{"status":"available","doknr":"OLD255136","ecli":"ECLI:DE:OVGNRW:2008:0429.13A4996.04.00","court":"Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen","senate":null,"decided":"2008-04-29","aktenzeichen":"13 A 4996/04","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"Tenor\n\nDie Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln \nvom 9. November 2004 wird zurückgewiesen.\n\nDie Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.\n\nDas Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die \nVollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110% des beizutreibenden \nBetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in \ngleicher Höhe leistet.\n\nDie Revision wird nicht zugelassen.\n\n1\n\n Tatbestand:\n\n2\n\nDie Beteiligten streiten um die Nachzulassung des Arzneimittels I. , das \nnach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt wird. Es enthält als \narzneilich wirksame Bestandteile Reserpin D3, Rauwolfia D3, Viscum album D2 und \nCrataegus D2. \n\n3\n\nDas Arzneimittel wurde 1998 in der Ukraine und im November 2007 für leichte \nFormen der Hypertonie in Österreich zugelassen.\n\n4\n\nDie Klägerin zeigte im Juni 1978 beim Bundesgesundheitsamt das Arzneimittel \ngemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts \n(AMNG) mit dem Anwendungsgebiet Hypertonie an.\n\n5\n\nAm 23. April 1990 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des \nArzneimittels. Am 24. Februar 1992 stellte sie den sogenannten Langantrag. \n\n6\n\nDie Klägerin berief sich auf Monographien der Kommission D zu den Wirkstoffen \nRauwolfia D3, Viscum album und Crataegus D2 und teilte weiter mit, es sei nur die \nsinngemäße Übernahme für das homöopathische Kombinationsarzneimittel möglich. \nDie Kombinationsbegründung werde noch übersandt.\n\n7\n\nMit Schreiben vom 20. August 1993, zugestellt am 25. August 1993, wies das \nBundesgesundheitsamt die Klägerin auf Mängel des Verlängerungsantrages hin und \ngab ihr unter Hinweis darauf, dass die Zulassung bei nicht fristgerechter \nMängelbeseitigung zu versagen sei, Gelegenheit, diesen binnen 3 Jahren nach \nZugang des Schreibens abzuhelfen. Unter anderem wurden folgende Punkte \nbemängelt:\n\n8\n\nEs fehle eine ausreichende Begründung gemäß § 22 Abs. 3a des \nArzneimittelgesetzes (AMG), dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen \npositiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste. Es werde um Darlegung \ngebeten, dass die fixe Kombination den Anforderungen der von der Kommission D \nerarbeiteten \"Richtlinie zur Bewertung fixer Kombinationen homöopathischer \nEinzelmittel\" entspreche. Darüber hinaus werde um Vorlage von Erfahrungsberichten \nüber die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels in der beantragten \nDosierung bei dem beantragten Anwendungsgebiet gebeten, sofern diese zur \nVerfügung stünden. Die Monographie der Kommission D zu Reserpinum könne nicht \nals Beleg für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Bestandteils Reserpinum D3 \nherangezogen werden. In der Monographie sei die Unbedenklichkeit erst ab der 6. \nDezimalpotenz belegt. In dem Fertigarzneimittel entspreche die Konzentration dieses \nBestandteils rechnerisch einer D4. Durch die Monographie werde für Reserpinum \neine Wirksamkeit bei dem beanspruchten Anwendungsgebiet \"Hypertonie\" nicht \nbelegt. Es werde um Vorlage von anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial \nzum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Bestandteils gebeten. \n\n9\n\nFerner sei eine Stellungnahme zur Bewertung der Nutzen-Risiko-Aspekte des \nArzneimittels erforderlich. Der Indikationsanspruch \"Hypertonie\" sei durch die \nAufbereitungsmonographien der Kommission D nicht hinreichend abgedeckt. Werde \nder Indikationsanspruch beibehalten, sei wegen der Schwere der Indikationsaussage \nund im Hinblick auf die mögliche Selbstmedikation mit dem Arzneimittel weiteres \nwissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Wirksamkeit und \nUnbedenklichkeit der Kombination seien durch die Monographien der Einzelstoffe \nnicht hinreichend bestimmbar. Auf der Grundlage der Monographien bestünden bei \neiner Kombination der wirksamen Bestandteile Crataegus, Rauwolfia serpentina und \nViscum album keine Bedenken gegen die Formulierung \"Die Anwendungsgebiete \nentsprechen den homöopathischen Arzneimittelbildern. Dazu gehören: \nBlutdruckstörungen.\"\n\n10\n\nMit am 22. August 1996 bei der Beklagten eingegangenem Schreiben nahm die \nKlägerin zu den mitgeteilten Beanstandungen Stellung. Die beanspruchte Indikation \nBluthochdruck werde von den Bestandteilen Rauwolfia serpentina und Viscum album \nvollumfänglich getragen. Anwendungsgebiete für das Einzelmittel Reserpinum seien \n\"Schwäche und Verstimmungszustände\". Für Rauwolfia serpentina sei bekannt, dass \nder Inhaltsstoff Reserpin der Hauptwirkungsträger sei. Als Hauptalkaloid von \nRauwolfia serpentina müsse Reserpin in seiner Wirkung und seinen \nAnwendungsgebieten mit den Zubereitungen aus der Droge weitgehend \nübereinstimmen. Diese Übereinstimmung werde bestätigt durch die Monographie. \nHier seien für Rauwolfia serpentina zusätzlich Verstimmungszustände benannt. Die \nÜbereinstimmung bestätige die Fachliteratur. Für den Bestandteil Reserpin ergebe \nsich die Eignung zur Blutdruckbehandlung aus dem beigefügten von T3. \n/P1. und von B1. erstellten Arzneimittelbild. Die Aussage der Beklagten, \nwonach die Unbedenklichkeit des Bestandteils Reserpin durch die \nAufbereitungskommission nicht belegt werde, werde durch das umfangreiche \nwissenschaftliche Erkenntnismaterial zur allopathischen Anwendung widerlegt. Aus \nUntersuchungen und wissenschaftlichem Erkenntnismaterial ergebe sich ferner die \nWirksamkeit und Unbedenklichkeit von I. in der beantragten Dosierung bei \ndem beantragten Anwendungsgebiet. \n\n11\n\nDer Stellungnahme beigefügt waren u.a. eine Stellungnahme nach § 22 Abs. 3a \nAMG von Dr. T3. vom 3./16. August 1996 sowie ein Bericht über die \nErgebnisse einer Arzneimittelprüfung von Reserpinum von Dr. T3. , \nDr. P1. und von B1. . \n\n12\n\nDie Kommission D sprach sich am 26. Februar 1997 gegen die Verlängerung der \nZulassung aus. \n\n13\n\nDie Beklagte teilte der Klägerin mit Schreiben vom 18. April 1997 mit, die \nBewertung der eingereichten Unterlagen habe die Notwendigkeit einer nochmaligen \nAnhörung vor der abschließenden Beurteilung ergeben. Aus der beigefügten \nmedizinischen Stellungnahme ergebe sich, dass nach dem derzeitigen Stand eine \nVerlängerung der Zulassung noch nicht möglich sei. Um Übersendung der Antwort \ninnerhalb einer Frist von 2 Monaten nach Zugang werde gebeten. \n\n14\n\nIn der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde beanstandet, dass die \nvon der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils \ngesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet sei, \nes an einer ausreichenden Begründung dafür fehle, dass jeder arzneilich wirksame \nBestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Überdies \nbestehe der begründete Verdacht, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem \nGebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der \nmedizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Wegen der Schwere \ndes Krankheitsbildes sei ein Vergleich mit einer Standardtherapie zu fordern und \nmindestens eine gleichwertige Blutdrucksenkung zu erreichen. \n\n15\n\nMit Schreiben vom 17. Juni 1997 nahm die Klägerin zum Schreiben vom 18. April \n1997 unter Beifügung zahlreicher Unterlagen, u.a. eines Vergleichs der \nArzneimittelbilder/Arzneimittelprüfungen von Reserpinum und Rauwolfia serpentina, \nStellung. Die Klägerin führte unter anderem aus, die Forderung der Beklagten nach \neiner standard-kontrollierten Studie für den Nachweis der therapeutischen \nWirksamkeit sei unangemessen und überzogen und könne auch keine neuen \nErkenntnisse bringen. Da es keine Standardtherapie zur Behandlung des Blutdrucks \ngebe, könne allenfalls eine mehrarmige Studie in Betracht kommen, die angesichts \nder Tatsache, dass sich das Arzneimittel seit mehreren Jahrzehnten im Verkehr \nbefinde, unverhältnismäßig sei. Die therapeutische Wirksamkeit von I. sei \nanhand von vier Studien und durch umfangreiches medizinische Erfahrungsmaterial \nbelegt. Es bestehe kein begründeter Verdacht, dass I. bei \nbestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe.\n\n16\n\nDer Wirksamkeitsnachweis für Reserpin könne durchaus anhand der \nVergleichbarkeit der pharmakologischen Wirkungen mit Rauwolfia serpentina geführt \nwerden. Die pharmakologische Verwandtschaft homöopathischer Arzneimittel werde \nin der einschlägigen Fachliteratur anerkannt. Sowohl der Bestandteil Reserpin als \nauch der Bestandteil Rauwolfia serpentina werde gemäß der homöopathischen \nLiteratur zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt. Unter homöopathischen \nGesichtspunkten sei es zulässig, die therapeutische Wirksamkeit von Rauwolfia \nserpentina auf Reserpin zu übertragen. Da eine Bluthochdruckerkrankung keine \ntypischen Symptome zeige, könne die Arzneimittelprüfung zu Reserpin solche \nSymptome nicht aufzeigen. Der Anteil an Reserpin entspreche der Dosierungslehre \nder Homöopathie. Außerdem liege die Dosis an Reserpin unter der in der Allopathie \nals wirksam angesehenen Menge.