{"status":"available","ecli":"ECLI:DE:BGH:2021:161121UXZR96.19.0","court":"BGH","senate":"10. Zivilsenat","decided":"2021-11-16","aktenzeichen":"X ZR 96/19","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"BUNDESGERICHTSHOF\nIM NAMEN DES VOLKES\nURTEIL\nX ZR 96/19 Verkündet am:\n16. November 2021\nAnderer\nJustizangestellte\nals Urkundsbeamtin\nder Geschäftsstelle\n\nin der Patentnichtigkeitssache\n\nECLI:DE:BGH:2021:161121UXZR96.19.0\n\nDer X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhandlung\nvom 16. November 2021 durch den Vorsitzenden Richter Dr. Bacher, den Richter\nDr. Grabinski, die Richterinnen Dr. Kober-Dehm und Dr. Marx sowie den Richter\nDr. Rensen\n\nfür Recht erkannt:\n\nDie Berufung gegen das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats)\ndes Bundespatentgerichts vom 25. Juni 2019 wird auf Kosten der\nKlägerin zurückgewiesen.\n\nVon Rechts wegen\n\nTatbestand:\n\n1 Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 1 831 250 (Streitpatents),\ndas am 28. Dezember 2005 angemeldet worden ist und japanische Prioritäten\nvom 28. Dezember 2004 sowie vom 9. September 2005 in Anspruch nimmt. Das\nSchutzrecht betrifft einen L-Glutaminsäure produzierenden Mikroorganismus sowie ein Verfahren zur Produktion von L-Glutaminsäure. Patentanspruch 1, auf\nden neun weitere Ansprüche zurückbezogen sind, lautet in der Verfahrenssprache:\n\nA yggB gene encoding any one of SEQ ID NO: 6, 62, 68, 84 or 85 having a\nthreonine at position 100, and/or having a valine or threonine at position 111 (mutant-type yggB gene).\n\n2 Patentanspruch 11, auf den ein weiterer Anspruch zurückbezogen ist,\nschützt ein Verfahren zur Herstellung von L-Glutaminsäure.\n\n3 Die Klägerin hat das Streitpatent im Umfang der Patentansprüche 1 bis 6\nund 8 bis 12 angegriffen und geltend gemacht, der angegriffene Gegenstand sei\nnicht patentfähig. Die Beklagte hat das Streitpatent in seiner erteilten Fassung\nsowie mit einem Hilfsantrag verteidigt.\n\n4 Das Patentgericht hat die Klage abgewiesen. Dagegen richtet sich die Berufung der Klägerin, die ihren erstinstanzlichen Antrag weiterverfolgt. Die Beklagte tritt dem Rechtsmittel mit ihren erstinstanzlichen Anträgen entgegen.\n\nEntscheidungsgründe:\n\n5 Die zulässige Berufung ist nicht begründet.\n\n6 Das Patentgericht hat die Klage zu Recht und mit zutreffender Begründung abgewiesen. Auch das neue Vorbringen der Klägerin rechtfertigt keine andere Beurteilung.\n\n7 I. Das Streitpatent betrifft die Herstellung von L-Glutaminsäure (nachfolgend: Glutaminsäure) und deren Salzen (Glutamate) im Wege der Fermentation.\n\n8 1. Nach der Beschreibung des Streitpatents werden zur industriellen\nHerstellung von Glutaminsäure gewöhnlich coryneforme (an einem Ende keulenförmig verdickte) Bakterien eingesetzt.\n\n9 Die Wildtypen dieser Bakterien produzierten keine Glutaminsäure, wenn\nin der Umgebung ein Überschuss von Biotin herrsche. Deshalb werde die Biotin-Menge in der Umgebung begrenzt oder dem Kulturmedium ein Tensid oder\nPenicillin beigegeben. Ferner könnten mutierte Corynebakterien eingesetzt werden. Einige dieser Stämme hätten den Nachteil einer verringerten Fettsäure- oder\nZellwandbiosynthese (Abs. 2 bis 4).\n\n10 2. Vor diesem Hintergrund liegt dem Streitpatent die Aufgabe zugrunde, bessere Möglichkeiten zur Herstellung von Glutaminsäure zur Verfügung\nzu stellen.\n\n11 3. Zur Lösung schlägt das Streitpatent nach Patentanspruch 1 ein Gen\nmit den folgenden Merkmalen vor:\n\n1. Mutierte Variante des yggB-Gens,\n1.1 das eine der Sequenzen mit der Nr. 6, 62, 68, 84 oder 85\nkodiert und\n1.2 ein Threonin an der Position 100\n1.3 oder ein Valin oder Threonin an der Position 111 aufweist.