{"status":"available","doknr":"OLD244862","ecli":"ECLI:DE:OVGNRW:2009:0102.13A4566.06.00","court":"Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen","senate":null,"decided":"2009-01-02","aktenzeichen":"13 A 4566/06","doktyp":"Beschluss","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDer Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des \nVerwaltungsgerichts Köln vom 24. Oktober 2006 wird auf Kosten der Klägerin \nzurückgewiesen.\n\nDer Streitwert wird für das Antragsverfahren auf 50.000,-- EUR festgesetzt.\n\n1\n\n Gründe:\n\n2\n\nDer Antrag auf Zulassung der Berufung ist unbegründet. Die geltend gemachten \nZulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 4 S. 4, Abs. 5 S. 2 Verwaltungsgerichtsordnung \n(VwGO) nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.\n\n3\n\nEs bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen \nEntscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Bei diesem Zulassungsgrund, der die \nEinzelfallgerechtigkeit gewährleistet, kommt es nicht darauf an, ob die angefochtene \nEntscheidung in allen Punkten der Begründung richtig ist, sondern nur darauf, ob ernstliche \nZweifel im Hinblick auf das Ergebnis der Entscheidung bestehen. Ernstliche Zweifel sind \ndabei anzunehmen, wenn gegen die Richtigkeit der vorinstanzlichen Entscheidung nach \nsummarischer Prüfung gewichtige Gesichtspunkte sprechen, d. h. wenn ein einzelner \ntragender Rechtssatz oder eine erhebliche Tatsachenfeststellung in der angefochtenen \nGerichtsentscheidung mit schlüssigen Gegenargumenten in Frage gestellt wird.\n\n4\n\nVgl. BVerfG, Beschluss vom 23. Juni 2000 - 1 BvR 830/00 -, NVwZ 2000, 1163; \nBVerwG, Beschluss vom 10. März 2004 - 7 AV 4.03 -, DVBl. 2004, 838; OVG NRW, \nBeschluss vom 30. Juni 2008 - 13 A 2201/05 -.\n\n5\n\nDas Verwaltungsgericht hat angenommen, eine möglicherweise entstandene fiktive \nZulassung des im Juni 1978 angezeigten Fertigarzneimittels \"Q. I. \" sei jedenfalls \nam 30. April 1990 erloschen, weil ein entsprechender Antrag auf Verlängerung der Zulassung \nnicht gestellt worden sei. Denn der von der Klägerin eingereichte Antrag beziehe sich auf ein \nhinsichtlich des arzneilich wirksamen Bestandteils und der Anwendungsgebiete unzulässig \ngeändertes Arzneimittel. Die dagegen erhobenen Einwände der Klägerin vermögen ernstliche \nZweifel nicht zu begründen. \n\n6\n\n1.) Wie das Verwaltungsgericht lässt auch der Senat offen, ob eine fiktive Zulassung \nüberhaupt entstanden ist. Dies setzt gemäß § 105 Abs. 1 AMG (damals Art. 3 § 7 Abs. 1 \nAMNG) voraus, dass das Arzneimittel \"Q. I. \", das nicht in das Spezialitätenregister \neingetragen war, sich sowohl am 1. September 1976 als auch am 1. Januar 1978 im Verkehr \nbefand. Die Verwaltungsvorgänge liefern dafür keine Anhaltspunkte. Auch im gerichtlichen \nVerfahren hat die Klägerin insoweit - soweit ersichtlich - keine weiterführenden Angaben \ngemacht oder Belege vorgelegt, obwohl bereits in einem früheren Verfahren deutlich darauf \nhingewiesen worden war,\n\n7\n\nvgl. VG Köln, Urteil vom 26. März 2003 - 24 K 10376/99 - betreffend das verwandte \nArzneimittel \"Thymovenin 75 Trockensubstanz und Lösung\",\n\n8\n\nund die Berichterstatterin des Verwaltungsgerichts sie im vorliegenden Verfahren mit \nVerfügung vom 2. Oktober 2006 aufgefordert hatte, entsprechende Nachweise vorzulegen. \nDie auf diese Aufforderung hin mit Schriftsatz vom 23. Oktober 2006 (kommentarlos) \nvorgelegte eidesstattliche Versicherung aus dem Jahre 1991, der zufolge bei der früheren \nZulassungsinhaberin I1. -D. die gestempelten Doppel der Anzeigen nach Art. 3 § 7 \nAbs. 2 AMNG verloren gegangen sein sollen, ist in Bezug auf die Frage der Berichterstatterin \nunergiebig. Dass es bei der Fa. I1. Q1. GmbH (früher I1. -D. ), die inzwischen \ndenselben Sitz und denselben Geschäftsführer hat wie die Klägerin, weder Unterlagen noch - \naktive oder frühere - Mitarbeiter gibt, die über die Herstellung und den Vertrieb des in Rede \nstehenden Arzneimittels in den Jahren 1976 und 1978 Auskunft geben können, erscheint \nschwer vorstellbar und ist von der Klägerin auch nicht behauptet worden. \n\n9\n\nDass das Arzneimittel bereits 1976 und 1978 im Verkehr gewesen sein soll, bedürfte vor \nallem dann konkreter Belege, wenn man entsprechend dem Vortrag der Klägerin annähme, \ndass das Arzneimittel bereits damals denselben Wirkstoff, nämlich die standardisierte \nniedermolekulare Thymuspeptidfraktion, die inzwischen als Thymostimulin bezeichnet wird, \nenthielt. Das von der Klägerin selbst im Schriftsatz vom 8. Januar 2007 als \"Originator\" \nbezüglich dieses Wirkstoffs bezeichnete Unternehmen T. hat die Zulassung für das \nPräparat erst im Jahre 1983 erhalten.\n\n10\n\n2.) Auch wenn eine Zulassung für \"Q. I. \" entstanden sein sollte, ist diese \njedenfalls erloschen, weil eine unzulässige Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils \nstattgefunden hat (§ 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG). Soweit das Verwaltungsgericht offenbar davon \nausgeht, dass der Wirkstoff Thymostimulin ein einziges Polypeptid sei, trifft dies allerdings, \nwie die Klägerin zu Recht einwendet, nicht zu. Im Gegensatz zu einigen anderen Thymus-\nWirkstoffen, bei denen tatsächlich einzelne der Thymus-Peptide isoliert verabreicht werden, \nhandelt es sich bei Thymostimulin um eine Thymusfraktion, also ein Gemisch verschiedener \nThymus-Peptide. Dies ändert aber nichts daran, dass der Wirkstoff mit dem ursprünglich \nangezeigten Wirkstoff \"Q. I. \" nicht übereinstimmt. \n\n11\n\nDass es sich bereits bei dem 1978 angezeigten Wirkstoff \"Q. I. \" um eine \nstandardisierte, niedermolekulare Thymuspeptidfraktion vom Kalb gehandelt hat, lässt sich \nnicht feststellen. Da die frühere Zulassungsinhaberin, die Fa. I1. -D. , den Stoff auf \nihrer Rechnung vom 20. September 1988 selbst unter Hinweis auf die \"BP/USP\" deklariert \nhat, erscheint es naheliegend, deren Definition eines \"Q. -Hydrolysats\" heranzuziehen, \nzumal die Klägerin ein abweichendes Begriffsverständnis nicht vorgebracht hat. Die USP \n(United States Pharmacopeia) definiert ein Q. -I. als eine sterile Lösung von \nAminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, \nMilchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen geeigneten Q. darstellen, aus dem es \ndurch saure, enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse hergestellt wird. \n\n12\n\nFraglich erscheint bereits, ob es sich um eine Herstellung \"durch Hydrolyse\" handelt. \nSelbst wenn man mit der Klägerin annähme, dass im Laufe des Herstellungsprozesses eine \n\"spontane Hydrolyse\" aufgrund der beim Zerkleinern des Gewebes freigesetzten Enzyme \nstattfindet und dass eine solche spontane Hydrolyse grundsätzlich unter die Definition der \nUSP fallen kann, bleibt der Einwand bestehen, dass die Hydrolyse bei der Herstellung des in \nRede stehenden Arzneimittels der Klägerin neben - insbesondere - Salzfällung, Dialyse und \nUltrafiltration nur ein (Zwischen-)Schritt wäre. Das Ergebnis des komplexen \nGesamtprozesses als \"Q. -I. \" zu bezeichnen, liegt nach der Definition der USP fern. \nDenn durch diese - untertreibende - Bezeichnung würde der Wirkstoff völlig unzureichend \nbeschrieben. Das zeigt sich etwa auch bei einem Blick in die \"Rote Liste\". Hier werden in \ndem Abschnitt \"3. Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren/Eiweißhydrolysate\" Präparate \naufgeführt, die durch die Zufuhr von Q. -Bausteinen den Proteinbedarf decken sollen. \nArzneimittel, deren wesentliche Bestandteile gerade Thymus-Peptidfraktionen eines \nbestimmten Molekulargewichts sind, finden sich hier nicht.\n\n13\n\nVgl. Rote Liste 2008, Ordnungsnummern 52140 ff.\n\n14\n\nHinzu kommt, dass das Arzneimittel der Klägerin auch seinem Inhalt nach nicht der \nBeschreibung durch die USP entspricht. Denn das Ergebnis der Hydrolyse beschreibt diese - \nwie oben dargelegt - als Lösung von Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die das \nungefähre nutritive Äquivalent von Casein, Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen \ngeeigneten Q. darstellen. Vorliegend mag das Arzneimittel zwar auch Aminosäuren und \nkurzkettige Peptide enthalten. Diese stehen indes nicht im Vordergrund. Dies zeigt sich \nbereits an der von der Klägerin inzwischen verwendeten Bezeichnung des Wirkstoffs \n\"Thymostimulin (Thymus-Ultrafiltrat vom Kalb), standardisierte, niedermolekulare \nThymuspeptidfraktion vom Kalb\". In dieser Beschreibung kommen die Aminosäuren gar \nnicht vor, und sie werden im Gegensatz zu den heute in der Roten Liste genannten Eiweiß-\nHydrolysaten auch nicht im einzelnen identifiziert. Kurzkettige Peptide stehen ebenfalls nicht \nim Mittelpunkt. Kurzkettige Peptide (\"Oligo-Peptide\") sind Peptide, die aus bis zu zehn \nAminosäuren bestehen, während Peptide mit einer größeren Anzahl von Einzelbausteinen als \nPolypeptide bezeichnet werden. \n\n15\n\nVgl. nur Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Aufl. 2004, zum Stichwort \n\"Peptide\".\n\n16\n\nSchon die in der Dokumentation der Pharmazeutischen Qualität genannten \nSpezifikationen für die Freigabe zeigen, dass es der Klägerin bei dem streitgegenständlichen \nArzneimittel auf die einzelnen Aminosäuren und kurzkettigen Peptide nicht ankommt. Denn \ndie Spezifikation für das Molekulargewicht der Inhaltsstoffe lautet \"mindestens 55% \nzwischen 1,5 und 7,5 kDalton\" (Dokumentation, S. 174). Eine prozentuale Obergrenze besteht \nnicht. In der Altfassung von 1991 wurde durch Analyse sichergestellt, dass \"50 bis 80%, \nzwischen 3,5 und 4,5 kDaltons\" enthalten sind (Dokumentation, S. 176). Diese \nSpezifikationen ergeben auch Sinn vor dem Hintergrund der Tatsache, dass es bei dem \nWirkstoff Thymostimulin gerade auf die Peptide dieses Molekulargewichtsbereichs ankommt, \nwie sich anhand der von der Klägerin vorgelegten wissenschaftlichen Texte ersehen lässt. \n\n17\n\nVgl. z.B. Schuff-Werner, Löhr et al., Einfluss von Thymostimulin auf die Chemotherapie-\ninduzierte Veränderung der Lymphozytensubpopulationsverteilung, in: Onkologie Bd. 10, \n1987, Ausgabe 3, S. 17 ff. \n\n18\n\nAuch die Klägerin selbst räumt dies wohl ein, wenn sie erklärt, dass bei Thymostimulin \n\"die meisten Peptide eine Molekulargröße von 4 bis 6 kDa\" aufweisen (Schriftsatz vom 16. \nJuli 2008, S. 2). Belegt wird diese Erklärung durch die von ihr vorgelegte Tabelle, der zufolge \ndie Peptide mit einem Gewicht von 4 bis 5 kDa einen Anteil von 71% bzw. 75% der \nuntersuchten Muster ausmachen (Schriftsatz vom 8. Januar 2007, S. 3). Dass Peptide mit \neinem Molekulargewicht von mehr als 4 kDa Polypeptide sein müssen, hat die Klägerin indes \nkonzediert, indem sie den entsprechenden Vortrag der Beklagten (Schriftsatz des BfArM vom \n16. April 2007, S. 2) bestätigt hat (Schriftsatz Klägerin vom 29. Januar 2008, S. 2: \n\"...richtigerweise...\"). Nach alledem stehen bei dem Arzneimittel der Klägerin Polypeptide im \nMittelpunkt; die Beschreibung als Q. -I. in dem genannten Sinne trifft auch insoweit \nnicht zu.