\n\n17\n\nMit Bescheid vom 6. März 2000 lehnte die Beklagte die Verlängerung der \nZulassung mit der Begründung ab, die Klägerin habe die mit Mängelschreiben vom \n18. April 1997 mitgeteilten Mängel nicht zum gesetzten Termin vollständig beseitigt. \nDie Klägerin habe die angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils \ngesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend begründet. \nEs fehle weiterhin an einer ausreichenden Begründung dafür, dass jeder arzneilich \nwirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste; \nschließlich bestünden Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den \nErkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. \nLediglich in der Monographie der Kommission D für den Bestandteil Rauwolfia sei die \nIndikation Bluthochdruck angegeben. Für die Bestandteile Vicum album und \nCrataegus würden sowohl Hypo- als auch Hypertonie als eine mögliche Indikation \ngelten. Für Reserpin sei in der Monographie der Kommission D keine \nBlutdruckindikation angegeben und die Unbedenklichkeit erst ab einer Verdünnung \nvon D 6 als sicher anzusehen. Sowohl in der Literatur für Reserpin als auch in der \nvon der Klägerin in der 1. Phase vorgelegten Arzneimittelprüfung komme der \nHypertonus nicht vor. Der Vergleich der pharmakologischen Wirkungen von Reserpin \nund Rauwolfia serpentina könne nicht akzeptiert werden, da es sich nicht um einen \nhomöopathischen Ansatz handele. Die vorgelegte Arzneimittelprüfung und der \nVergleich der Arzneimittelbilder seien nicht geeignet, den positiven Beitrag von \nReserpin zu belegen. Die aufgetretenen Symptome seien außer dem Kopfschmerz \nnicht notwendiger- und typischerweise bei Hypertonie zu finden. Die vorgelegten \nBerichte der Studien von Wolf und Anzensberger könnten nicht als \nWirksamkeitsnachweis akzeptiert werden, da sie erhebliche Mängel aufwiesen. Die \nErfahrungsberichte der Ärzte seien als Nachweis nicht geeignet, da ohne weitere \nAngaben, z.B. zur Höhe des Blutdrucks, Dauer der Erkrankung, andere \nBegleitmedikations- oder Begleittherapien, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit \nnicht nachvollziehbar sei. Die vergleichende Literaturstudie sei ohne \nBerücksichtigung der Studienbedingungen ohne Aussagekraft. Außerdem sei wegen \ndes schweren Krankheitsbildes ein Vergleich mit einer Standardtherapie zu führen, \nbei dem eine mindestens gleichwertige Blutdrucksenkung erreicht werde. \n\n18\n\nDie Klägerin hat am 4. April 2000 Klage erhoben und dazu unter Vorlage weiterer \nUnterlagen vorgetragen:\n\n19\n\nDie von der Beklagten gerügten Mängel seien bereits durch die mit der ersten \nNachlieferung vom 19. August 1996 eingereichten Unterlagen behoben worden. Die \nmit der Nachlieferung vorgelegten Studien belegten ausreichend die \nblutdrucksenkende Wirkung von I. . Die blutdrucksenkende Wirkung von \nI. werde überdies durch die Fachliteratur belegt. Die \"randomisierte \nDoppelblind Studie\", die erstmals mit Versagungsbescheid vom 6. März 2000 \ngefordert worden sei, sei erst in 2001/2002 abgeschlossen worden, mit dem \nErgebnis, dass für I. sowohl die Hauptzielkriterien als auch die sekundären \nWirkkriterien beim diastolischen und systolischen Blutdruck signifikant gegenüber \neinem Placebo seien. Auch die Stellungnahme von Prof. L. vom 12. November \n2001, der statistische Analysebericht von U. (TU N. ) vom 1. Juli 2003 und die \nStellungnahme von Prof. C. vom 1. Mai 2004 belegten die Wirksamkeit. Die von \nder Beklagten in Frage gestellte Aussagekraft der offenen multizentrischen Studie \nvon T3. werde durch eine biometrische Bewertung von U. vom 24. Juni \n2003 bestätigt. \n\n20\n\nNebenwirkungen bestünden nicht. Das Arzneimittel sei seit mindestens 1964 \nohne Meldung von Nebenwirkungen im Handel. In der Zeit vom 1. Januar 1999 bis \nzum 31. Dezember 2001 seien mehr als 1,2 Mio. Packungen verkauft worden. Die \nWirksamkeit und gute Verträglichkeit sei durch Untersuchungen von Prof. L1. im \nJahr 2000 ebenfalls bestätigt worden. Im Jahr 2000 und 2001 seien 1.991 \nErfahrungsberichte von Patienten erhoben worden. Die Auswertung bestätige die \ngute Verträglichkeit.\n\n21\n\nEs sei eine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt worden. In der \nStellungnahme vom 17. Juni 1997 sei ausführlich dargestellt worden, dass jeder \nwirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. \n\n22\n\nSie, die Klägerin, bestehe auch zu Recht auf die Indikation \"Hypertonie\". Die \ntherapeutische Wirksamkeit bei Bluthochdruck sei für die einzelnen Bestandteile \nbelegt durch Arzneimittelbilder bzw. Arzneimittelprüfungen. In dem Standardwerk von \nProf. Dr. Mutscher werde die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin bestätigt. \nWeiterhin ergebe sich aus den vorgelegten Unterlagen auch die Unbedenklichkeit \ndes Bestandteils in der in I. enthaltenen Dosis. \n\n23\n\nDas Schreiben der Beklagten vom 18. April 1997 sei als weiteres \nMängelschreiben anzusehen, was sich auch aus der Begründung des \nVersagungsbescheides ergebe, in dem dieses Schreiben ausdrücklich als \nMängelschreiben bezeichnet sei. Die gesetzte Mängelbeseitigungsfrist von 2 \nMonaten sei deutlich zu kurz bemessen. Abgesehen davon, seien die gerügten \nMängel jedenfalls durch die innerhalb der erneut gesetzten Frist eingereichten \nUnterlagen beseitigt worden. Aus allen vorgelegten Studien und Berichten ergebe \nsich eindeutig, dass Nebenwirkungen nicht beobachtet worden seien. Auch sonst \nseien Nebenwirkungen nicht bekannt geworden. Aufgrund der Begründung des \nVersagungsbescheides entstehe der Eindruck, dass die Beklagte die eingereichten \nUnterlagen nur teilweise zur Kenntnis genommen und auch nur teilweise der \nKommission D vorgelegt habe. Aus den im Laufe des Klageverfahrens \ndurchgeführten weiteren klinischen Studien ergebe sich eindeutig die Wirksamkeit \nvon I. . \n\n24\n\nDie im Klageverfahren vorgelegten Unterlagen seien zu berücksichtigen, weil \n§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG, der die Vorlage von Unterlagen zur Mängelbeseitigung \nnach der Entscheidung über die Versagung der Zulassung ausschließe, erst \nwährend des Klageverfahrens in Kraft getreten sei. Wende man diese Vorschrift auch \nauf laufende Klageverfahren an, liege darin eine unzulässige Rückwirkung. \nSchließlich sei der Versagungsbescheid auch deshalb rechtswidrig, weil die Beklagte \nvon der ihr zustehenden Befugnis, die Zulassung unter Auflagen zu erteilen, keinen \nGebrauch gemacht habe.\n\n25\n\nDie Klägerin hat beantragt, \n\n26\n\ndie Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des Bundesinstituts \nfür Arzneimittel und Medizinprodukte vom 6. März 2000 zu verpflichten, den Antrag \nauf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels I. unter Beachtung der \nRechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden. \n\n27\n\nDie Beklagte hat beantragt,\n\n28\n\ndie Klage abzuweisen.\n\n29\n\nZur Begründung hat sie im Wesentlichen ausgeführt: \n\n30\n\nDie von der Klägerin erst im Laufe des verwaltungsgerichtlichen Verfahrens \nvorgelegten Unterlagen seien nicht zu berücksichtigen. Sie, die Beklagte, habe nur \nzu prüfen, ob die nicht behobenen Mängel tatsächlich zu Recht gerügt worden seien \nund ob die fristgerecht nachgereichten Unterlagen die Mängel beseitigt hätten. \nBereits durch die vor dem Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes \ngültige Fassung des § 105 Abs. 5 AMG sei eine Mängelbeseitigung im gerichtlichen \nVerfahren ausgeschlossen gewesen. Diese Regelung sei durch die Neufassung \nlediglich präzisiert worden. Die im Verwaltungsverfahren eingereichten Unterlagen \nräumten die gerügten Mängel nicht aus. \n\n31\n\nDurch das angefochtene Urteil hat das Verwaltungsgericht die Klage \nabgewiesen. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt, die Klägerin habe \njedenfalls den Mangel der unzureichenden Kombinationsbegründung nicht \nfristgerecht beseitigt. Die nach dem 25. August 1996 eingereichten Unterlagen \nkönnten nicht berücksichtigt werden, da § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine gesetzliche \nAusschlussfrist enthalte. Eine Berücksichtigung verspäteten Vorbringens komme \nauch nach § 105 Abs. 5 AMG in der vor dem Zehnten Gesetz zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes geltenden Fassung nicht in Betracht. Das Schreiben der \nBeklagten vom 19. April 1997 stelle kein neues Mängelschreiben dar.\n\n32\n\nHiergegen richtet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Klägerin. \n\n33\n\nDie Klägerin wiederholt und vertieft ihr erstinstanzliches Vorbringen und trägt im \nWesentlichen ergänzend vor:\n\n34\n\nDie Versagung der Verlängerung der Zulassung wegen einer unzureichenden \nKombinationsbegründung widerspreche den Vorgaben der Richtlinie 2001/83/EG. \nDort seien die Versagungsgründe abschließend in Art. 117 aufgeführt. Die Richtlinie \nenthalte den Versagungsgrund der fehlenden Kombinationsbegründung nicht. Das \nAMG enthalte überdies für homöopathische Arzneimittel Sonderregelungen. In \nAbweichung zu § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG seien Unterlagen nach Satz 2 AMG nicht \nvorzulegen. Da dies jedoch Unterlagen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit seien, \nkönne aus ihrem Fehlen keine unzureichende Prüfung hergeleitet werden. \n\n35\n\nDas Verwaltungsgericht sei zu Unrecht davon ausgegangen, dass § 105 Abs. 5 \nSatz 1 AMG in der Fassung des Vierten und Fünften Gesetzes zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes eine gesetzliche Ausschlussfrist enthalte. Die Regelung genüge \nnicht den verfassungsrechtlichen Anforderungen an eine Präklusionsvorschrift. \nÜberdies seien Unterlagen, die die Darlegungen zur Mängelabhilfe erläuterten, nicht \nausgeschlossen. \n\n36\n\nDie Beanstandungen der Arzneimittelprüfung von T. /P. und von B. \nseien, wie sich aus den Gutachten des Dr. N1. vom 17. April 2005 und vom \n15. Dezember 2005 ergebe, nicht gerechtfertigt. Dem Verwaltungsgericht habe es an \nder erforderlichen Sachkunde zur Beurteilung der Arzneimittelprüfung gefehlt. Dr. \nN1. bestätige in seiner Stellungnahme die ordnungsgemäße Durchführung der \nArzneimittelprüfung nach dem wissenschaftlichen Stand 1995 und weiter auch die \nblutdrucksenkende Wirkung von Reserpin. In der wissenschaftlichen Literatur werde \ndie blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin ebenfalls bestätigt. Reserpin sei als \nNiedrigdosis in I. enthalten, Nebenwirkungen seien nicht zu erwarten. Durch \ndie offene Studie von Dr. T1. sei die blutdrucksenkende Wirkung von I. \nbestätigt worden. Die Studie weise keine Mängel auf. \n\n37\n\nDer Versagungsbescheid sei ferner deshalb rechtswidrig, weil die angeblich \nfehlende therapeutische Wirksamkeit nicht Gegenstand des Mangelbescheides \ngewesen sei. Dieser Versagungsgrund sei erst mit der 5. AMG-Novelle im Jahre \n1994 in das AMG eingeführt worden. \n\n38\n\nDie Klägerin beantragt, \n\n39\n\ndas Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. November 2004 zu ändern und \nnach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.