgebieten Fuß- und Handmykosen sowie den wirksamen\nBestandteilen nach Art und Menge Undecylensäure, 16,0 g, und Salicylsäure, 2,5 g,\nangegeben.\n\n4\n\nAm 22. Dezember 1989 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag\nauf Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag). Die Angaben zu den wirksamen\nBestandteilen und den Anwendungsgebieten entsprachen denjenigen der Anzeige\naus dem Jahre 1978.\nMit Änderungsanzeige vom 23. Oktober 1992 wurden verschiedene Änderungen\nbetreffend das streitgegenständliche Arzneimittels angezeigt. Diese betrafen u. a. die\narzneilich wirksamen Bestandteile. Einziger arzneilich wirksamer Bestandteil war\nnach der Änderung Miconazolnitrat, 2,0 g. Die Änderung erfolgte insoweit in\nAnpassung an eine Monographie (Bundesanzeiger S. 4248, vom 23. Mai 1992). \n\n5\n\nMit Änderungsanzeige vom 7. April 1993 wurde u. a. der einzige arzneilich\nwirksame Bestandteil Miconazolnitrat durch Clotrimazol, 1,0 g auf 100 g Lösung, in\nAnpassung an die Monographie zu Clotrimazol (Bundesanzeiger vom 7. Januar 1992)\nersetzt.\n\n6\n\nDie Anwendungsgebiete sollten nunmehr lauten:\n\n7\n\n\"Bei Pilzinfektionen der Haut und Schleimhaut durch Dermatophyten,\nHefen, Schimmelpilze u. a., wie Malassezia furfur, sowie Hautinfektionen durch\nCorynebakterium minutissimum. Diese können vorkommen z. B. in Formen\nvon:\n\n8\n\n- Mykosen der Füße (Fußpilz)\n\n9\n\n- Mykosen der Haut und Hautfalten\n\n10\n\n- Oberflächliche Candidosen\n\n11\n\n- Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte)\n\n12\n\n- Erythrasma\n\n13\n\nZu Clotrimazol :\n\n14\n\n- seborrhoischer Dermatitis nur bei mikrobieller Mitbeteiligung o.a.\nErreger.\"\n\n15\n\nDie Anpassung der Anwendungsgebiete erfolgte ebenfalls in Anpassung an die\ngenannte Monographie. \n\n16\n\nAm 6. August 1993 wurde von der Klägerin als zwischenzeitlicher\nZulassungsinhaberin der sog. Langantrag gestellt. \n\n17\n\nUnter dem 9. Januar 2001 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der\nZulassung unter Einreichung der Unterlagen nach der 10. AMG Novelle.\n\n18\n\nUnter dem 11. Juni 2002 übersandte die Beklagte der Klägerin ein\nMängelschreiben und setzte eine Frist zur Beseitigung der Mängel von 6 Monaten. Diese\nwurde zu einem späteren Zeitpunkt auf 12 Monate verlängert. Dem Mängelschreiben\nbeigefügt waren die Stellungnahme zur Toxikologie und zur Klinik/Pharmakologie.\n\n19\n\nIn der medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt, dass die Zulassung zu\nversagen sei, weil keine Belege für die Wirksamkeit und Verträglichkeit des\nPräparates vorlägen. Zwar sei die Monographie für Clotrimazol anzuerkennen, es\nfehlten aber Belege für Freisetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils aus der\nZubereitung. Zur Verträglichkeit der Zubereitung bei topischer Applikation lägen\nkeine Daten vor.\n\n20\n\nDer pharmakologisch-toxikologischen Stellungnahme ist zu entnehmen, dass die\nDokumentation unvollständig sei. Es fehlten sämtliche zitierten Originalartikel. Das\ntoxikologische Gutachten sei wissenschaftlich zu aktualisieren. Die vorliegende\nKurzform lasse keine Nutzen-Risiko-Abschätzung zu. \n\n21\n\nIn der Stellungnahme der Klägerin vom 4. Juni 2003 wies diese u.a. auf eine\n\"Anwendungsbeobachtung zur Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit und\nVerträglichkeit von D. ® Lösung bei Patienten mit seborrhoischer Dermatitis und\nPityriasis versicolor\" und ein Addendum zum bereits eingereichten klinischen\nExpertengutachten hin. Als Beleg für die Freisetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils\nClotrimazol wurde zudem auf eine Untersuchung von Nolting aus dem Jahr 1999\nverwiesen (mikrobiologische Untersuchung des Canesten®-Schuppen-Shampoos\nPlus im Vergleich zu den Referenzpräparaten: Terzolin®-Lösung, D. ®-Lösung\nund Neutrogena®-Basisshampoo). Ebenso wurde auf eine Aktualisierung des phar-\nmakologisch-toxikologischen Sachverständigengutachtens Bezug genommen. \n\n22\n\nMit Bescheid vom 12. November 2003 versagte die Beklagte die Nachzulassung\nfür das streitgegenständliche Arzneimittel. Zur Begründung wurde darauf\nhingewiesen, dass unerwünschte Ereignisse, welche sich aus der\nAnwendungsbeobachtung ergeben hätten, nur unzureichend untersucht bzw.