\n\n12 4. Die in Merkmal 1.1 aufgeführten Sequenzen sind in der Patentschrift auf S. 43 ff. (Nr. 6), S. 125 ff. (Nr. 62), S. 133 ff. (Nr. 68), S. 150 f. (Nr. 84)\nund S. 152 ff. (Nr. 85) aufgelistet.\n\n13 Danach entstammen die Sequenzen Nr. 6, 62, 84 und 85 Corynebacterium glutamicum; Sequenz Nr. 68 entstammt Corynebacterium melassecola.\n\n14 II. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie\nfolgt begründet:\n\n15 Zur Lösung der Aufgabe wende sich der Fachmann, ein Biologe, Biochemiker oder Biotechnologe, der über einschlägige Berufserfahrung auf dem Gebiet\nder fermentativen Herstellung von Aminosäuren verfüge, Druckschriften zu, welche die Ausschleusung von Glutaminsäure aus Corynebakterien beträfen. Dazu\ngehöre der Beitrag von Lapujade et al. (Glutamate Excretion as a Major Kinetic\nBottleneck for the Thermally Triggered Production of Glutamic Acid by Corynebacterium glutamicum, Metabolie Engineering 1999, 255-261, NK12). NK12 rege\ndazu an, den Ausstrom von Glutamat aus Corynebakterien zu erhöhen und damit\nseine für die gewünschte Biosynthese hinderliche Anreicherung im Zellinneren\nzu unterdrücken. In diesem Zusammenhang verweise die Entgegenhaltung auf\neinen Beitrag von Gutmann et al. (Carrier-mediated glutamate secretion by\nCorynebacterium glutamicum under biotin limitation, Biochimica et Biophysica\nActa 1992, 115-123, NB2). Dort werde das maßgebende System als Carrier-System beschrieben. Daraus ergebe sich die Anregung, die Menge der Glutamat-Carrier in der Zelle zu erhöhen oder die mit der Membran verbundenen Faktoren\nzu ändern, um das Glutamat-Exportsystem zu aktivieren.\n\n16 Ausgehend von NK12 wende sich der Fachmann der Veröffentlichung von\nRuffert et al. (Efflux of compatible solutes in Corynebacterium glutamicum mediated by osmoregulated channel activity, European Journal of Biochemistry 1997,\n572-580, NK14) zu. Aus dieser Entgegenhaltung ergebe sich die Schlussfolgerung, dass der Glutamat-Ausstrom nicht mittels Aktivierung osmotisch regulierter\nKanäle gesteigert werden könne. Zudem erfordere eine solche Aktivierung die\naufwändige Einstellung hypoosmotischer Bedingungen, was dazu führe, dass die\nZellen nicht mehr zu überdurchschnittlicher Produktion von Glutamat im Wege\nder Biosynthese in der Lage seien.\n\n17 Vor dem Hintergrund dieser Erkenntnisse wende sich der Fachmann der\nFachliteratur zu, zu welcher die Veröffentlichung von Krämer (Secretion of amino\nacids by bacteria, Physiology and mechanism, Microbiology Reviews 1994, 75-\n94, NK37) gehöre. Diesem Beitrag lasse sich zwar entnehmen, dass das Corynebacterium glutamicum auf einen hypoosmotischen Schock mit dem Ausstrom\nvon Glutamat reagiere. Da NK37 keine Angaben über das Ausmaß dieses Ausstroms enthalte, gehe der Fachmann insofern aber von der jüngeren Untersuchung in NK14 aus und nehme an, dass der Ausstrom nicht in einem für die industrielle Produktion relevanten Ausmaß erfolge. Zudem setze eine effektive Glutamat-Produktion nach NK37 eine Carrier-Aktivierung ohne generelle Membranöffnung voraus. Ein hypoosmotischer Schock habe jedoch eine solche Öffnung\nzur Folge.\n\n18 Die Veröffentlichung von Lambert et al. (Triggering Glutamate Excretion in\nCorynebacterium glutamicum by Modulating the Membrane State with Local\nAnesthetics and Osmotic Gradients, Applied and Environmental Microbiology\np995, 4334-4342, NB5), die auch allgemeines Fachwissen zum Gegenstand\nhabe, zeige ebenfalls, dass ein hypoosmotischer Schock für den gewünschten\nAusstrom größerer Glutamat-Mengen nicht ausreiche. Deshalb werde in NB5 zusätzlich das Lokalanästhetikum Tetracin eingesetzt, das die Zellmembran für\n\nGlutamat durchlässiger mache. Diesen Ansatz verfolge der Fachmann nicht weiter, weil Tetracin überaus toxisch sei und deshalb für die Herstellung von Zusätzen für Lebensmittel nicht in Betracht komme.