\n\n40\n\nDie Beklagte beantragt,\n\n41\n\ndie Berufung zurückzuweisen.\n\n42\n\nDas Verwaltungsgericht sei zutreffend davon ausgegangen, dass § 105 Abs. 5 \nSatz 1 AMG eine materielle Ausschlussfunktion habe und das Schreiben vom \n18. April 1997 kein zweites Mangelschreiben sei. Aus zwingenden gesetzlichen \nGründen habe das Schreiben eine weitere Frist nicht in Gang setzen können. Den \ngerügten Mängeln sei nicht fristgerecht abgeholfen worden. Es sei zwar richtig, dass \nReserpin auf Grund seiner Wirkung auf den Stoffwechsel Wirksamkeit im Sinne einer \nBlutdrucksenkung habe und diese Effekte in der Schulmedizin genutzt würden. \nVorliegend handele es sich jedoch um ein homöopathisches Mittel, so dass der \nNachweis der Sinnhaftigkeit und Wirksamkeit der Kombination im Rahmen des \nSelbstverständnisses und der Erfahrungen der homöopathischen Therapierichtung \nzu führen sei. Die Arzneimittelprüfung sei zum Beleg der Wirksamkeit nicht \nausreichend. Im Nachzulassungsverfahren seien nur Rohdaten vorgelegt worden. Es \nsei nicht erkennbar, welchen Stellenwert den Symptomen im gesamten \nArzneimittelbild zukomme.\n\n43\n\nWegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die \nGerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten sowie auf die \nvon der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.\n\n44\n\nE n t s c h e i d u n g s g r ü n d e:\n\n45\n\nDie Berufung ist zulässig, aber unbegründet.\n\n46\n\nDas Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen, weil die Klägerin im \nZeitpunkt der bei Bescheidungsklagen auf Verlängerung der Zulassung nach dem \nAMG maßgeblichen Sach- und Rechtslage der gerichtlichen Entscheidung,\n\n47\n\nvgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 \n\n48\n\n- 13 A 328/04 -,\n\n49\n\nkeinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrags \nhat.\n\n50\n\nDer Nachzulassung steht der Versagungsgrund des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG in \nder im Zeitpunkt der behördlichen Entscheidung am 6. März 2000 fortgeltenden \nFassung des Achten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom \n7. September 1998 (BGBl. I S. 2649) entgegen. \n\n51\n\nNach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG hat der Antragsteller bei Beanstandungen \nMängeln abweichend von § 25 Abs. 4 AMG innerhalb von 18 Monaten nach \nMitteilung der Beanstandungen abzuhelfen; die Mängelbeseitigung ist in einem \nSchriftsatz darzulegen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so \nist die Zulassung nach Satz 2 zu versagen. Abweichend von § 105 Abs. 5 Satz 1 \nAMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung des AMG \nstand der Klägerin entsprechend dem im maßgeblichen Zeitpunkt des Erlasses des \nMängelbescheides am 20. August 1993 geltenden § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der \nFassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April \n1990 (BGBl. I S. 717) eine Frist von drei Jahren zur Mängelbeseitigung zu (Art. 6 \nAbs. 2 Nr. 4 i.V.m. Art. 1 Nr. 60 a) ee) des Fünften Gesetzes zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes vom 9. August 1994 (BGBl. I S. 2071)).\n\n52\n\nDie Voraussetzungen des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG liegen vor, weil die \nKlägerin einen die Versagung der Nachzulassung rechtfertigenden Mangel \nnicht fristgerecht beseitigt hat und das der Versagung vorausgehende \nMängelbeseitigungsverfahren ordnungsgemäß durchgeführt wurde. \n\n53\n\nDie Klägerin war im Zeitpunkt der Zustellung des Mangelbescheides am \n25. August 1993 zu einer ausreichenden Kombinationsbegründung verpflichtet.\n\n54\n\n§ 22 Abs. 3a AMG, eingeführt durch das Zweite Gesetz zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes vom 16. August 1986 (BGB. I S. 1296) auf der Grundlage des \nAnhangs V der Richtlinie 83/571/EWG vom 26. Oktober 1983 (ABl. Nr. L 332, \nS. 11),\n\n55\n\nvgl. Sander, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Oktober 2007, § 22 AMG, \nAnm. 21a,\n\n56\n\nlegt den pharmazeutischen Unternehmern die Verpflichtung auf, in Fällen, in \ndenen das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu \nbegründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven \nBeurteilung des Arzneimittels leistet. \n\n57\n\nDie Verpflichtung zur Kombinationsbegründung galt auch für das hier \ndurchgeführte Nachzulassungsverfahren. Gemäß Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMNG in \nder im Zeitpunkt des Mängelbescheides geltenden Fassung des Art. 2 Nr. 1 c) des \nVierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes war der pharmazeutische \nUnternehmer auch im Nachzulassungsverfahren verpflichtet, Unterlagen nach § 22 \nAbs. 3a AMG einzureichen. \n\n58\n\nVgl. zur zuvor unklaren Rechtslage Sander, § 22 AMG, Anm. 21a.\n\n59\n\nDiese Verpflichtung bestand zwar nicht bereits bei Stellung des \nNachzulassungsantrags. Die Unterlagen waren nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 5 und 8 \nAMNG erst innerhalb von vier Monaten nach Aufforderung der zuständigen \nBundesoberbehörde einzureichen. Eine entsprechende Aufforderung zur Vorlage der \nUnterlagen nach § 22 Abs. 3a AMG folgte aus der Neunten Bekanntmachung des \nBundesgesundheitsamtes über die Verlängerung der Zulassungen nach Art. 3 § 7 \ndes Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 20. September 1991 \n(BAnz. Nr. 197 vom 22. Oktober 1991).\n\n60\n\nDas Fehlen der nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMGNRG, § 22 Abs. 3a AMG \nerforderlichen Kombinationsbegründung stellt einen Mangel dar, der die Versagung \nder Nachzulassung rechtfertigt. Für das Zulassungsverfahren folgt dies aus §§ 25 \nAbs. 2 Nr. 5a, 31 Abs. 3 AMG, in der im Zeitpunkt des Mängelbescheides im Jahre \n1993 geltenden Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes. Zwar wurde der vollständige Versagungskatalog des § 25 Abs. \n2 AMG erst durch § 105 Abs. 4f AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur \nÄnderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (BGBl. I S. 1002) in das \nNachzulassungsverfahren aufgenommen. Durch die vollständige Aufnahme des \nVersagungskataloges wollte der Gesetzgeber das Nachzulassungsverfahren dem \nNeuzulassungsverfahren gleich stellen.\n\n61\n\nVgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.\n\n62\n\nDas Fehlen der nach § 22 Abs. 3a AMG erforderlichen Kombinationsbegründung \nstellte aber auch zuvor bereits einen Versagungsgrund dar, wie §§ 105 Abs. 4c, 31 \nAbs. 3 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung \nzeigen. § 105 Abs. 4c AMG fand zwar bei Erlass des Mangelbescheides am 20. \nAugust 1993 noch keine Anwendung, weil er erst durch das Fünfte Gesetz zur \nÄnderung des Arzneimittelgesetzes mit Wirkung zum 17. August 1994 in § 105 AMG \neingeführt wurde. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden die Versagungsgründe des § 31 \nAMG - hier Abs. 3 - in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG unmittelbar \nherangezogen.\n\n63\n\nVgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Juni 2007,§ 105, Anm. \n66.\n\n64\n\nDie Versagung der Zulassung wegen einer nicht ausreichenden \nKombinationsbegründung steht Gemeinschaftsrecht nicht entgegen. \n\n65\n\nVgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, \n180.\n\n66\n\nDie Prüfung, ob jeder Bestandteil zur positiven Beurteilung des Arzneimittels \nbeiträgt, stellt sich als ein besonderer Teil der allgemeinen Prüfung des Arzneimittels \nauf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dar, wobei sich die Frage der Wirksamkeit und \nUnbedenklichkeit für jeden Bestandteil nicht anders darstellt als bei einem \nMonopräparat.\n\n67\n\nVgl. BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 \n\n68\n\n- 3 B 16.06 -, juris; BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, a.a.O.; \nOVG Berlin, Urteil vom 31. August 2006 - 5 B 2.06 -, juris,; OVG NRW, Urteile vom \n23. Mai 2007 \n\n69\n\n- 13 A 328/04 -, juris, und vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, PharmaR \n2006, 193.\n\n70\n\nEntsprechendes ergibt sich aus Anhang V der Erläuterungen zu fixen \nArzneimittelkombinationen in der Empfehlung des Rates 83/571/EWG vom 26. \nOktober 1983 (Abl. Nr. L 332, S. 11). Danach sind bei jeder einzelnen fixen \nKombination die möglichen Vor- und Nachteile im klinischen Versuch zu beurteilen \nund einander gegenüberzustellen, um festzustellen, ob das Arzneimittel den \nAnforderungen der Vorschriften und Nachweise im Hinblick auf die Wirksamkeit und \nSicherheit entspricht. Die fehlende therapeutische Wirksamkeit und die fehlende \nUnbedenklichkeit werden von den Versagungsgründen des Art. 117 Abs. 1 der \nRichtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 (ABl. Nr. L 331, S. 67) erfasst. \n\n71\n\nEine Kombinationsbegründung ist auch für homöopathische Arzneimittel \nerforderlich, für die keine Registrierung, sondern eine Nachzulassung beantragt wird. \nDies bestätigt § 105 Abs. 4c Satz 1 AMG in der im Zeitpunkt des \nVersagungsbescheides geltenden Fassung, der auf die §§ 31 Abs. 3, 25 Abs. 2 Nr. \n5a AMG verweist und in Satz 2 anordnet, dass die Besonderheiten einer bestimmten \nStoffgruppe oder Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) zu \nberücksichtigen sind. \n\n72\n\nIm Zeitpunkt des Erlasses des Mängelbescheides am 20. August 1993 fehlte es \nan einer ausreichenden Kombinationsbegründung in Sinne des § 22 Abs. 3a AMG. \nDie Klägerin hatte hierzu keine Unterlagen vorgelegt.