\nbeschrieben worden seien. Die beanspruchte Indikation sei nur zum Teil Gegenstand\nder Untersuchung gewesen. Wirksamkeitsnachweise in vitro seien zudem nicht ohne\nZweifel auf die Behandlung in vivo übertragbar. In einer beigefügten biometrischen\nStellungnahme zu der Anwendungsbeobachtung wurde ausgeführt, dass diese\nweder randomisiert noch placebokontrolliert gewesen sei. Da der Studienbericht eine\nSelektion der Patienten nicht ausschließe, sei auch nicht klar, ob die geschätzte\nNebenwirkungsrate die tatsächliche Auftretenswahrscheinlichkeit unverzerrt\nwiedergebe. \n\n23\n\nDie Klägerin hat am 11. Dezember 2003 Klage erhoben und trägt zu deren\nBegründung vor, dass sie ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im\nRahmen des § 22 Abs. 3 AMG vorgelegt habe. Nach der alten, auf den Fall\nanzuwendenden Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahre 1995 sei auch anderes\nwissenschaftliches Erkenntnismaterial im Rahmen des § 22 Abs. 3 AMG zum\nNachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zulässig, es handele sich hierbei\nsogar um den Normalfall. Der von der Klägerin verlangte Freisetzungsnachweis sei\ndurch die Untersuchung von Nolting erbracht worden. Die Versagungsentscheidung\nsei unverhältnismäßig, weil bei 1,2 Millionen verkauften Packungen seit 1996 die\nForderung nach eigenen klinischen Studien überzogen sei. Aus § 40 Abs. 1 Satz 1\nAMG folge zudem, dass klinische Untersuchungen nicht in jedem Fall zu fordern\nseien, sondern dass diese eventuell unter ethischen Gesichtspunkten zu\nunterbleiben hätten. In vergleichbaren Fällen sei entsprechenden Mängeln mit\nAuflagen begegnet worden. Die Leitlinie \"Clinical Requirements for Locally Applied,\nLocally Acting Products, Containing known Constituents\" (CPMP/EWP/239/95), in\nder die Erforderlichkeit weitergehender klinischer Untersuchungen angesprochen\nwerde, finde keine Anwendung, weil sie sich nur mit bekannten Wirkstoffen befasse,\ndie bislang nicht lokal angewendet worden seien. Das klägerische Arzneimittel werde\naber bereits seit vielen Jahren lokal angewendet. Der in den Jahren 1992 und 1993\nzweimalig erfolgte Wirkstoffaustausch sei auf Grundlage des zum Zeitpunkt der\nÄnderung geltenden Artikel 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG zulässig gewesen.\n\n24\n\nDie Klägerin beantragt,\n\n25\n\ndie Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 12.\nNovember 2003 zu verpflichten, den Antrag der Klägerin auf Zulassung unter\nBerücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n26\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n27\n\nSie führt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren aus, dass die\nMonographie zu Clotrimazol kein ausreichender Wirksamkeitsbeleg sei. In der\nTherapie mit dermatologischen Externa sei zu unterscheiden zwischen der Wirkung\neiner Substanz, die ausschließlich wirkstoffbezogen sei, und der Wirksamkeit der\nSubstanz, die durch die komplexe Interaktion von Wirkstoff, Wirkstoffträger (Vehikel)\nund Erfolgsorgan bestimmt werde. Entsprechendes ergebe sich auch aus der\nLeitlinie \"Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products,\nContaining known Constituents\" (CPMP/EWP/239/95).\n\n28\n\nHinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen\nauf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der\nBeklagten.