\n\n19 Einer Vielzahl von Dokumenten sei die herrschende Meinung zu entnehmen gewesen, dass die Ausschleusung von Glutamat aus coryneformen Bakterien durch einen Carrier vermittelt werde, also unter Energieeinsatz und unabhängig vom Konzentrationsgradienten geschehe, nicht hingegen unter Gebrauch\neines Kanals und mit Rücksicht auf Konzentrationsunterschiede. Davon weiche\nNK14 nicht ab. Zwar offenbare die Entgegenhaltung, dass der für den Ausstrom\nkleiner gelöster Moleküle unter hypoosmotischem Schock zuständige Kanal des\nCorynebacterium glutamicum dem entsprechenden mechanosensitiven Kanal in\nEscherichia coli ähneln könne, der auch als yggB-Kanal bezeichnet werde. NK14\nzeige aber auch, dass sich die beiden Kanäle unterscheiden müssten. Denn\nunter den Bedingungen eines hypoosmotischen Schocks schleuse Escherichia\ncoli nahezu sämtliche Moleküle mit geringer Masse aus, während Corynebacterium glutamicum nach wie vor selektiere.\n\n20 Eine abweichende Beurteilung ergebe sich nicht aus dem in NK14 enthaltenen Hinweis, es lägen keine Anhaltspunkte für eine ausschlaggebende Bedeutung eines Efflux-Carrier-Systems unter den Bedingungen eines hypoosmotischen Schocks in Corynebacterium glutamicum vor. Die betreffenden Bedingungen entsprächen nicht den hyperosmotischen Bedingungen einer über mehrere\nStunden erfolgenden Fermentation. Auch beruhten die Ergebnisse der NK14 auf\neiner Vielzahl von Annahmen, die der Fachmann nicht ungeprüft übernehme,\nsondern hinterfrage.\n\n21 Es treffe nicht zu, dass der Fachmann mangels Kenntnis des Glutamat-Carriers keine andere Wahl gehabt habe, als sich intensiv mit dem in NK14 angesprochenen mechanosensitiven Kanal MscS/yggB des Bakteriums\nEscherichia coli auseinanderzusetzen. So sei bis zum Prioritätszeitpunkt bereits\ndie genetische Veränderung coryneformer Bakterien versucht worden\n\n(DE 695 22 690 T2, NK21). Andere hätten die Stimulierung des Glutamat-Ausstoßes mit Hilfe von Zusätzen im Kulturmedium unternommen (Duperray et al.,\nExcretion of glutamate from Corynebacterium glutamicum triggered by amine\nsurfactants, Biochimica et Biophysica Acta 1992, 250-258, NK48). Zwar sei die\nÄhnlichkeit der mechanosensitiven Kanäle in Escherichia coli und in Corynebacterium glutamicum bekannt gewesen. Aufgrund des unterschiedlichen Verhaltens\nbeim Ausschleusen von Glutamat selbst unter den Bedingungen eines hypoosmotischen Schocks habe eine Weiterverfolgung der Hinweise aus NK14 in\ndiese Richtung aber keine Erfolgserwartung begründet.\n\n22 Unabhängig davon habe sich aus Veröffentlichungen zu mechanosensitiven Kanälen kein Hinweis auf ein im Sinne des Streitpatents mutiertes yggB-Gen\nergeben. Dies gelte für die Veröffentlichungen von Nottebrock et al. (Molecular\nand biochemical characterization of mechanosensitive channels in Corynebacterium glutamicum, FEMS Microbiology Letters 2003, 305-309, NK13), Miller et\nal. (Domain organization of the MscS mechanosensitive channel of Escherichia\ncoli, The EMBO Journal 2003, 36-46, NK15), Bass et al. (Crystal Structure of\nEscherichia coli MscS, a Voltage-Modulated and Mechanosensitive Channel,\nScience 2002, 1582-1587, NK16), Sotomayor und Schulten (Molecular Dynamics\nStudy of Gating in the Mechanosensitive Channel of Small Conductance MscS,\nBiophysical Journal 2004, 3050-3065, NK17), Edwards et al. (Gating the bacterial\nmechanosensitive channels: MscS a new paradigm?, Current Opinion in Microbiology 2004, 163-167, NK34), Perozo und Rees (Structure and mechanism in\nprokaryotic mechanosensitive channels, Current Opinion in Structural Biology\n2003, 432-442, NK36) sowie Yoshimura et al. (Hydrophilicity of a Single Residue\nwithin MscL Correlates with Increased Channel Mechanosensitivity, Biophysical\nJournal 1999, 1960-1972, NK38).