\n\n19\n\nAngemerkt sei schließlich noch, dass die Klägerin zu keinem Zeitpunkt behauptet oder \ngar belegt hat, dass die in ihrem Arzneimittel enthaltenen Eiweißbausteine das nutritive \nÄquivalent eines bestimmten Proteins darstellen, wie in der USP-Definition beschrieben.\n\n20\n\nLässt sich nach alledem der heute in dem Arzneimittel verwendete Wirkstoff nicht \nsinnvoll unter die in der Anzeige vom 30. Juni 1978 gewählte Bezeichnung \"Q. I. \" \nfassen, so wäre die Annahme einer unzulässigen Änderung allenfalls dann zu vermeiden, \nwenn die Klägerin konkret belegt hätte, dass - entgegen dem durch die Änderung der \nWirkstoffbezeichnung hervorgerufenen Eindruck - bezüglich des Ausgangsstoffs und des \nHerstellungsverfahrens seit 1978 keine substantielle Änderung stattgefunden hat. Dies ist \nindes nicht geschehen. Die Berichterstatterin im erstinstanzlichen Verfahren hatte mit \nVerfügung vom 2. Oktober 2006 um Nachweise dafür gebeten, dass das \nHerstellungsverfahren \"seit Einführung des Präparats nicht geändert worden\", d. h. \"über 25 \nJahre unverändert geblieben ist\". Auch in diesem Punkt ist die Klägerin der Verfügung \nletztlich nicht nachgekommen. Denn der von ihr mit Schriftsatz vom 23. Oktober 2006 \nvorgelegte Vergleich zwischen der Herstellung in Q2. vor 1995 und derjenigen in I2. \nab 1995 geht an der Frage der Berichterstatterin weitgehend vorbei. Auch im \nBerufungszulassungsverfahren hat die Klägerin konkrete Angaben zur Frage des \nHerstellungsverfahrens im Jahre 1978 nicht gemacht, geschweige denn belegt.\n\n21\n\nOb auch der Umstand, dass zwischen der Rechnung der Fa. I1. -D. vom 20. \nSeptember 1988 über 3,50 DM je Injektionseinheit und der Rechnung der Klägerin vom 1. \nSeptember 1993 über 83,09 DM je Injektionsflasche ein gravierender Unterschied besteht, \nIndiz für die Änderung des Wirkstoffs ist, mag dahinstehen. Dass die Erklärung in der \nBegründung des Zulassungsantrags, es sei selbstverständlich, dass das Präparat heute (also im \nJahre 2007) auf dem deutschen Markt zu einem höheren Preis verkauft werde als 1988, nicht \ngeeignet ist, die Überlegung des Verwaltungsgerichts in Zweifel zu ziehen, liegt allerdings \nauf der Hand.\n\n22\n\nEbenfalls offen bleiben kann, ob auch die Erhöhung der Wirkstoffkonzentration in der \nInfusionslösung eine unzulässige Änderung begründet. Dem im erstinstanzlichen Verfahren \nvorgelegten Schriftsatz der Beklagten vom 27. April 2006, in welchem die Erhöhung konkret \ndargetan worden ist, ist die Klägerin jedenfalls nicht entgegen getreten. Auch diese \nModifikation spricht für die Annahme des Verwaltungsgerichts, die Klägerin habe nach \nÜbernahme der Zulassung ein neues Präparat auf den Markt gebracht. Denn bei der Anzeige \nvom 30. Juni 1978 wiesen die beiden Q. -Hydrolysate, auf deren fiktive Zulassung die \nKlägerin sich in dem vorliegenden und in dem Parallelverfahren 13 A 4557/06 beruft, eine \nidentische Wirkstoffkonzentration auf und unterschieden sich lediglich durch den Zusatz von \nDextrose. Die Klägerin hat daraus eine Produktreihe unterschiedlich konzentrierter Thymus-\nPräparate gemacht.\n\n23\n\nDie Annahme des Verwaltungsgerichts schließlich, dass die Änderung des arzneilich \nwirksamen Bestandteils unzulässig gewesen sei, weil eine Rechtsgrundlage für eine \nentsprechende Änderung - auch für das Nachzulassungsverfahren - nicht vorhanden gewesen \nsei, ist von der Klägerin nicht angegriffen worden. Sie trifft im Übrigen zu.