\n\n29\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e\n\n30\n\nMit Einverständnis der Beteiligten konnte das Gericht ohne mündliche\nVerhandlung entscheiden (§ 101 Abs. 2 VwGO).\n\n31\n\nDie Klage ist nicht begründet.\n\n32\n\nDie Ablehnung der Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel Clotrimazol\nist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).\nEine Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG ist schon deshalb nicht möglich,\nweil das Arzneimittel mit den Änderungsanzeigen vom 23. Oktober 1992 und vom 7.\nApril 1993 jeweils unzulässig geändert worden ist und daher für dieses Arzneimittel\ngemäß § 29 Abs. 3 AMG eine Neuzulassung erforderlich ist.\n\n33\n\nDurch die Änderungsanzeige vom 23. Oktober 1992 wurden die arzneilich\nwirksamen Bestandteile Undecylensäure und Salicylsäure durch Miconazolnitrat ersetzt.\nMit der Änderungsanzeige vom 7. April 1993 wurde dieser arzneilich wirksame\nBestandteil wiederum durch Clotrimazol ersetzt. Der in beiden Änderungen liegende\nvöllige Austausch der arzneilich wirksamen Bestandteile ist unzulässig.\n\n34\n\nDie Zulässigkeit beider Änderungen ist nach dem im Zeitpunkt des Eingangs der\nÄnderungsanzeige gültigen Art. 3 § 7 Abs. 3a des Gesetzes zur Neuordnung des\nArzneimittelrechts (AMNG) in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des\nArzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717) zu beurteilen. Als\nGrundlage für die durchgeführten Änderungen kommt nur Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2\nNr. 5 AMNG in Betracht. Nach dieser Vorschrift darf ein Fertigarzneimittel nach\nAbsatz 1 bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs.\n3 AMG mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne\nErhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen\nTherapierichtung in den Verkehr gebracht werden, wenn das Arzneimittel insgesamt\neinem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes bekannt gemachten\nErgebnis oder einem vom Bundesgesundheitsamt vorgelegten Muster für ein\nArzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht\nverschreibungspflichtig wird.\nOb nach dieser Vorschrift die arzneilich wirksamen Bestandteile auch völlig\nausgetauscht werden können, wenn die Voraussetzungen des Art. 3 § 7 Abs. 3a\nSatz 2 Nr. 5 AMNG im Übrigen erfüllt sind, ist umstritten.\n\n35\n\nVgl. z. B. OLG Karlsruhe, Urteil vom 2. 12. 1993 - 4 U 123/93 (bejahend),\nPharma Recht 1994, S. 109; OVG Berlin, Urteil vom 31. Oktober 2002 - 5 B\n25.00 -,S. 7 bis 11 des Urteilsabdruck (verneinend) mit weiteren\nNachweisen.\n\n36\n\nDie Kammer teilt die Auffassung, nach der ein völliger Austausch der arzneilich\nwirksamen Bestandteile auch nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG nicht\nmöglich ist.\n\n37\n\nVgl. bereits Urteil vom 14. Dezember 2004 - 7 K 9114/01 -.\n\n38\n\nDer Wortlaut dieser Vorschrift lässt offen, in welchem Umfang der\nWirkstoffaustausch zulässig sein soll.\nVgl. OVG Berlin, a.a.O., S. 8; VG Köln, Urteil vom 25. August 2004 - 24 K\n9487/01, S. 8 des Urteilsabdrucks.\n\n39\n\nAus dem Sinn und Zweck der in Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 bis 5 AMNG\ngetroffenen Regelung folgt aber, dass ein völliger Wirkstoffaustausch nicht zulässig\nist. Diese Regelung enthält Übergangsvorschriften für Arzneimittel, die sich bereits\n1976 im Verkehr befanden, und dient daher in erster Linie dem Bestandsschutz.\nDieser bezieht sich nicht nur darauf, dass der bisherige Anwendungsbereich nicht\nverlassen werden darf und daher als Bestand bleibt, sondern erfordert auch eine\nstoffliche Teilidentität des geänderten Arzneimittels, denn ein Arzneimittel ist dadurch\ngeprägt, dass arzneilich wirksame Bestandteile in bestimmten Anwendungsgebieten\npositive Wirkungen hervorrufen sollen. Dass es nicht allein auf den\nAnwendungsbereich ankommt, ergibt sich im Übrigen auch aus dem Wortlaut der\nVorschrift, der eine Erhöhung der Anzahl der arzneilich wirksamen Bestandteile\nausdrücklich ausschließt. Schließlich würde die Zulassung eines Totalaustauschs\nauch eine nach Art. 3 des Grundgesetzes unzulässige Ungleichbehandlung der\nInhaber einer fiktiven Zulassung gegenüber den Antragstellern im\nNeuzulassungsverfahren beinhalten.