\n\n23 III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren\nstand.\n\n24 Zu Recht hat das Patentgericht entschieden, dass der Gegenstand des\nStreitpatents weder ausgehend von NK12 und NK14 noch von einem anderen\nAusgangspunkt aus nahegelegt war.\n\n25 1. NK12 befasst sich mit der Frage, welcher Einfluss bei der Herstellung von Glutamat durch Corynebacterium glutamicum der Ausscheidung des\nproduzierten Stoffs zukommt.\n\n26 Bei den in NK12 beschriebenen Versuchen wurde ein bestimmter Stamm\nvon Corynebacterium glutamicum unterschiedlichen Temperaturen im Bereich\nzwischen 33 und 40 °C ausgesetzt (NK12 S. 255 rechts Abs. 3). Als Ergebnis\nwird berichtet, bei den niedrigsten Versuchstemperaturen sei das Zellwachstum\nam größten, die Ausscheidungsrate hingegen am geringsten (NK12 S. 259\nrechts Abs. 3). Die höchste Ausscheidungsrate sei gemessen worden, als das\nZellwachstum bei 40 °C zum Stillstand gekommen sei (NK12 S. 259 rechts\nAbs. 5). Allerdings sei selbst bei optimalen Ausscheidungsbedingungen ein relativ hoher Glutamatspiegel im Zellinneren gemessen worden (NK12 S. 260 links\nAbs. 2).\n\n27 Auf dieser Grundlage äußert NK12 die Einschätzung, die deutliche Erhöhung der Ausscheidungsrate könne nur teilweise auf eine thermische Aktivierung\nbeteiligter enzymatischer Reaktionen zurückgeführt werden; sie beruhe zum großen Teil auf der thermischen Einwirkung auf das Glutamatexportsystem (NK12\nS. 260 rechts Abs. 1 letzter Satz). Die Glutamatausscheidung könne damit als\nwesentlicher Engpass für die Produktion von Glutamat angesehen werden. Die\nkünftige Forschung müsse der Erhöhung des Aminosäure-Exports zwecks Reduzierung der Glutamat-Akkumulation im Zellinneren gelten. Wenn der Glutamatexport ein spezifisches Transportsystem umfasse, wie dies in NB2 vorgeschlagen worden sei, könne das genannte Ziel möglicherweise durch eine Erhöhung\n\ndes Spiegels des Glutamat-Transporters oder durch Veränderung von membranbezogenen Faktoren wie der Zusammensetzung oder des Fließvermögens erreicht werden (NK12 S. 260 rechts letzter Absatz).\n\n28 2. Ob sich der in NK12 enthaltene Hinweis auf membranbezogene\nFaktoren nur auf eine Veränderung der Membran mit dem Ziel einer besseren\nWirksamkeit des in NB2 behandelten Carriers bezieht oder auch auf andere Einwirkungen auf die Membran und ob unter dem zuletzt genannten Aspekt ausgehend von NK12 Anlass bestand, ergänzend NK14 heranzuziehen, bedarf keiner\nabschließenden Entscheidung. Selbst wenn die Frage mit dem Patentgericht zu\nbejahen wäre, ergäbe sich, wie das Patentgericht zutreffend ausgeführt hat, auch\naus NK14 keine Anregung im Sinne des Gegenstands des Streitpatents.\n\n29 a) NK14 befasst sich mit dem Ausstrom kompatibler Solute in Corynebacterium glutamicum.\n\n30 In NK14 wird ausgeführt, hypoosmotischer Stress führe zu massivem Eindringen von Wasser in die Zelle und könne das Reißen der Plasmamembran zur\nFolge haben. Bei Bakterien bestehe eine Strategie zur Bewältigung dieser Situation im schnellen Freisetzen von Molekülen mit geringer Molekularmasse. Bei\neinem gemäßigten Abfall des osmotischen Drucks setzten Bakterien eine Reihe\nvon Verbindungen frei, die als kompatible Solute bekannt seien, zum Beispiel\nKalium-Ionen, Glutamat, Prolin, Glycinbetain und Trehalose. Bei einem stärkeren\nSchock würden andere Verbindungen freigesetzt.