\n\n73\n\nDiesen Mangel hat die Klägerin auch nicht innerhalb der ihr gesetzten Mängelfrist \nvon drei Jahren, die mit der Zustellung des Mängelbescheides am 25. August 1993 \nbegann, beseitigt. Die von der Klägerin innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist \nvorgelegten Unterlagen enthalten keine den Anforderungen des § 22 Abs. 3a AMG \ngenügende Kombinationsbegründung.\n\n74\n\nGemäß § 22 Abs. 3a AMG ist, wenn das Arzneimittel mehr als einen arzneilich \nwirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame \nBestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.\n\n75\n\nEin \"Beitrag zur positiven Beurteilung\" im Sinne des § 22 Abs. 3a AMG liegt vor, \nwenn der Beitrag entweder die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen \nIndikation fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Dies setzt nicht \nvoraus, dass jeder Wirkstoff für sich genommen bei gegebener Indikation wirksam \nist. Vielmehr reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch \nerwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit \ngeringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. Da bei Kombinationsarzneimitteln \njeder arzneilich wirksame Bestandteil die Gefahr zusätzlicher unerwünschter \nWirkungen tendenziell erhöht, ist die Aufnahme jedes weiteren Wirkstoffs in das \nArzneimittel nur gerechtfertigt, wenn dies insgesamt zu einer Verbesserung des \nRisiko-Nutzen-Verhältnisses führt, also etwa zur besseren Wirksamkeit in der \nbeanspruchten Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. \n\n76\n\nVgl. BT-Drucks. 10/5112 S. 17 sowie Anhang V \"Fixe Arzneimittelkombinationen\" \nder Empfehlung des Rates 83/571/EWG vom 26. Oktober 1983 (ABl. Nr. L 332, S. \n11) in Verbindung mit Teil 3, Kapitel II, C 2 der Richtlinie 75/318/EWG vom 20. Mai \n1975 (ABl. L Nr. 147 S. 1); OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, \na.a.O. und vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O. \n\n77\n\nDie nach § 22 Abs. 3a AMG hinreichende Begründung setzt eine Darlegung \nvoraus, dass in Bezug auf das angegebene Anwendungsgebiet ein Beitrag zur \npositiven Beurteilung geleistet wird. Eine ausreichende Begründung für den positiven \nBeitrag jedes Wirkstoffs eines Kombinationspräparats liegt demgemäß nicht vor, \nwenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten \nStand der wissenschaftlichen Erkenntnis den geforderten Schluss nicht zulassen, \nsachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. Die bloße plausible Darlegung \neines positiven Beitrages jedes Bestandteils reicht nicht. \n\n78\n\nVgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 \n\n79\n\n- 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.\n\n80\n\nDiese Anforderungen gelten auch für Arzneimittel der homöopathischen \nTherapierichtung, für die eine Zulassung entsprechend §§ 21 ff. AMG begehrt wird. \nDass grundsätzlich Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsnachweise zu erbringen \nsind, bestätigten auch die Gesetzesmaterialien,\n\n81\n\nvgl. zum Erfordernis des Nachweises der Wirksamkeit für homöopathische \nArzneimittel, für die eine Zulassung beantragt wird, Gesetzesentwurf der \nBundesregierung zur Neuordnung des Arzneimittelgesetzes BT-Drucks. 7/3060, S. \n52, zu\n\n82\n\n§ 36 AMG,\n\n83\n\nsowie Art. 14 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG und Art. 4 der durch die Richtlinie \n2001/83/EG aufgehobenen Richtlinie 92/73/EWG des Rates vom 22. September \n1992 (ABl. Nr. L 297 vom 13. Oktober 1992, S. 0008). Aus diesen ergibt sich, dass \nfür homöopathische Arzneimittel, die eine Indikation beanspruchen, der Nachweis \nder therapeutischen Wirksamkeit erforderlich ist. In den Erwägungsgründen beider \nRichtlinien wird überdies ausdrücklich klargestellt, dass bei einem homöopathischen \nArzneimittel, das mit therapeutischem Indikationsanspruch oder in einer mit \npotenziellen Risiken verbundenen Darreichungsform in den Verkehr gebracht wird - \nwobei diese Risiken mit der zu erwartenden therapeutischen Wirksamkeit ins \nVerhältnis zu setzen wären -, die üblichen Regeln für das Inverkehrbringen von \nArzneimitteln anzuwenden sind. Allerdings wird den Mitgliedsstaaten mit \nhomöopathischer Tradition insoweit die Möglichkeit eingeräumt, besondere Regeln \nzur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser \nArzneimittel anzuwenden. \n\n84\n\nDementsprechend enthält auch § 22 Abs. 3a AMG keine Ausnahmeregelung für \nhomöopathische Arzneimittel. Die Kombination homöopathischer Mittel ist jedoch hier \nunter Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung zu begründen. \n\n85\n\nVgl. BT-Drucks. 11/5373, S. 14, zu § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG.\n\n86\n\nDas vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial ist daher entsprechend dem \nSelbstverständnis und der Eigenerfahrung der homöopathischen Therapierichtung zu \nbewerten.\n\n87\n\nVgl. Abschnitt 5 Nr. 2 der Bekanntmachung der Neufassung der Allgemeinen \nVerwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5. Mai \n1995, BAnz. Nr. 96 a vom 20. Mai 1995, sowie Zweite Allgemeine \nVerwaltungsvorschrift zur Änderung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur \nAnwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004, BAnz. vom 16. \nOktober 2004, S. 22037.\n\n88\n\nDie an die Kombinationsbegründung homöopathischer Arzneimittel zu stellenden \nAnforderungen gelten auch für das Nachzulassungsverfahren. \n\n89\n\nVgl. hierzu OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, a.a.O., sowie \nhierzu BVerwG, Beschluss vom 20. Februar 2008 - 3 B 90.07 -, und Urteil vom 10. \nNovember 2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O., sowie hierzu BVerwG, Beschluss vom 8. \nJanuar 2007 - 3 B 16.06 -,a.a.O. \n\n90\n\nNichts anderes folgt aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG in der Fassung des Zehnten \nGesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Zwar sind danach einem Antrag \nauf Verlängerung der Zulassung eines homöopathischen Arzneimittels keine \nUnterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG sowie die Gutachten nach § 24 Abs. 1 \nSatz 2 Nr. 2 und 3 AMG beizufügen. Dies sind aber die Unterlagen, die der \nBeurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit eines \nArzneimittels zugrunde zu legen sind. Da das Gesetz ihre Vorlage bei der \nNachzulassung homöopathischer Arzneimittel nicht verlangt, kann aus ihrem Fehlen \nkeine unzureichende Begründung hergeleitet werden. \n\n91\n\nVgl. BVerwG, Urteil vom 21. Juni 2007 - 3 C 39.06 -, NVwZ-RR 2007, 776.\n\n92\n\nHieraus ergibt sich indes nicht, dass im Nachzulassungsverfahren für ein \nhomöopathisches Arzneimittel Erklärungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, \nauch soweit die Kombination betroffen ist, entbehrlich sind. Einer solchen Annahme \nsteht zunächst entgegen, dass die Regelung des § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG sich \nnicht auf die nach § 104 Abs. 4 Satz 2 AMG erforderliche Kombinationsbegründung \nbezieht. Die durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes \neingeführte Regelung des § 105 Abs. 4a AMG basiert überdies auf einer Rüge der \nEuropäischen Kommission, die vom Bundesgesetzgeber gefordert hatte, die \nVorschriften der Nachzulassung an die Vorgaben der Richtlinie 65/65/EWG \nanzupassen und auch im Nachzulassungsverfahren die Vorlage von Unterlagen zur \npharmakologisch-toxikologischen Prüfung und zur klinischen Prüfung sowie \nentsprechender Sachverständigengutachten zu verlangen. \n\n93\n\nVgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 1; Kügel/Hesshaus, Das Arzneimittelrecht nach der \n10. AMG-Novelle, MedR 2001, 248; Hofmann/Nickel, Die Nachzulassung von \nArzneimitteln nach der Zehnten Novelle zum Arzneimittelgesetz, NJW 2000, 2700; \nKloesel/Cyran, § 105 AMG, Anm. 54; Ratzel, in: Deutsch/Lippert, Kommentar zum \nArzneimittelgesetz, 2. Aufl. 2007, Vorb. zu § 105 Rdrn. 2.\n\n94\n\nVon einer solchen Verpflichtung hatte der Gesetzgeber ursprünglich abgesehen, \nweil er für das Nachzulassungsverfahren davon ausgegangen war, dass der \ntherapeutische Gebrauch bereits hinreichende Erkenntnisse ermöglichte.\n\n95\n\nVgl. BT-Drucks. 7/5091, S. 22.\n\n96\n\nDer Gesetzgeber verpflichtete in Folge der Beanstandungen der Europäischen \nKommission die pharmazeutischen Unternehmer zur Vorlage entsprechender \nUnterlagen. Unter Hinweis auf das Gemeinschaftsrecht wurde die Vorlage \nentsprechender Unterlagen für Arzneimittel, die nach einer im homöopathischen Teil \ndes Arzneibuchs hergestellten Verfahrenstechnik hergestellt werden, weiterhin nicht \nverlangt.\n\n97\n\nVgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.\n\n98\n\nHieraus folgt indes nicht, für diese Arzneimittel könne im \nNachzulassungsverfahren auf entsprechende Nachweise verzichtet werden. Einer \nsolchen Annahme steht entgegen, dass das Gemeinschaftsrecht zwar den \nMitgliedsstaaten die Möglichkeit zur Anwendung besonderer Regeln zur Bewertung \nder Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit homöopathischer \nArzneimittel eröffnet, aber nicht zu einem Verzicht auf den Nachweis der Wirksamkeit \nund Unbedenklichkeit berechtigt. \n\n99\n\nVom pharmazeutischen Unternehmer eines homöopathischen Arzneimittels ist \ndaher auch im Nachzulassungsverfahren eine Kombinationsbegründung zu fordern, \naus der sich in schlüssiger und nachvollziehbarer Weise auf der Grundlage des \nzugrundeliegenden homöopathischen Therapiekonzeptes ergibt, dass jeder \narzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur positiven Beurteilung des \nArzneimittels leistet. \n\n100\n\nDie im Verfahren der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel zu \nberücksichtigenden Besonderheiten der Therapierichtung ergeben sich aus den von \nder Kommission D entwickelten Kriterien zur Bewertung von fixen Kombinationen \nhomöopathischer Einzelmittel vom 24. April 1997 (BAnz Nr. 100 vom 5. Juni 1997, S. \n6724). Diesen Bewertungsrichtlinien kommt die Qualität eines antizipierten \nSachverständigengutachtens insoweit zu, als sie den Stand der wissenschaftlichen \nErkenntnisse in Bezug auf die Prüfung homöopathischer Arzneimittel \nwiderspiegeln.