\n\n24\n\n3.) Auf die Frage, ob ernstliche Zweifel an der Annahme des Verwaltungsgerichts \nbestehen, dass auch eine Änderung des Anwendungsgebietes vorliegt, kommt es nach alledem \nnicht an. Es spricht allerdings vieles dafür, dass die Auffassung des Verwaltungsgerichts auch \ninsoweit zutrifft. Denn gegenüber dem ursprünglichen Anwendungsgebiet \"Flüssig- und \nNährstoffersatz\" dürfte die neue Indikation \"Parenterale Nährstoffergänzung, z.B. bei \nKachexie, Malnutrition, Tumoranorexie\" eine Erweiterung des Anwendungsgebietes \nbedeuten. Unerheblich ist dabei entgegen der Ansicht der Klägerin, ob das Arzneimittel für \ndie ursprünglich vorgesehene Anwendung als \"Flüssig- und Nährstoffersatz\" geeignet \ngewesen ist. Denn eine Ungeeignetheit würde die Änderung des Anwendungsgebietes nicht \nzulässig machen.\n\n25\n\nDass die heutige Formulierung der Anwendungsgebiete über das ursprüngliche Gebiet \nhinausgeht, ergibt sich daraus, dass, während früher ganz allgemein von \"Nährstoffersatz\" die \nRede war, heute konkrete Krankheitsbilder aufgeführt sind, bei deren Behandlung die \nimmunmodulierende Wirkung von Thymuspeptiden hilfreich sein könnte. Eben diese \nWirkung steht auch bei den Ausführungen zur therapeutischen Wirksamkeit im Dossier der \nKlägerin und in den von ihr vorgelegten wissenschaftlichen Texten im Vordergrund. So \nbetont etwa der Mitarbeiter der Klägerin, \n\n26\n\nDr. W. , in seinem klinischen Gutachten vom 15. Juni 2000, das Arzneimittel solle \nnicht etwa allgemein der Deckung der Proteinzufuhr dienen, sondern gerade bei solchen \nKrankheiten zur Anwendung kommen, bei denen die besondere, immunmodulierende \nWirkung von Thymuspeptiden relevant sein kann. Auch der Gutachter Dr. N. hebt in \nseinem Gutachten vom 20. Oktober 1999 hervor, bei den in der jetzigen Indikation \nangesprochenen Krankheitsbildern sei \"eine alleinige Behandlung durch nutritive Maßnahmen \nnicht ausreichend\" (S. 14 des Gutachtens) und beschreibt die besonderen Wirkungen, die \ngerade den Thymus-Peptiden zugeschrieben werden. Ähnliches gilt für die anderen \nvorgelegten Gutachten und Texte. Auch der mehrfach wiederholte Vortrag der Klägerin, vor \nder Änderung der Wirkstoffbezeichnung sei es häufig zu Anfragen von Ärzten gekommen, \nwelcher Art die in dem Arzneimittel enthaltenen Proteine seien, zeigt im Übrigen, dass eine \nderart spezifische Indikation früher nicht gegeben war. Auch dass das Präparat heute in der \nRoten Liste nicht etwa in der oben erwähnten Rubrik \"Lösungen zur Zufuhr von \nAminosäuren/Eiweiß-hydrolysate\", sondern in dem Abschnitt \"Immunmodulatoren\", \nUnterabschnitt \"Immunstimulanzien aus Organen\", aufgeführt ist, \n\n27\n\nvgl. Rote Liste 2008, Ordnungsnummern 51 033 ff.,\n\n28\n\nzeigt, dass sich die Indikationen insoweit verschoben haben. Als eine reine \nEinschränkung der Anwendungsgebiete lässt sich diese Verschiebung nicht einordnen.\n\n29\n\n4.) Der Zulassungsgrund des § 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO liegt ebenfalls nicht vor. Die \nRechtssache weist keine tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf, die das \nNormalmaß vergleichbarer Streitigkeiten übersteigen. \n\n30\n\nDie Nebenentscheidungen folgen aus § 154 Abs. 2 VwGO und §§ 47 Abs. 1 u. 3, 52 \n\n31\n\nAbs. 1 GKG. \n\n32\n\nDieser Beschluss ist unanfechtbar.\n\n33","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/244862","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/ovg-nrw/2009-01-02/13-a-4566-06","cited_norms":[{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 124","ref_norm":"124","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 29","ref_norm":"29","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/244862","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/244862","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/ovg-nrw/2009-01-02/13-a-4566-06","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/244862","retrieved":"2026-07-09 02:08:50.263607+00:00"}}