\n\n31 Für Escherichia coli seien mechanosensitive Kanäle beschrieben worden,\ndie auf Änderungen des Turgordrucks reagierten und von denen man annehme,\ndass sie für die Freisetzung dieser Substanzen verantwortlich seien. Für\nEscherichia coli seien mindestens drei Unterfamilien von Kanälen identifiziert\nworden. Das Gen, das einen dieser Känale codiere, MscL von Escherichia coli,\nsei kloniert und sequenziert worden.\n\n32 Andererseits gebe es Hinweise darauf, dass der Solutenausfluss als Reaktion auf osmotische Veränderungen auch durch Carrier vermittelt werden\nkönne. Unter anderem könne der Ausstoß von Glutamat durch eine Veränderung\ndes osmotischen Gradienten in Corynebacterium glutamicum beeinflusst werden.\n\n33 Vor diesem Hintergrund berichtet NK14 über Versuche, bei denen der\nAusstrom von Glycinbetain, Prolin, Lysin, Alanin, Glutamat, Ectoin, Natrium, Kalium und Adenosintriphosphat (ATP) bei abnehmendem osmotischem Druck gemessen wurde. Ausweislich der in Tabelle 1 zusammengestellten Ergebnisse\nverbleibt selbst bei einem als hypoosmotischer Schock bezeichneten Absinken\nder osmotischen Konzentration auf 540 mOsm noch 80 % der Glutamat-Menge\nin der Zelle. Ein vergleichbarer Wert (75 %) ist für Lysin angegeben, ein noch\nhöherer Wert (99 %) für ATP. Alle anderen untersuchten Substanzen weisen\ndeutlich geringere Werte (zwischen 65 % und 3 %) auf.\n\n34 Hieraus wird in NK14 die Schlussfolgerung abgeleitet, angesichts der ausgeprägten Präferenz für bestimmte Substrate könne der beobachtete Ausstrom\nnicht durch ein Membranleck vermittelt werden. Ferner sei die beobachtete Ausstromrate vermutlich zu hoch, um durch einen Carrier-Mechanismus katalysiert\nzu werden. Zudem habe die Zugabe von externem Transportsubstrat nicht zu\neinem nennenswerten Unterschied in Menge oder Zeitverlauf des Ausstroms geführt (S. 575 links Abs. 2).\n\n35 Bei der Diskussion der Ergebnisse wird ausgeführt, als Bodenbakterium\nverfüge Corynebacterium glutamicum über effektive Mechanismen, um auf häufig auftretende Notlagen in Gestalt eines hypoosmotischen Schocks zu reagieren. Das untersuchte Ausstromsystem reagiere in qualitativ ähnlicher Weise wie\ndie bereits beschriebenen mechanosensitiven Kanäle in Escherichia coli und\nLactobacillus plantarum. Der Kanal von Corynebacterium glutamicum zeige aber\neine Anzahl von besonderen Eigenschaften in Bezug auf die Spezifität und die\nRegulation der Ausstromaktivität (S. 578 links vorletzter Absatz). Die Möglichkeit\neines Membranlecks sei aufgrund der ausgeprägten Präferenz für bestimmte\nSubstanzen ausgeschlossen. Die Beteiligung eines Carriers habe sich aufgrund\nmehrerer experimenteller Ergebnisse als sehr unwahrscheinlich erwiesen\n(S. 578 links letzter Absatz). Solange die molekulare Identität des Kanals in\nCorynebacterium glutamicum nicht bekannt sei, könne die beobachtete Durchlässigkeit auch durch eine Vielzahl von Kanälen mit unterschiedlicher Spezifität\nerklärt werden (S. 578 rechts Abs. 2). Dass der beobachtete Ausstromkanal in\nCorynebacterium glutamicum nicht auf den unspezifischen Kanalblocker Gd 3+ reagiere, zeige, dass er sich von dem MscL-Kanal in Escherichia coli unterscheide.\nIn Frage komme aber eine Ähnlichkeit zum MscS-Kanal in Escherichia coli (NK14\nS. 578 rechts Abs. 3).