\n\n101\n\nVgl. BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 \n\n102\n\n- 3 B 16.06 -, a.a.O., entsprechend zu den von der Kommission erstellten \nMonographien; BT-Drucks. 7/5091, S. 7; VG Berlin, Urteil vom 11. Januar 2006 - 14 \nA 252.98 -, PharmaR 2007, 476.\n\n103\n\nAusweislich dieser Kriterien ist zunächst zu prüfen, ob sich die Arzneimittelbilder \nder Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen. \nSoweit Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach \nZusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten \naufgrund der Einzelstoffmonographien nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches \nwissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Darüber hinaus erfordern neue \nKombinationen bekannter Einzelmittel Untersuchungen mit der Kombination, z.B. die \nDurchführung einer homöopathischen Arzneimittelstudie, klinische Studien oder \nwissenschaftlich auswertbares Erkenntnismaterial zu der Kombination in freier \nRezeptur. \n\n104\n\nAusgehend hiervon lässt sich ein positiver Beitrag des Bestandteils Reserpin aus \nder Monographie der Kommission D vom 16. Oktober 1991 (BAnz. 193 vom \n16. Oktober 1991, S. 7118) nicht herleiten, weil in dieser als Anwendungsgebiet \nangegeben wird, \"Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen \nArzneibild. Dazu gehören: \"Schwäche und Verstimmungszustände\" und die \nAnwendung überdies erst in einer Darreichungsform ab \"D6\" befürwortet wird. \n\n105\n\nDie Klägerin hat auch kein sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial \nbeigebracht, aus dem sich in schlüssig nachvollziehbarer Weise ein positiver Beitrag \ndes Wirkstoffs Reserpin ergibt. Den positiven Beitrag sieht die Klägerin \nausschließlich in der blutdrucksenkenden Wirkung, der im Anwendungsgebiet unter \nBezugnahme auf das homöopathische Arzneimittelbild nicht beschrieben ist. \n\n106\n\nDie Formulierung von Anwendungsgebieten homöopathischer Arzneimittel ist \nmöglich, weil dem jeweiligen Arzneimittelbild, welches sich zusammensetzt aus der \nhomöopathischen Prüfung am Gesunden, aus den Erfahrungen am Kranken und aus \nder Toxikologie, im Krankheitsbild diagnostisch abgrenzbare Indikationsbereiche, bei \ndenen sich das Arzneimittelbild besonders bewährt hat, entsprechen. Auch bei fixen \nKombinationen homöopathischer Einzelmittel kann ein Anwendungsgebiet nur \nentsprechend den einzelnen Arzneimittelbildern formuliert werden.\n\n107\n\nVgl. Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen, a.a.O.\n\n108\n\nDa das homöopathische Arzneimittelbild in essentieller Form die Angaben zur \nWirksamkeit eines homöopathischen Arzneimittelbildes enthält, ist in Fällen, in denen \nder pharmazeutische Unternehmer für einen Wirkstoff ein bislang nicht in der \nMonographie beschriebenes Anwendungsgebiet - hier Hypertonie - beansprucht, zu \nprüfen, ob der pharmazeutische Unternehmer Erkenntnismaterial \n(Arzneimittelprüfungen, Erfahrungen am Kranken, toxikologische Erfahrungen, \nhomöopathische Fachliteratur) vorlegt, das die Ausweitung des homöopathischen \nArzneimittelbildes auf das nicht monographierte Anwendungsgebiet rechtfertigt. \n\n109\n\nDerartige aussagekräftige Erkenntnisse hat die Klägerin nicht vorgelegt. Hinsicht-\nlich der von der Klägerin vorgelegten Ergebnisse der Arzneimittelprüfung von \nReserpin von T. , P. und von B. ist bereits zweifelhaft, ob die zu \nGrunde liegende Arzneimittelprüfung den Anforderungen an eine hinreichend \naussagekräftige Arzneimittelprüfung genügt. \n\n110\n\nWelchen Anforderungen eine Arzneimittelprüfung zu genügen hat, folgt aus der \nBekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte über die \nZulassung, Nachzulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen der \nKommission D nach § 25 Abs. 6 und Abs. 7 des Arzneimittelgesetzes zur Planung \nund Durchführung homöopathischer Arzneimittelprüfungen) vom 18. November 1998 \n(BAnz. Nr. 239 vom 18. Dezember 1998, S. 17450). Die Bekanntmachung fand zwar \nim Zeitpunkt der Prüfung noch keine Anwendung, gibt aber gleichwohl Anhaltspunkte \nfür die an eine nachvollziehbare Prüfung zu stellenden Anforderungen. Ob die \nAnforderungen erfüllt sind, lässt sich dem Bericht von T. , P. und von \nB. nicht entnehmen, weil keine Rohdaten vorliegen. Offen bleibt daher \ninsbesondere, wann und in welcher Häufigkeit Symptome auftraten (vgl. Nr. 8 der \nEmpfehlungen). Da die Klägerin lediglich die Ergebnisse der Prüfung vorgelegt hat, \nlässt sich auch nicht feststellen, in welcher genauen Zusammensetzung der \nPrüfarznei die Arzneimittelprüfung durchgeführt wurde. Entsprechend wird im \nGutachten, das der österreichischen ZuIassung zu Grunde liegt, bemängelt, dass im \nFalle einer Endverdünnung D3 sowohl pharmakologische als auch homöopathische \nWirkungen möglich gewesen seien, und auf Anfrage bei der Klägerin zwar \nnachträglich mitgeteilt worden sei, dass die Endverdünnung D6 betragen habe, das \nangefragte Protokoll der Herstellung und Zusammensetzung der Prüfarznei aber \nnicht übermittelt worden sei (Gutachten Seite 20, 43). \n\n111\n\nOb die Arzneimittelprüfung gleichwohl in formaler Hinsicht entsprechend dem \nStand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Jahre 1995 durchgeführt wurde, wie der \nvon der Klägerin eingereichten gutachterlichen Stellungnahme des Dr. N1. vom \n17. April 2005/ 15. Dezember 2005 zu entnehmen ist, bedarf letztlich aber keiner \nweiteren Klärung, weil nach den Aussagen des Gutachters das Arzneimittelbild von \nReserpin nicht annähernd ausgeprüft ist (Gutachten, Seite 6 Anm. 7, Seite 10 Fazit \n2). \n\n112\n\nDie vorgelegten Ergebnisse der Arzneimittelprüfung lassen, was für die \nFormulierung eines Anwendungsgebietes erforderlich ist, auch keinen \nnachvollziehbaren Rückschluss darauf zu, dass charakteristische Merkmale der \nIndikation durch gut bestätigte Charakteristika des Wirkstoffs bestätigt werden. \nAusgehend vom eigenen Vortrag der Klägerin ist ein solcher Rückschluss bereits \ndeshalb nicht möglich, weil keine charakteristischen Symptome einer Hypertonie \nbestehen. Soweit nach N1. charakteristische Symptome des Bluthochdrucks \ndurchaus benennbar sind, lässt sich nicht feststellen, inwieweit diese \ncharakteristischen Prüfsymptomen des Wirkstoffs entsprechen.\n\n113\n\nAuch aus der von der Klägerin eingereichten Gegenüberstellung der von \nT. , P. und von Armin ermittelten Prüfsymptome mit denjenigen von \nJulian lässt sich zu Gunsten der Klägerin nichts herleiten. Danach bestehen zwar \nwesentliche Übereinstimmungen. Die Arzneimittelprüfung von Julian lag der \nKommission D bei Monographieerstellung indes vor, die ermittelten Prüfsymptome \nrechtfertigten die Aufnahme von Hypertonie in das Homöopathische Arzneimittelbild \nvon Reserpin aber nicht. Ausweislich der an das Bundesgesundheitsamt gerichteten \nStellungnahme zur Nachbearbeitung der Monographie zu Reserpin von Dr. I2. vom \n26. Juni 1990 konnte für das Arzneimittelbild von Reserpin der Blutdruck nicht als \nindikatives Kennzeichen herangezogen werden, weil bei der Arzneimittelprüfung \nsowohl Hypertonie als auch Hypotonie erwähnt wurden und das Fehlen \ntherapeutischer Erfahrungen bemängelt wurde. Ent-sprechend vermag auch der \nUmstand, dass Rauwolfia serpentina vergleichbare Prüfsymptome aufweist, die \nblutdrucksenkende Wirkung von Reserpin nicht zu belegen. Dies bestätigt letztlich \nauch die von der Klägerin vorgelegte Stellungnahme von N1. , der ausführt, aus \ndem Arzneimittelbild von Rauwolfia serpentina könne nicht auf das von Reserpin \ngeschlossen werden. \n\n114\n\nDie Klägerin hat bezogen auf den Wirkstoff Reserpin auch keine für die \nErstellung eines homöopathischen Arzneimittelbildes erforderlichen \nAnwendungserfahrungen am Kranken vorgelegt. Anwendungserfahrungen am \nKranken sind sowohl für die Erstellung des Arzneimittelbildes als auch für die \nFormulierung von Anwendungsgebieten von wesentlicher Bedeutung. \n\n115\n\nVgl. Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen, a.a.O.\n\n116\n\nMuss sich der Wirkstoff besonders bewährt haben, kann einer \nArzneimittelprüfung am Gesunden für sich gesehen keine maßgebende Bedeutung \nzukommen. \n\n117\n\nDass Anwendungsbeobachtungen grundsätzlich nicht verzichtbar sind, gilt \ninsbesondere auch für schwere Indikationen, da hier nicht ohne Weiteres von einer \nSimilewirkung auszugehen ist. Ein Wirkstoff, der bei der Anwendung am Gesunden \nweit gestreute Symptome hervorruft, muss sich bei der Anwendung am Patienten, \nder diese Symptome nur ausschnittweise aufweist, nicht zwangsläufig bewähren. \nSoweit die Klägerin in ihrem Schreiben vom 17. Juni 1997 unter Bezugnahme auf \nX. darlegt, dass in Fällen, in denen die Symptome einer Arzneimittelprüfung \nausreichend charakteristisch seien, auch die Einzelkomponenten eines \nArzneimittelbildes eine auf homöopathischen Kriterien basierende Therapie zuließen, \nist dies ausgehend vom eigenen Vortrag der Klägerin bereits deshalb nicht schlüssig, \nweil diese vorträgt, die Symptome einer Bluthochdruckerkrankung seien \nunspezifisch. Gerade in einem solchen Fall hätte es daher einer \nAnwendungsbeobachtung bedurft, mit der die Klägerin hätte bestätigen können, dass \nsich der Wirkstoff in dem diagnostisch abgrenzbaren Indikationsbereich besonders \nbewährt hat. \n\n118\n\nEin Rückgriff auf allopathische Anwendungserfahrungen kommt nicht in Betracht. \nDie Klägerin bringt das Arzneimittel (werbewirksam) als homöopathisches \nArzneimittel in den Verkehr. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination sind \ndaher allein nach Maßgabe der homöopathischen Therapierichtung zu prüfen. Der \nUmstand, dass Reserpin unstreitig in der Schulmedizin zur Blutdrucksenkung \neingesetzt wurde bzw. wird, vermag insbesondere die für die Erstellung des \nArzneimittelbildes maßgeblichen homöopathischen Erfahrungen am Patienten nicht \nzu ersetzen. Abgesehen davon dürften die schulmedizinischen Erfahrungen bei \nMonographieerstellung bekannt gewesen sein, da Reserpin ausweislich der \nErklärungen der Klägerin im Schreiben vom 17. Juni 1997 bereits ab 1950 zur \nBlutdrucksenkung eingesetzt wurde, wobei - so die Klägerin - als Stand des Wissens \ngilt, dass niedrige, nebenwirkungsfreie Dosen von Reserpin keine blutdrucksenkende \nWirkung zeigen.\n\n119\n\nDer Stellungnahme von T. zu § 22 Abs. 3a AMG vom 16. August 1996, \ndie auf die Arzneimittelprüfung von Reserpinum und die Ähnlichkeit mit Rauwolfia \nserpentina Bezug nimmt, ist nach alledem - ohne dass es für eine solche \nFeststellung der Einholung eines Sachverständigengutachtens bedarf - ebenfalls \nkein ausreichender positiver Beitrag für den Wirkstoff Reserpin zu entnehmen.\n\n120\n\nDen von der Klägerin mit Schreiben vom 19. August 1996 zitierten \nArzneimittelbildern und Indikationsempfehlungen zu Reserpin von E. , N2. , \nT2. und W. enthalten gleichfalls keine weiteren hinreichenden Erkenntnisse, \nweil in diesen lediglich auf Rauwolfia serpentina verwiesen wird. Spezifische, die \nhomöopathische Wirksamkeit von Reserpin bei Bluthochdruck bestätigende Literatur \nhat die Klägerin innerhalb der dreijährigen Mangelbeseitigungsfrist ebenfalls nicht \nvorgelegt.\n\n121\n\nAusgehend hiervon ist - ohne dass es hierzu der von der Klägerin begehrten \nEinholung eines Sachverständigengutachtens zu den Stellungnahmen von T1. \nbedarf - festzustellen, dass es an einer fristgerechten ausreichenden Begründung für \neinen Beitrag Reserpins zur positiven Beurteilung des Arzneimittels fehlt. \n\n122\n\nDie Klägerin war mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen nach Ablauf der \nFrist mit Wirkung für das weitere Verwaltungsverfahren und das gerichtliche \nVerfahren ausgeschlossen. \n\n123\n\nBereits aus dem Wortlaut des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ergibt sich, dass im Falle \neiner nicht fristgerechten Mangelbeseitigung die Zulassung zwingend zu versagen \nist. Hieraus folgt, dass der Zulassungsbehörde nach Ablauf der \nMängelbeseitigungsfrist keinerlei Ermessen zusteht, weitere \nMängelbeseitigungsversuche zu berücksichtigen. Aufgrund des eindeutigen \nWortlauts gilt dies selbst dann, wenn sie mit der Bearbeitung noch nicht begonnen \nhat oder die Entscheidung nicht unangemessen verzögert wird. \n\n124\n\nVgl. Brixius /Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, \n2004, § 105 Abs. 5 9.3.3, a.A. Sander, § 105 AMG, Anm. 16, bei Vorliegen \ngeringfügiger Mängel, ebenso VG Berlin, Urteil vom 30. März 2000 - 14 A 404/97 -\n.\n\n125\n\nWird die Klarheit verbürgende Frist des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG durchbrochen, \nist eine Grenze, jenseits derer verspätete Mängelbeseitigungsversuche nicht mehr zu \nberücksichtigen sind, nur schwer zu ziehen. Sie stünde damit letztlich wieder zur \nDisposition der Zulassungsbehörde; dieses Ergebnis widerspräche der gesetzlichen \nRegelung.\n\n126\n\nVgl. auch BVerwG, Urteil vom 17. Juli 1980 - 7 C 101.78 -, BVerwGE 60, 297 zu \n§ 3 AtAnlV.\n\n127\n\nWegen der dem pharmazeutischen Unternehmer obliegenden Verpflichtung, \nvollständige Unterlagen einzureichen, sind die durch Präklusion ausgeschlossenen \nMängelbeseitigungsversuche auch nicht von Amts wegen zu berücksichtigen. \n\n128\n\nNach Wortlaut als auch nach Sinn und Zweck der Regelung erstreckt sich die \nPräklusion ebenfalls auf das gerichtliche Verfahren. \n\n129\n\nOffengelassen im Urteil des Senats vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, \na.a.O.; \n\n130\n\nzur Erstreckung einer Präklusion auf das gerichtliche Verfahren vgl. BVerwG, \nBeschluss vom 11. Februar 2000 - 4 VR 17.99 - zu § 17 Abs. 4 Satz 1 FStrG, sowie \nUrteil vom 17. Juli 1980 \n\n131\n\n- 7 C 101.78 -, a.a.O., zu § 3 AtAnlV.\n\n132\n\nBereits der Wortsinn spricht für diese Rechtsfolge. Er lässt nicht den Rückschluss \nzu, es handele sich nicht um eine endgültige Wirkung auch für das gerichtliche \nVerfahren beanspruchende Versagung. Hätte der Gesetzgeber nur eine auf das \nVerwaltungsverfahren bezogene Ausschlusswirkung gewollt, so hätte er die \nRechtsfolge der Zulassungsversagung als selbstverständliche Konsequenz nicht \nbesonders zu normieren brauchen.\n\n133\n\nVgl. auch BVerwG, Urteil vom 17. Juli 1980 \n\n134\n\n- 7 C 101.78 -, a.a.O., zu § 3 AtAnlV. \n\n135\n\nBestätigt wird dies durch die abweichende Formulierung des Gesetzgebers in \n§ 25 Abs. 4 a.F. AMG, wo es lediglich heißt, \"wird den Mängeln nicht abgeholfen, so \nist die Zulassung zu versagen\". Während der Gesetzgeber für den Anspruch auf \nNachzulassung zwingend eine fristgerechte Mängelbeseitigung fordert, folgt aus dem \nWortlaut der Regelungen für das Zulassungsverfahren, dass die Zulassung - ohne \neine zeitliche Komponente vorzugeben - zu versagen ist, wenn den Mängeln nicht \nabgeholfen wird. Zwar hat der Gesetzgeber auch hier der zuständigen Behörde die \nVerpflichtung auferlegt, dem pharmazeutischen Unternehmer eine - allerdings in das \nbehördliche Ermessen gestellte, verlängerbare (§ 31 Abs. 7 VwVfG) - Frist zu \ngewähren. Allerdings ist nach dem Wortlaut des § 25 Abs. 4 AMG für die Versagung \nallein die fehlende Mängelbeseitigung, nicht aber die nicht fristgerechte \nMängelbeseitigung Voraussetzung. Dies hat zur Folge, dass im Anwendungsbereich \ndes § 25 AMG in der bis zum Zehnten Gesetz zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes geltenden Fassung Mängelbeseitigungsversuche noch im \ngerichtlichen Verfahren Berücksichtigung finden konnten.\n\n136\n\nAuch der Vergleich der Formulierung des Wortlauts des § 105 Abs. 5 Satz 2 \nAMG mit der Formulierung des § 25a AMG in der Fassung des Vierten \nÄnderungsgesetzes bestätigt die Präklusionswirkung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG, \ndenn dort heißt es lediglich, \"Bei Beanstandungen im Sinne des Abs. 1 hat der \nSachverständige dem Antragsteller Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb von \ndrei Monaten abzuhelfen\". Gesetzlich vorgegebene Sanktionen werden an die \nfehlende Mängelbeseitigung nicht geknüpft. Wäre es allein die Absicht des \nGesetzgebers gewesen, dem pharmazeutischen Unternehmer vor Versagung der \nZulassung Gelegenheit zu geben, bestehende Mängel auszuräumen, hätte es \nlediglich einer dem Wortlaut des § 25a AMG entsprechenden Formulierung bedurft. \n\n137\n\nSinn und Zweck der Regelung sprechen gleichermaßen für eine \nAusschlusswirkung für das gerichtliche Verfahren. Zwar lässt sich den \nGesetzesmaterialien zu Art. 3 § 7 AMNG, der in Absatz 5 eine § 105 Abs. 5 AMG \nentsprechende Regelung enthielt, ausdrücklich nichts entnehmen. Allerdings folgt \naus der Begründung des Ausschusses für Jugend, Familie und Gesundheit zu Art. 3 \n§ 7 AMNG, dass die Kommissionen nach § 24 Abs. 5b AMG das wissenschaftliche \nErkenntnismaterial binnen zwölf Jahren nach dem Inkrafttreten des Gesetzes \naufbereitet haben würden, so dass den pharmazeutischen Unternehmern aufgrund \nder durch Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie 75/319/EWG (ABl. Nr. 147 S. 13) \nvorgegebenen Umsetzungsfrist von 15 Jahren noch eine dreijährige Frist zur \nBehebung von Mängeln verblieb. \n\n138\n\nVgl. BT-Drucks. 7/5091, S. 22.\n\n139\n\nDie Zulassung weiterer Mängelbeseitigungsversuche im Verwaltungsverfahren \nnach Ablauf der dreijährigen Mängelbeseitigungsfrist hätte aber zwangsläufig zu \neiner der Richtlinie widersprechenden Überschreitung der Umsetzungsfrist geführt, \nderen Einhaltung der Gesetzgeber sicherstellen wollte. \n\n140\n\nÜberdies ist es sinnlos, die Präklusion im Verwaltungsverfahren für rechtens zu \nerklären, im gerichtlichen Verfahren ein unbegrenztes Nachschieben zu erlauben, \nobwohl der pharmazeutische Unternehmer im Verwaltungsverfahren hinreichend auf \ndie Entscheidung hätte Einfluss nehmen können. Die Berechtigung, weitere \nMängelbeseitigungsversuche zuzulassen, würde die Prüfung der \nZulassungsvoraussetzungen von der sachnäheren Behörde auf das Gericht \nverlagern. Die Gerichte haben solche Feststellungen und Bewertungen auf ihre \nRechtmäßigkeit zu überprüfen, nicht aber ihre eigenen Bewertungen an deren Stelle \nzu setzen. Diese Prüfungsabfolge, die im Einklang mit dem Grundsatz der \nGewaltenteilung steht, wäre durchbrochen, wenn im Verwaltungsverfahren nicht oder \nverspätet vorgebrachte Mängelbeseitigungsversuche im gerichtlichen Verfahren zu \nberücksichtigen wären, obwohl sie im Verwaltungsverfahren hätten vorgebracht und \nabschließend geklärt werden können. \n\n141\n\nVgl. auch BVerfG, Beschluss vom 8. Juli 1982 - 2 BvR 1187/80 -, BVerfGE 61, \n82, zu § 7 Abs. 2 Nr. 3 AtomG.\n\n142\n\nDie Fristsetzung wäre letztlich auch bedeutungslos. Der pharmazeutische \nUnternehmer könnte ohne jegliche Konsequenz die ihm gesetzte Frist missachten \nund das Nachzulassungsverfahren durch das erstmalige Vorlegen von Unterlagen \nzur Mängelbeseitigung im verwaltungsgerichtlichen Verfahren, sogar noch in der \nmündlichen Verhandlung, in die Länge ziehen. \n\n143\n\nEine Präklusionswirkung annehmend: Brixius/\n\n144\n\nSchneider, a.a.O., § 105 Abs. 5 9.3.1. und 9.3.2, VG Berlin, Urteile vom 17. \nAugust 2000 - 14 A 222/97 - und vom 30. März 2000 - 14 A 404/97 -, juris.