\n\n40\n\nVgl. OVG Berlin, a.a.O., VG Köln, a.a.O. .\n\n41\n\nHinzu kommt, dass das Arzneimittel der Klägerin mit der Änderungsanzeige vom\n23. Oktober 1992 bereits an eine Monographie im Sinne des § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG\na. F. angepasst wurde (vgl. Monographie zu Miconazol, BAnz. vom 23. Mai 1992, S.\n4248). Wenn man mit der Rechtsprechung des OLG Karlsruhe davon ausgeht, dass\nArt. 3 § 7 Abs. 3a AMNG in erster Linie das Ziel hat, einer Überlastung der\nZulassungsbehörde dadurch entgegenzuwirken, dass durch Anpassung an eine\nMonographie die Bearbeitung des Antrags vereinfacht wird,\n\n42\n\nvgl. OLG Karlsruhe, a.a.O. S. 111/112,\n\n43\n\ngreift dieser Gedanke hier nicht durch, da nach einer bereits erfolgten Anpassung\nan eine andere Monographie ein völliger Austausch der arzneilich wirksamen\nBestandteile allenfalls zu einer Erschwerung, nicht aber zu einer Erleichterung der\nBearbeitung führen kann. Aus dem Sinn und Zweck des Art. 3 § 7 Abs. 3a AMNG\nfolgt daher zumindest, dass ein bereits an eine Monographie angepasstes\nArzneimittel nicht unter Austausch aller arzneilich wirksamen Bestandteile an eine\nandere Monographie angepasst werden kann. Bei einem Arzneimittel, das einer\nMonographie im Sinne des § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a.F. entspricht, ist erst recht die\nbei Zulassung der Änderung entstehende Ungleichbehandlung gegenüber\nAntragstellern im Neuzulassungsverfahren nicht durch sachliche Gründe\ngerechtfertigt.\n\n44\n\nDemgegenüber kann sich die Klägerin auch nicht darauf berufen, auf eine\netwaige Praxis des seinerzeit zuständigen Bundesgesundheitsamts vertraut zu\nhaben, nach der dieses den vollständigen Wirkstoffaustausch geduldet bzw. gebilligt\nhaben soll. Einerseits ist auch von der Klägerin nicht vorgetragen worden, dass die\nBeklagte insoweit eine rechtsverbindliche Zusicherung im Sinne des § 38 Abs. 1 Satz\n1 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) gegeben habe. Andererseits hat die\nBeklagte bereits mit der 6. Bekanntmachung des BGA über die Verlängerung der\nZulassung nach Artikel 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts\nvom 23. Oktober 1990 (BAnz. S. 5827), Gliederungspunkt A 2 e), ihre Ansicht\ngeäußert, dass nach Anpassung an eine Monographie nur Änderungen zulässig\nseien, die dieser vollinhaltlich entsprechen. Ein positives Vertrauen in den\ngegenteiligen Standpunkt wird hierdurch ausgeschlossen.\n\n45\n\nDie Klage ist auch deswegen unbegründet, weil der Verlängerung der Zulassung\nder Versagungsgrund des § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2\nSatz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG entgegensteht. Die therapeutische Wirksamkeit des\nArzneimittels ist nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse\nunzureichend begründet. Zur zureichenden Begründung der therapeutischen\nWirksamkeit gehört im Regelfall die Vorlage der Ergebnisse einer mit dem\nArzneimittel durchgeführten klinischen Prüfung, § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG in\nVerbindung mit § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG, welche unstreitig nicht durchgeführt\nworden ist. Unter bestimmten Voraussetzungen kann die klinische Prüfung gemäß §\n22 Abs. 3 Satz 1 AMG jedoch durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial\nersetzt werden. Diesen Weg hat die Klägerin gewählt. Das von ihr vorgelegte\nwissenschaftliche Erkenntnismaterial genügt den Anforderungen jedoch nicht.