\n\n36 Abschließend wird hervorgehoben, der beschriebene Ausstromkanal\nweise keine Beziehung auf zu dem bekannten Ausstrom von Glutamat, der unter\nbestimmten metabolischen Bedingungen beobachtet worden sei. Der Ausfluss\nvon Glutamat unter kontinuierlichen Produktionsbedingungen scheine zwar auf\n\nosmotische Veränderungen zu reagieren. Er werde aber, wie unter anderem in\nNB2 gezeigt worden sei, durch ein spezifisches Carrier-System vermittelt (S. 579\nlinks Abs. 3).\n\n37 b) Daraus ergab sich keine Anregung, den MscS-Kanal von\nEscherichia coli als Mittel zur Verbesserung der Effizienz bei der Herstellung von\nGlutamat in Betracht zu ziehen.\n\n38 aa) Tabelle 1 von NK14 zeigt allerdings einen in gewissem Umfang erhöhten Ausstrom von Glutamat bei einem starken hypoosmotischen Schock.\nDies gab für sich gesehen jedoch allenfalls einen schwachen Anreiz, dieses Phänomen als mögliches Mittel für einen verbesserten Export von Glutamat in Betracht zu ziehen.\n\n39 Wie etwa aus NK13 (Tabelle 1) bekannt war, führt ein starker hypoosmotischer Schock dazu, dass sich die Überlebensrate der zur Produktion benötigten\nBakterien deutlich verringert. Dies mag kein Grund gewesen sein, diesen Ansatz\nvon vornherein als ungeeignet zu verwerfen, führt aber jedenfalls dazu, dass er\nsich gegenüber anderen vorgeschlagenen Wegen nicht als besonders vorteilhaft\noder erfolgversprechend darstellte.\n\n40 bb) Entgegen der Auffassung der Beklagten ergaben sich ausgehend\nvon NK14 keine hinreichenden Anhaltspunkte dafür, dass auch bei weniger extremen Bedingungen eine für Herstellungsprozesse attraktive Steigerung des\nGlutamat-Ausstoßes zu erwarten war.\n\n41 Aus Tabelle 1 der NK14 ergibt sich, dass der bei einem hypoosmotischen\nSchock (540 mOsM) beobachtete Ausstoß von 20 % deutlich höher liegt als der\nfür isoosmotische Bedingungen (1860 mOsm) angegebene Wert von 9 %. Tabelle 1 lässt aber nicht erkennen, dass diese Steigerung um elf Prozentpunkte - also\nauf mehr als das Doppelte des isoosmotischen Werts - linear verläuft. Vielmehr\nliegen die Werte für 1060 und 860 mOsm relativ nahe beim ersten Wert, und ein\n\nAbsenken der Osmolalität von 1060 auf 860 mOsm führt sogar zu einem leichten\nAnstieg des Glutamatwerts in der Zelle.\n\n42 c) Ausgehend davon ergab sich aus NK14 keine hinreichende Aussicht darauf, dass eine nennenswerte Steigerung des Glutamatausstoßes durch\nandere Maßnahmen wie etwa den Einsatz von gain-of-function-Mutanten erzielt\nwerden könnte.\n\n43 aa) Nach der Rechtsprechung des Senats lassen sich die Anforderungen an eine angemessene Erfolgserwartung, die Veranlassung gibt, einen in Betracht kommenden Lösungsweg trotz nicht sicherer Vorhersehbarkeit der Resultate zu beschreiten, nicht allgemeingültig formulieren. Sie sind vielmehr jeweils\nim Einzelfall unter Berücksichtigung des in Rede stehenden Fachgebiets, der\nGröße des Anreizes für den Fachmann, des erforderlichen Aufwands für das Beschreiten und Verfolgen eines bestimmten Ansatzes und der gegebenenfalls in\nBetracht kommenden Alternativen sowie ihrer jeweiligen Vor- und Nachteile zu\nbestimmen (BGH, Urteil vom 7. Juli 2020 - X ZR 150/18, GRUR 2020, 1178\nRn. 108 - Pemetrexed II).\n\n44 bb) Bei Anlegung dieses Maßstabs bestand im Streitfall keine angemessene Erfolgserwartung.\n\n45 (1) Entscheidend beeinträchtigt wurden die Erfolgsaussichten bereits\ndurch den im letzten Absatz von NK14 enthaltenen Hinweis, dass die beobachteten Mechanismen keine Beziehung zu dem bekannten Ausstrom von Glutamat\nunter bestimmten metabolischen Bedingungen aufweisen.