\n\n145\n\nSoweit das Verwaltungsgericht Berlin nunmehr, \n\n146\n\nUrteil vom 11. Januar 2006 - 14 A 252/98 -, a.a.O.,\n\n147\n\ndarauf verweist, dass § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG auch bei fehlender Annahme \neiner Präklusionswirkung sinnvoll sei, weil der Versagungsbescheid mit der \nAnordnung der sofortigen Vollziehung verbunden werden könne, wodurch verhindert \nwerde, dass das Unternehmen seine Position auf dem Markt weiter ausübe, vermag \ndies nicht zu überzeugen, weil bereits Art. 3 § 7 Abs. 5 Satz 2 AMNG eine \nentsprechende Regelung enthielt und die Möglichkeit der Anordnung der sofortigen \nVollziehung gemeinsam mit einer Regelung zum Wegfall des \nWiderspruchsverfahrens erst durch das Fünfte Gesetz zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes in Abs. 5b des § 105 AMG aufgenommen wurde.\n\n148\n\nEine abweichende Beurteilung rechtfertigt auch nicht der durch das Zehnte \nGesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes eingeführte Satz 3 des § 105 Abs. 5 \nAMG, der im Zusammenhang mit Satz 2 (Verkürzung der Mängelbeseitigungsfrist auf \neine angemessene, in das Ermessen der Behörde gestellte Frist von maximal 12 \nMonaten) zu sehen ist. Nach Satz 3 ist nach einer Entscheidung über die Versagung \nder Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung \nausgeschlossen. \n\n149\n\n§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG kommt keine eigenständige Bedeutung zu. Er enthält \njedenfalls, soweit die Zulassungsbehörde dem pharmazeutischen Unternehmer zur \nMängelbeseitigung die Höchstfrist von 12 Monaten gewährt hat, lediglich eine \nKlarstellung.\n\n150\n\nVgl. Brixius /Schneider, a.a.O., § 105 Abs. 5, 9.5.2.\n\n151\n\nDer Gesetzgeber bezweckte mit der Einführung des Satzes 3 zunächst, das \nbehördliche Zulassungsverfahren zu verkürzen. Beabsichtigt war aber auch, den \nAusschluss weiterer Mangelbeseitigungsversuche im Nachzulassungsverfahren zu \nverhindern. Die Antragsteller sollten angehalten werden, von vornherein einen \nzulassungsreifen Antrag zu stellen.\n\n152\n\nVgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.\n\n153\n\nIn den Materialien finden sich zwar verschiedene Formulierungen, die darauf \nschließen lassen, dass der Gesetzgeber der Zehnten Novelle davon ausging, \nerstmals eine im bisherigen Recht noch nicht enthaltene Präklusionsmöglichkeit zu \nschaffen. So heißt es im Allgemeinen Teil der Gesetzesbegründung zum Zehnten \nGesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, \n\n154\n\nvgl. BT- Drucks. 14/2292, S. 7, \n\n155\n\n\"Zur Straffung und damit zur Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens \nsind darüber hinaus weitere Änderungen der Vorschriften insbesondere über eine \nÄnderung des Arzneimittels und eine Mängelbeseitigung während des laufenden \nVerfahrens erforderlich, damit die Entscheidung über die Nachzulassung so zügig \nwie möglich erfolgen kann\". In der Einzelbegründung zu § 105 Abs. 5 AMG \n\n156\n\nvgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9, \n\n157\n\nheißt es weiter: \"Die Konzentration der Arbeiten auf die laufenden \nNachzulassungsverfahren durch Ausschluss weiterer Mängelbeseitigungsversuche \nim Rechtsmittelverfahren ist zwingend notwendig, um in vertretbarem Zeitrahmen \neinen Abschluss der Nachzulassung zu erreichen.\"\n\n158\n\nOb der Gesetzgeber die Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG im \nNachzulassungsverfahren angesichts einer bestehenden Praxis der \nZulassungsbehörde und der Verwaltungsgerichte, nachgereichte Unterlagen zu \nüberprüfen, für erforderlich hielt, oder ob er davon ausging, ein Nachschieben sei \nzuvor bis zum Schluss der mündlichen Verhandlung unbegrenzt zulässig gewesen, \n\n159\n\nin diesem Sinne Meier/von Czettritz, Verfassungswidrigkeit von \nPräklusionsregelungen § 25 IV 3 AMG und § 105 V 3 AMG, PharmaR 2003, \n333,\n\n160\n\nkann letztlich dahinstehen, da die (nachträgliche) Interpretation der gesetzlichen \nRegelung durch den Gesetzgeber nicht geeignet ist, den Regelungsgehalt des § 105 \nAbs. 5 Satz 2 AMG in Frage zu stellen. \n\n161\n\nFür die Anwendung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG bleibt bei Annahme einer \npräkludierenden Wirkung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ein eigenständiger \nAnwendungsbereich. Nach der Neuregelung ist ein Nachschieben von Unterlagen \nvor Ablauf der Höchstfrist zur Mängelbeseitigung wegen der Möglichkeit einer (auch \nrückwirkend gewährten) Fristverlängerung nach § 31 Abs. 7 VwVfG möglich. Hat die \nZulassungsbehörde nicht die Mängelbeseitigungshöchstfrist gewählt, so tritt die \nPräklusion nicht bereits mit Ablauf der Frist, sondern mit der Entscheidung der \nZulassungsbehörde ein. \n\n162\n\nVgl. Brixius/Schneider, a.a.O., § 105 Abs. 5, 9.5.3.\n\n163\n\nDies gilt jedenfalls dann, wenn die Behörde vor Ablauf der Höchstfrist \nentscheidet. Hierdurch tritt ein nochmaliger Beschleunigungseffekt ein.\n\n164\n\nDie Annahme einer Präklusion begegnet keinen verfassungsrechtlichen \nBedenken. In der Rechtsprechung des Bundesverfassungsgerichts und des \nBundesverwaltungsgerichts ist geklärt, dass formelle und materielle \nPräklusionsfristen mit Art. 19 Abs. 4 GG und den Grundrechten - hier Art. 12 Abs. 1 \nGG, Art. 14 GG - verfassungsrechtlich grundsätzlich vereinbar sind. Dies gilt nicht \nlediglich für Präklusionen, mit denen Einwendungen am Verfahren beteiligter Dritter \nausgeschlossen werden, sondern auch für Präklusionen die einen Antragsteller \nselbst betreffen (vgl. z.B. § 82 Abs. 1 Satz 3 AufenthG, § 25 Abs. 3 AsylVfG). \nAllerdings unterliegt der Gesetzgeber bei der Normierung von Präklusionsregelungen \nverfassungsrechtlichen Grenzen. Insgesamt darf der gerichtliche Rechtsschutz nicht \nunzumutbar erschwert werden. Im Einzelnen muss der Gesetzgeber mit der \nPräklusionsregelung legitime Ziele verfolgen und der Eingriff durch die \nPräklusionsregelung muss geeignet, erforderlich und verhältnismäßig sein. In \nverfahrensmäßiger Hinsicht muss die Präklusionsregelung wegen ihres \nAusnahmecharakters und wegen der einschneidenden Folgen hinreichend klar sein. \nFerner muss das Verwaltungsverfahren im Hinblick auf die Präklusion adäquat \ngestaltet sein. \n\n165\n\nSiehe z.B. BVerfG, Beschlüsse vom 9. Februar 1982 - 1 BvR 1379/80 -, NJW \n1982, 1453, vom 8. Juli 1982 - 2 BvR 1187/80 -, a.a.O., vom 6. Oktober 1982 - 2 BvR \n304/82 -, NVwZ 1983, 27, vom 14. April 1987 - 1 BvR 162/84 -, NJW 1987, 2003; \nvom 26. April 1995 - 1 BvL 19/94, \n\n166\n\n1 BvR 1454/94 -, BVerfGE 92, 262, vom 24. Januar 2005 - 1 BvR 2653/03 -, \nNJW 2005, 1768; BVerwG, Urteile vom 17. Juli 1980 - 7 C 101.78 -, a.a.O., vom 24. \nMai 1996 - 4 A 38.95 -, NVwZ 1997, 489, vom 23. April 1997 - 11 A 7.97 -, BVerwGE \n104, 337 und Beschluss vom \n\n167\n\n17. Oktober 2005 - 7 BN 1.05 -, NVwZ 2006, 85; vgl. ferner OVG NRW, \nBeschluss vom 19. April 2007 - 13 A 2975 -, PharmR 2007, 200; kritisch Meier/ von \nCzettritz, a.a.O.\n\n168\n\nDiesen verfassungsrechtlichen Anforderungen genügt § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG. \nDie Vorschrift dient der Vereinfachung und Beschleunigung des \narzneimittelrechtlichen Nachzulassungsverfahrens. Dies sind verfassungsrechtlich \nlegitime Ziele, zumal das Arzneimittelzulassungsverfahren hochkomplex ist und eine \nausgedehnte Beschäftigung der Behörde in einem einzelnen Zulassungsverfahren \nbei begrenzter Personalkapazität die gebotene zügige Bearbeitung anderer \nZulassungsanträge beeinträchtigt. Ferner muss es auch dem Bestreben des \npharmazeutischen Unternehmers entsprechen, schnell in den Besitz der \nnotwendigen Zulassung zu gelangen. Die zügige Abarbeitung der \nNachzulassungsverfahren entspricht - wie oben ausgeführt - überdies europäischen \nVorgaben.\n\n169\n\nZur Erreichung dieser Ziele ist die Vorschrift geeignet, denn hierdurch werden die \npharmazeutischen Unternehmer angehalten, mangelfreie Nachzulassungsanträge im \nInteresse eines zügigen Zulassungsverfahrens innerhalb einer angemessenen Frist \nvorzulegen. Der Hinweis von Meier/von Cettritz,\n\n170\n\nvgl. a.a.O. zu § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG,\n\n171\n\nwonach eine materielle Präklusion und der Verweis auf ein neues \nZulassungsverfahren zu einer höheren Belastung der Behörde führe, steht der \nGeeignetheit nicht entgegen. Die Präklusion ist zur Erreichung des Ziels, das \nNachzulassungs-verfahren zügig abzuschließen, geeignet. Da es dem Interesse des \npharmazeutischen Unternehmers entsprechen wird, die Zulassung bereits im \nNachzulassungsverfahren zu erlangen, dürfte im Regelfall davon auszugehen sein, \ndass dieser die erforderlichen Anstrengungen zur Mängelbeseitigung anstellt, sodass \nder Verweis auf ein weiteres Zulassungsverfahren lediglich in Ausnahmefällen in \nBetracht kommen wird. \n\n172\n\nDie Vorschrift ist erforderlich, da ein milderes, gleich effizientes Mittel nicht \nersichtlich ist. Eine andere Regelung öffnet einem unbegrenzten Nachschieben im \nVerwaltungs- und Klageverfahren Tür und Tor. \n\n173\n\nDie Regelung ist auch verhältnismäßig. Einerseits verfolgt der Gesetzgeber mit \nder Regelung gewichtige öffentliche Interessen, andererseits belastet er den \nantragstellenden pharmazeutischen Unternehmer nicht unangemessen. Diesem \nobliegen von Beginn des Nachzulassungsverfahrens an Mitwirkungspflichten. Zur \nErfüllung dieser Pflichten wird er durch das Beanstandungsverfahren angehalten; \nerst wenn er trotz Beanstandung und Fristsetzung den Mängeln der Unterlagen nicht \nabhilft, trifft ihn die Präklusionsregelung. Dem pharmazeutischen Unternehmer wird \nauch hinreichend Zeit zur Mängelbeseitigung eingeräumt. Reicht er - wie hier - erst \nkurz vor Ablauf der Frist Unterlagen zur Mangelbeseitigung ein, fällt es in seinen \nVerantwortungsbereich, nicht fristgerecht mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen \nauf Beanstandungen reagieren zu können. Die Regelung führt letztlich auch nicht zu \neinem endgültigen Rechtsverlust für den Antragsteller, denn ihm verbleibt die \nMöglichkeit, einen neuen Zulassungsantrag zu stellen. Dies mag für ihn kosten- und \nzeitintensiv sein. Es ist aber von ihm selbst zu verantworten, wenn er trotz \nBeanstandung nicht in der Lage ist, seinen gesetzlichen Verpflichtungen fristgerecht \nnachzukommen. \n\n174\n\nDie Präklusionsregelung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ist auch hinreichend klar \nformuliert. Sie bezieht sich für den pharmazeutischen Unternehmer eindeutig \nerkennbar auf den Fall, dass eine Beanstandung nach § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG \nausgesprochen und die Beseitigungsfrist fruchtlos verstrichen ist. Auch ist die \nWirkung der Präklusion eindeutig für das konkrete Nachzulassungsverfahren \nangeordnet. Dass die Präklusion in das gerichtliche Verfahren wirkt, ergibt sich \nhinreichend deutlich aus dem Wortlaut sowie dem oben benannten Sinn und Zweck \nder Regelung. Einer ausdrücklichen Belehrung darüber, dass die Präklusion im \nverwaltungsgerichtlichen Verfahren gilt, bedarf es nicht, zumal die gesetzliche \nRegelung nicht von dem abweicht, was der pharmazeutische Unternehmer \nvernünftiger Weise in Rechnung stellen muss.