\n\n46\n\nDie in Bezug genommene Monographie zu Clotrimazol ist allein nicht geeignet,\ndie therapeutische Wirksamkeit zureichend zu begründen. Zutreffend führt die\nBeklagte aus, dass durch sie zwar die Wirkung des Wirkstoffs beschrieben, nicht\naber die Wirksamkeit des konkreten Arzneimittels in der jeweiligen Formulierung\nzureichend begründet wird. Nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen\nErkenntnisse ist bei topisch anzuwendenden Arzneimitteln über die Wirkung des\nWirkstoffs hinaus auch seine zureichende Freisetzung bei der konkreten Anwendung\ndurch entsprechende Studien oder anderes geeignetes wissenschaftliches\nErkenntnismaterial zu belegen. \n\n47\n\nDas folgt aus der Leitlinie der Europäischen Agentur für die Beurteilung von\nArzneimitteln (EMEA), \"Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal\nanwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen\"\n(CPMP/EWP/239/95 final). Die von der EMEA herausgegebenen Leitlinien genießen\nzwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wieder, was\nauf europäischer Ebene dem gegenwärtigen bzw. dem zum Zeitpunkt ihrer\nErstellung geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.\n\n48\n\nVgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie die\nUrteile der Kammer vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - und vom 21. Februar\n2006 - 7 K 850/03 - , ersteres noch nicht rechtskräftig.\n\n49\n\nDie genannte Leitlinie findet auf das streitgegenständliche Arzneimittel\nAnwendung. Sie ist in ihrer Anwendung - anders als von der Klägerin vorgetragen -\nnicht auf Wirkstoffe beschränkt, die bisher nicht lokal angewendet worden sind. Sie\ngilt ausweislich ihres letzten Absatzes auch für sogenannte Typ-II-Variationen.\nHierzu zählt die Leitlinie in Übereinstimmung mit Artikel 3 Abs. 1b sowie der Anhänge\nI und II der Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission vom 10. März 1995 über\ndie Prüfung von Änderungen einer Zulassung, die von einer zuständigen Behörde\neines Mitgliedstaats erteilt wurde (ABl. L Nr. 55 vom 11. März 1995), u. a.\nÄnderungen der Formulierung, die keine Neuzulassungspflicht auslösen, somit\nbeispielsweise Änderungen der Hilfsstoffe. \n\n50\n\nFür bibliographische Anträge im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG bedeutet dies, dass\ndie Anforderungen der Leitlinie zur zureichenden Begründung der therapeutischen\nWirksamkeit zu erfüllen sind, sobald das bibliographisch angeführte Material keine\nAussagen über ein Arzneimittel in der konkreten Zusammensetzung des\nzuzulassenden Arzneimittels enthält. Anders ausgedrückt, müssen die\nAnforderungen der Leitlinie für jede Zusammensetzung eines Arzneimittels\ngesondert erfüllt werden. Lediglich bei der Bezugnahme auf ein dem zuzulassenden\nArzneimittel in seiner Zusammensetzung identischen Präparat findet die Leitlinie\nkeine Anwendung. Das entspricht auch den Ausführungen in der Einleitung der\nLeitlinie, wonach bei lokal anwendbaren, lokal wirksamen Arzneimitteln eine\nVeränderung der Formulierung die Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels\nbeeinflussen kann. In der Dermatologie könne schon die Trägersubstanz selbst\neinen störenden Einfluss ausüben. Keine der entsprechenden Produkte könnten als\nwesentlich ähnlich gelten. \n\n51\n\nDie Klägerin kann sich einerseits nicht auf ein in seiner Zusammensetzung\nidentisches und in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen. Unterlagen zu\netwaig identischen Präparaten hat sie nicht vorgelegt. Andererseits erfüllt sie die\nAnforderungen der Leitlinie nicht. Nach dem Text der Leitlinie sind grundsätzlich zum\nNachweis der therapeutischen Gleichwertigkeit verschiedener Formulierungen\ndreiarmige, kontrollierte klinische Studien notwendig. Entsprechende Aussagen sind\nin einer wirkstoff- nicht aber arzneimittelbezogenen Monographie nicht enthalten.