\n\n46 Dieser Hinweis schloss zwar nicht zwingend aus, dass es mehrere\nMechanismen gibt, die für den Ausstrom von Glutamat unter Produktionsbedingungen von Bedeutung sind und dass deshalb auch die in NK14 dokumentierten\nMechanismen einer Betrachtung wert sein könnten. Ein solcher Ansatz hätte jedoch eine Abkehr von dem erfordert, was NK14 selbst als naheliegend ansah.\n\n47 (2) Selbst wenn eine solche Abkehr aus fachlicher Sicht als denkbar\nerschienen wäre, hätte sich das yggB-Gen von Corynebacterium glutamicum,\ndas die Entsprechung zu dem in NK14 hervorgehobenen MscS-Kanal von\nEscherichia coli darstellt, nicht als besonders erfolgversprechender Kandidat in\nBezug auf den Ausstoß von Glutamat angeboten.\n\n48 Wie bereits oben ausgeführt wurde, gelangten die Autoren der NK14 allerdings zu dem Ergebnis, dass in Corynebacterium glutamicum ähnlich wie in\nEscherichia coli ein MscS-Kanal vorhanden und für den Ausstrom kompatibler\nSolute verantwortlich sein müsse. Daraus ergaben sich aber allenfalls schwache\nHinweise darauf, dass dieser Kanal auch oder insbesondere für den Ausstoß von\nGlutamat von Bedeutung sein könnte.\n\n49 Diesbezügliche Hinweise wurden insbesondere relativiert durch den Umstand, dass NK14 ausdrücklich auch Unterschiede zwischen Corynebacterium\nglutamicum und Escherichia coli hervorhob, und zwar gerade auch in Bezug auf\nden Ausstrom von Glutamat. Darüber hinaus hielten es die Autoren von NK14\nangesichts der beobachteten Spezifität für möglich, dass eine Mehrzahl von Kanälen für den Ausstoß der unterschiedlichen Substanzen verantwortlich sein\nkönnte.\n\n50 Insgesamt stellte sich die Möglichkeit, dass dem aus Escherichia coli bekannten MScS-Kanal für den Glutamatausstoß in Corynebacterium glutamicum\nwesentliche Bedeutung zukommt, allenfalls als eine von mehreren in Betracht\nkommenden Varianten dar, die sich gegenüber möglichen Alternativen nicht in\nbesonderer Weise abhob.\n\n51 (3) Vor diesem Hintergrund war die Aussicht, dass dieser Weg zum\nangestrebten Ziel führen könnte und dass die Nachteile eines hypoosmotischen\nSchocks durch gain-of-function-Mutanten oder vergleichbare Maßnahmen in\nausreichendem Maße kompensiert werden könnten, nicht ausreichend groß.\n\n52 Aus Entgegenhaltungen wie NK15 und NK36 waren zwar Mutanten bekannt, die den Ausstoß über den MScS-Kanal in Escherichia coli verbessern.\nDieser Ansatz ließ aber allenfalls dann wesentliche Verbesserungen beim Ausstoß in Glutamat durch Corynebacterium erwarten, wenn die Mutation nicht nur\nzu einer Verringerung der Ausstoßschwelle führen würde, sondern auch zu einer\nVermeidung oder Abmilderung der mit einem Ausstoß bei hypoosmotischem\nSchock verbundenen Auswirkungen auf die Vitalität der Zellen. Auch insoweit\nbestanden allenfalls geringe Erfolgsaussichten, zumal NK36 (S. 436 re. Sp.\nAbs. 3 letzter Satz) ausdrücklich darauf hinweist, dass es bei gain-of-function-Mutanten ebenfalls zu einer nachteiligen Verringerung des Zellwachstums kommen kann.\n\n53 Die Nutzung eines Kanals versprach zudem auch deshalb allenfalls geringen Erfolg, weil ein Ausstoß auf diesem Wege nur möglich ist, wenn die Glutamat-Konzentration im Zellinneren geringer ist als in der Umgebung, während ein\nCarrier auch gegen einen solchen Konzentrationsgradienten arbeiten kann. Auch\ndies sprach nicht von vornherein gegen diesen Ansatz, trug aber ebenfalls dazu\nbei, dass die Aussichten, auf diesem Weg zu dem angestrebten Ziel zu gelangen,\nnicht allzu groß waren.\n\n54 (4) Entgegen der Auffassung der Klägerin sind die Anforderungen an\ndie Erfolgserwartung nicht deshalb zu reduzieren, weil Patentanspruch 1 weder\nden Einsatz des beanspruchten Gens für die Herstellung von Glutamat noch bestimmte Mindestwerte für die Ausbeute vorsieht.