\n\n175\n\nVgl. entsprechend zu § 3 Abs. 1 AtAnlV: BVerwG, Urteil vom 17. Juli 1980 - 7 C \n101.78 -, a.a.O. sowie bestätigend BVerfG, Beschluss vom 8. Juli 1982 - 2 BvR \n1187/80 -, BVerfGE 61, 82; BVerfG, Beschluss vom 6. Oktober 1982 - 2 BvR 302/82 \n-, a.a.O.\n\n176\n\nSchließlich ist die Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG verfahrensmäßig so \neingebunden, dass der Rechtsschutz des pharmazeutischen Unternehmers nicht \nunzumutbar verkürzt wird. Diesem wird im Verwaltungsverfahren eine angemessene \nZeit zur Mängelbeseitigung eingeräumt. Anforderungen, die er während dieser Zeit \nnicht oder nur mit großen Schwierigkeiten erfüllen kann, bestehen nicht. \n\n177\n\nVgl. OVG NRW, Beschluss vom 19. April 2007 \n\n178\n\n- 13 A 2975/06 -.\n\n179\n\nDa der betroffene Unternehmer ausreichend Gelegenheit hatte, sich zu allen \nwichtigen Punkten zur Sache zu äußern, stellt die Präklusion mit Wirkung für das \ngerichtliche Verfahren auch keine unzumutbare, gegen Art. 103 Abs. 1, Art. 19 Abs. \n4 GG verstoßende Erschwerung der Rechtsschutzmöglichkeiten dar. \n\n180\n\nVgl. BVerfG, Beschluss vom 24. Januar 2005 \n\n181\n\n- 1 BvR 2653/03 -, NJW 2005, 1768; kritisch Meier/von Czettritz, a.a.O. \n\n182\n\nHiervon ausgehend war die Klägerin, die im Mängelbescheid auf die Versagung \nder Zulassung bei nicht fristgerechter Mängelbeseitigung hingewiesen worden war, \nmit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen präkludiert. Die Beklagte war zudem \nnicht berechtigt, mit Schreiben vom 18. April 1997 eine neue Frist zur Beseitigung \nbereits gerügter Mängel zu gewähren. Eine solche hat sie, wie das \nVerwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, auch nicht gesetzt. Anhaltspunkte \ndafür, dass mit diesem Schreiben die mit Bescheid vom 20. August 1993 erfolgte \nFristsetzung aufgehoben werden sollte, lassen sich dem Schreiben ebenfalls nicht \nentnehmen. \n\n183\n\nDa der Klägerin die Nachzulassung zu Recht wegen der unzureichenden \nKombinationsbegründung versagt wurde, kann dahinstehen, ob die weiteren \nMangelrügen im Schreiben vom 20. August 1993 zu Recht erfolgt sind. Dahinstehen \nkann insbesondere, welchen weiteren Anforderungen die Kombinationsbegründung \ngenügen muss, insbesondere ob sie den Beurteilungsrichtlinien der Kommission D \ngenügt, wonach Indikationsaussagen für schwere Erkrankungen nur auf der Basis \nwissenschaftlich bewertbaren speziellen Erkenntnismaterials für die jeweilige fixe \nKombination akzeptiert werden können. Ob im Hinblick auf § 104 Abs. 4a Satz 2 \nAMG klinische Prüfungen des homöopathischen Arzneimittels oder des einzelnen \nWirkstoffs in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung gefordert werden \nkönnen, wie sie nunmehr nach den abgestuften Kriterien der Kommission D für \nErkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie vom 9. Oktober \n2002 (hier wäre nach Grad IIIb mindestens eine klinische Prüfung erforderlich) \nverlangt werden, braucht daher nicht entschieden zu werden.\n\n184\n\nDie Klägerin kann auch nicht nach § 105 Abs. 4c AMG beanspruchen, dass ihr \nwegen der während des Klageverfahrens am 5. November 2007 in Österreich \nerteilten Zulassung I. für leichte Formen der Hypertonie (mit Rezeptpflicht) \neine Verlängerung der inländischen Zulassung erteilt wird. Dabei kann dahinstehen, \nob die Anwendung des § 105 Abs. 5c AMG bereits wegen des Vorliegens des \nVersagungsgrundes des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ausscheidet.\n\n185\n\nVgl. hierzu VG Köln, Urteil vom 4. Dezember 2007 - 7 K 583/05 -.\n\n186\n\nEine Verlängerung der Nachzulassung kommt jedenfalls deshalb nicht in \nBetracht, weil der Klägerin die Zulassung in Österreich nicht nach der Richtlinie \n2001/83/EG, sondern nach Maßgabe des § 13 des österreichischen AMG erteilt \nwurde. Überdies findet das Anerkennungsverfahren nach § 105 Abs. 4c AMG keine \nAnwendung auf homöopathische Arzneimittel. Sowohl nach der im Zeitpunkt der \nEinführung des § 105 Abs. 4c AMG durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes geltenden Fassung des § 25 Abs. 5a-5c AMG als auch nach § \n25b AMG in der Fassung des Vierzehnten Gesetzes zur Änderung des \nArzneimittelgesetzes vom 29. August 2005 (BGBl. I S. 2570) findet das Verfahren der \ngegenseitigen Anerkennung keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer \nhomöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden (§ 25 Abs. 5e AMG a.F.), \nsofern diese Arzneimittel - was hier der Fall ist - dem Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie \n2001/83/EG unterliegen (§ 25b Abs. 6AMG).\n\n187\n\nDem entspricht es, dass auch nach Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG die \nRegelungen über die gegenseitige Anerkennung nach Art. 28 bis 34 nicht für \nhomöopathische Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG \ngelten, weil den jeweiligen Mitgliedstaaten hier die Möglichkeit offen steht, \nentsprechend der eigenen Grundsätze und der besonderen Merkmale der \nhomöopathischen Medizin besondere Regelungen zur Bewertung der Ergebnisse der \nVersuche zur Sicherheit und Wirksamkeit einzuführen. \n\n188\n\n§ 105 Abs. 4c AMG enthält für das Nachzulassungsverfahren Sondervorschriften, \nohne den sachlichen Anwendungsbereich der § 25 Abs. 5a-e AMG a.F. bzw. § 25 b \nAMG zu erweitern. Dies bestätigt die amtliche Begründung zu § 105 Abs. 4c AMG. \nDanach wollte der Gesetzgeber mit der Regelung des § 105 Abs. 4c AMG das \nPrinzip der Zulassungsanerkennung ausländischer Genehmigungen für das \nNachzulassungsverfahren nutzbar machen, ohne ein reguläres Verfahren der \ngegenseitigen Anerkennung nach § 25 Abs. 5a bis c AMG durchzuführen.\n\n189\n\nVgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.\n\n190\n\nSchließlich war die Beklagte auch nicht gehalten, die Nachzulassung unter \nAuflagen zu erteilen. Die Versagung der Zulassung war, wie das Verwaltungsgericht \nzutreffend ausgeführt hat, nicht ermessensfehlerhaft, weil die Beklagte die Erteilung \nvon Auflagen nicht in Erwägung gezogen hat.\n\n191\n\nDie Kostenentscheidung beruht auf §§ 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über \ndie Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 VwGO in Verbindung mit \nden §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 ZPO.\n\n192\n\nDie Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 \nVwGO nicht vorliegt.\n\n193","source":"openlegaldata","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/255136","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/ovg-nrw/2008-04-29/13-a-4996-04","cited_norms":[{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 105","ref_norm":"105","n":49},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 22","ref_norm":"22","n":15},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":9},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 31","ref_norm":"31","n":4},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25a","ref_norm":"25a","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 104","ref_norm":"104","n":2},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 25b","ref_norm":"25b","n":2},{"jurabk":"GG","ref":"Art 19","ref_norm":"19","n":2},{"jurabk":"VwVfG","ref":"§ 31","ref_norm":"31","n":2},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 154","ref_norm":"154","n":1},{"jurabk":"AsylVfG 1992","ref":"§ 25","ref_norm":"25","n":1},{"jurabk":"FStrG","ref":"§ 17","ref_norm":"17","n":1},{"jurabk":"AufenthG 2004","ref":"§ 82","ref_norm":"82","n":1},{"jurabk":"GG","ref":"Art 12","ref_norm":"12","n":1},{"jurabk":"GG","ref":"Art 14","ref_norm":"14","n":1},{"jurabk":"VwGO","ref":"§ 132","ref_norm":"132","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 708","ref_norm":"708","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 711","ref_norm":"711","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 21","ref_norm":"21","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 24","ref_norm":"24","n":1},{"jurabk":"AMG 1976","ref":"§ 36","ref_norm":"36","n":1}],"authoritative_source":"https://de.openlegaldata.io/case/255136","attribution":{"source":"Open Legal Data","source_url":"https://de.openlegaldata.io/case/255136","license":"Open Database License (ODbL) v1.0","license_url":"https://opendatacommons.org/licenses/odbl/1-0/","notice":"Entscheidungstext bereitgestellt über Open Legal Data (openlegaldata.io), lizenziert unter der Open Database License (ODbL) v1.0."},"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","attribution":"Source: nu:legal – recht.nulegal.eu","license_url":"https://recht.nulegal.eu/license","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/ovg-nrw/2008-04-29/13-a-4996-04","upstream":"https://de.openlegaldata.io/case/255136","retrieved":"2026-07-09 02:19:04.051352+00:00"}}