\n\n52\n\nAuch die \"Anwendungsbeobachtung zur Erweiterung der Erkenntnisse zur\nWirksamkeit und Verträglichkeit von D. ® Lösung bei Patienten mit seborrhoischer\nDermatitis und Pityriasis versicolor\" begründet die therapeutische Wirksamkeit nicht\nzureichend. Abgesehen davon, dass sie nur einen Teil der beanspruchten\nAnwendungsgebiete betrifft, genügt sie methodisch nicht den Anforderungen der\nLeitlinie. Diese lässt andere Modelle als klinische Studien zum Nachweis der\nWirksamkeit nur zu, wenn die Relevanz dieses Modells nachgewiesen bzw.\nbegründet wird (Validierung). Eine solche Begründung bzw. ein solcher Nachweis\nfehlt.\n\n53\n\nDie von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung setzt sich nicht mit der\nFrage auseinander, in welcher Weise die Anwendungsbeobachtung im Vergleich zu\neiner dreiarmigen, kontrollierten klinischen Studie gleichwertige Ergebnisse erzielen\nkann. Zu dieser Frage enthält die Anwendungsbeobachtung unter Gliederungspunkt\n9.2 (\"Diskussion des Sudiendesigns\") einen einzigen Satz, welcher sich in folgender\nBehauptung erschöpft: \"Für eine Verlaufsbeobachtung im Rahmen der Registrierung\nvon Wirksamkeit und Verträglichkeit ist eine Längsschnittuntersuchung im Rahmen\neiner Anwendungsbeobachtung geeignet, Änderungen in der Ausprägung der\nZielparameter zu untersuchen und parallel Aussagen zur Sicherheit zu treffen.\" \n\n54\n\nDas unter dem 4. Juni 2003 zur Mängelbeseitigung vorgelegte Addendum zum\nklinischen Sachverständigengutachten von Dr. Bast enthält zu dieser Frage\nüberhaupt keine Aussage.\n\n55\n\nEntsprechende Erwägungen fehlen ebenso im Hinblick auf die Untersuchung von\nNolting (Mikrobiologische Untersuchung des Canesten®-Schuppen-Shampoos Plus\nim Vergleich zu den Referenzpräparaten: Terzolin®-Lösung, D. ®-Lösung und\nNeutrogena®-Basisshampoo). Insoweit wäre insbesondere eine Erklärung\nerforderlich, inwieweit die in vitro durchgeführte Untersuchung eine klinische\nUntersuchung zur Anwendung auf der Haut ersetzen kann.\n\n56\n\nDarüber hinaus genügt das vorliegende Material im Hinblick auf die erforderliche\nBegründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht den Anforderungen der\nArzneimittelprüfrichtlinien. In ihnen ist gemäß § 26 Abs. 1 AMG der gesicherte Stand\nder wissenschaftlichen Erkenntnisse niedergelegt. Nach Satz 1 dieser Vorschrift\nwerden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24\nAMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch\ndie zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die\nsogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.\n\n57\n\nVgl. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B\n11.98 - sowie VG Köln, Urteil vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - noch nicht\nrechtskräftig.\n\n58\n\nDie von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung genügt der zum\nZeitpunkt des Mängelschreibens und des ablehnenden Bescheids gültigen Fassung\nder Arzneimittelprüfrichtlinien (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a\nvom 20. Mai 1995) nicht. Für den Nachweis der Wirksamkeit verlangen diese in der\nRegel kontrollierte klinische Versuche, die möglichst randomisiert sowie verblindet\nvorgenommen werden müssen. (Vgl. 4. Abschnitt F.1.) Von diesen durch die\nArzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist auch nicht aufgrund der\nTatsache, dass es sich um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22\nAbs. 3 AMG handelt, abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie\nin ihrem 5. Abschnitt, 1., bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die\nVerwendung auch von nicht-kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen\nnicht aus. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem\nFall als ausreichend anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn\nsie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss\nauf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt\nder Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der\nErgebnisse solcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder\nMethodik inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der\nRegelung des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, wel-\nche nach Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der\nwissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das\nErkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind. Damit sind aber auch\nim Rahmen der Arzneimittelprüfrichtlinien die Erkenntnisse zu berücksichtigen,\nwelche sich aus den Leitlinien der EMEA ergeben und nach welchen vorliegend - wie\nbereits ausgeführt - die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung sowie\ndie In-Vitro-Untersuchung von Nolting nicht als ausreichend anzusehen sind.\n\n59\n\nOb die Beklagte in anderen Fällen die Durchführung einer\nAnwendungsbeobachtung als ausreichend angesehen hat, kann dahinstehen, da\ndiese nach den obigen Ausführungen aus Sicht der Kammer jedenfalls nicht als\ngenügend anzusehen ist. Das einzige Beispiel, welches die Klägerin schriftsätzlich\nangeführt hat (Moronalsalbe), betrifft zudem die Durchführung einer\nAnwendungsbeobachtung bei der Zielgruppe Säuglinge. Insoweit gelten wegen der\nmangelnden Einwilligungsfähigkeit von Säuglingen in die Durchführung einer\nklinischen Untersuchung ohnehin andere Maßstäbe.\n\n60\n\nDie Beanstandungen im Hinblick auf die unzureichende Begründung der\ntherapeutischen Wirksamkeit sind auch als gravierend im Sinne des § 105 Abs. 5a\nSatz 2 AMG anzusehen, sodass eine Auflage als milderes Mittel im Vergleich zur\nZulassungsversagung nicht in Betracht kommt. Ob die Beklagte in anderen Fällen\nFreisetzungsuntersuchungen zum Gegenstand einer Auflage gemacht hat, kann vom\nGericht nicht beurteilt werden und ist für den konkret zu entscheidenden Fall\naufgrund obiger Erwägungen auch ohne Bedeutung. \n\n61\n\nDa die Versagungsentscheidung der Beklagten bereits aus den genannten\nGründen rechtmäßig ist, bedarf die Frage, ob auch die Verträglichkeit des\nArzneimittels unzureichend untersucht worden ist, keiner Entscheidung.\n\n62\n\nDie Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.\n\n63\n\nDie Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO,\n§§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/272661","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2006-05-02/7-k-9340-03","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":9},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":4},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 26","ref_norm":"26","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 29","ref_norm":"29","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":2},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 711","ref_norm":"711","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 101","ref_norm":"101","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1},{"jurabk":"GG","ref":"Art 3","ref_norm":"3","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 40","ref_norm":"40","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 113","ref_norm":"113","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 167","ref_norm":"167","n":1},{"jurabk":"VwVfG","ref":"§ 38","ref_norm":"38","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 708","ref_norm":"708","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/272661","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/272661","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/vg-koeln/2006-05-02/7-k-9340-03","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/272661","retrieved":"2026-07-09 02:43:33.788807+00:00"}}