\n\n55 Das Fehlen solcher Vorgaben könnte allenfalls dazu führen, dass sich eine\nEntgegenhaltung schon dann als neuheitsschädlich erweist, wenn sie das modifizierte Gen für andere Einsatzzwecke offenbart. Für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit ist demgegenüber von Bedeutung, welche Faktoren Veranlassung geben konnten, sich mit einer Verbesserung des Glutamat-Exports zu befassen. Hierfür ist nach der oben aufgezeigten Rechtsprechung auch von Bedeutung, wie groß die Vorteile sind, die die Beschreitung eines bestimmten Wegs im\n\nErfolgsfalle versprach. Diese Vorteile sind deutlich größer, wenn eine erhebliche\nund für die industrielle Produktion gewinnversprechende Steigerung der Effizienz\nin Aussicht stand.\n\n56 3. Alle übrigen im ersten Rechtszug eingeführten Entgegenhaltungen\nenthalten keine weitergehenden Anregungen und können dem Rechtsmittel deshalb ebenfalls nicht zum Erfolg verhelfen.\n\n57 4. Nichts Anderes gilt für die erstmals in zweiter Instanz eingereichten\nEntgegenhaltungen NK55 bis NK58. Ob diese im Berufungsverfahren berücksichtigt werden dürfen, kann deshalb offenbleiben.\n\n58 a) Auf NK55 bis NK57 (Morbach/Krämer, in: Eggeling/Bott, Handbook\nof Corynebacterium glutamicum, 2005, S. 417 bis 435; Skjerdal et al., Changes\nin intracellular composition in response to hyperosmotic stress of NaCl, sucrose\nor glutamic acid in Brevibacterium lactofermentum and Corynebacterium glutamicum, Appl. Microbiol. Biotechnol. 44 (1996), S. 635 bis 642; Wolf/Krämer/Morbach, Three pathways for trehalose metabolism in Corynebacterium glutamicum\nATCC13032 and their significance in response to osmotic stress, Molecular Microbiology [2003] 49[4], 1119 bis 1134) stützt sich die Klägerin zum Beleg ihrer\nThese, dass Corynebacterium glutamicum eine ansteigende Osmolalität durch\nAufnahme von Soluten ausgleiche.\n\n59 Auf die (Wieder-)Aufnahme von Soluten kommt es nach den vorstehenden\nErwägungen indes nicht an.\n\n60 b) NK58 (Luntz et al., Transport and Excretion of L-Lysine in Corynebacterium glutamicum, Journal of General Microbiology (1986), 132, 2137-2146)\nzieht die Klägerin im Zusammenhang mit ihrem Vortrag heran, Corynebacterium\nglutamicum könne Lysin auch über einen Kanal ausscheiden.\n\n61 Auch dies ist mit Rücksicht auf die oben angestellten Erwägungen nicht\nvon Bedeutung, weil NK14 die Spezifität der Ausstromraten verdeutlicht.\n\n62 IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG in Verbindung mit § 97 Abs. 1 ZPO.\n\nBacher Grabinski Kober-Dehm\n\nRichterin am Bundesgerichtshof\nDr. Marx kann wegen Erkrankung nicht unterschreiben.\n\nBacher Rensen\n\nVorinstanz:\nBundespatentgericht, Entscheidung vom 25.06.2019 - 3 Ni 21/17 (EP) -","source":null,"source_url":null,"url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2021-11-16/x-zr-96-19","cited_norms":[{"jurabk":"PatG","ref":"§ 121","ref_norm":"121","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 97","ref_norm":"97","n":1}],"authoritative_source":null,"attribution":null,"source_info":{"name":"nu:legal Deutsches Recht","operator":"Nulegal GmbH","terms":"https://recht.nulegal.eu/nutzungsbedingungen","attribution":"Source: nu:legal – recht.nulegal.eu","license_url":"https://recht.nulegal.eu/license","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2021-11-16/x-zr-96-19","retrieved":"2026-10-24 08:01:43.274008+00:00"},"card":{"id":"bgh/2021-11-16/x-zr-96-19","court":"BGH","court_id":"bgh","court_as_stated":"BGH","panel":"10. 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