{"status":"available","doknr":"CEBGH-BGH_Zivilsenat-10_NA_2013-01-08_X_ZR_138_09_NA_NA_0","ecli":null,"court":"BGH","senate":"10. Zivilsenat","decided":"2013-01-08","aktenzeichen":"X ZR 138/09","doktyp":"Urteil","leitsatz":null,"text_plain":"BUNDESGERICHTSHOF\nIM NAMEN DES VOLKES\nURTEIL\nX ZR 138/09 Verkündet am:\n8. Januar 2013\nAnderer\nJustizangestellte\nals Urkundsbeamtin\nder Geschäftsstelle\nin der Patentnichtigkeitssache\n\nDer X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche\nVerhandlung vom 8. Januar 2013 durch den Vorsitzenden Richter Prof.\nDr. Meier-Beck, die Richterin Mühlens und die Richter Dr. Grabinski, Dr. Bacher\nund Hoffmann\n\nfür Recht erkannt:\n\nDie Berufung gegen das am 16. September 2009 verkündete Urteil\ndes 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird\nauf Kosten der Klägerinnen zurückgewiesen.\n\nVon Rechts wegen\n\nTatbestand:\n\n1 Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die Bundesrepublik\nDeutschland erteilten europäischen Patents 733 710 (Streitpatents), das am\n28. November 1994 unter Inanspruchnahme der Priorität einer japanischen\nAnmeldung vom 8. Dezember 1993 angemeldet worden ist und unter anderem\nein Verfahren zur Herstellung von L-Lysin durch Fermentation betrifft. Patentanspruch 1, auf den die übrigen zwölf Patentansprüche zurückbezogen sind,\nlautet in der Verfahrenssprache:\n\n\"A DNA coding for a dihydrodipicolinate synthase originating from a bacterium belonging to the genus Escherichia having a mutation selected from the group const\nsisting of a mutation to replace a 81 alanine residue with a valine residue, a mutath\ntion to replace a 118 histidine residue with a tyrosine residue, and a mutation to\nst th\nreplace the 81 alanine residue with the valine residue and replace the 118 histidine residue with the tyrosine residue, as counted from the N terminal in an amino\nacid sequence of dihydrodipicolinate synthase defined in SEQ ID NO:3 in Sequence Listing.\"\n\n2 Die Klägerinnen haben das Streitpatent wegen fehlender Patentfähigkeit\nund unzureichender Offenbarung in vollem Umfang angegriffen. Das Patentgericht hat die Klage abgewiesen.\n\n3 Mit ihrer Berufung greifen die Klägerinnen das Streitpatent nur noch\nwegen fehlender Patentfähigkeit an. Die Beklagte tritt dem Rechtsmittel entgegen.\n\n4 Im Auftrag des Senats hat Professor Dr. W.\n\nein schriftliches Gutachten erstattet, das er in der mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Die Klägerinnen haben gutachterliche Stellungnahmen\n\nvon Professor Dr. We. , Professor emeritus B. und Professor Dr. N.\nvorgelegt, die Beklagte zwei gutachterliche Stellungnahmen\nvon Professor Dr. K.\n\nEntscheidungsgründe:\n\n5 Die zulässige Berufung ist unbegründet.\n\n6 I. Das Streitpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Lysin\ndurch Fermentation sowie hierzu geeignete Desoxyribonukleinsäuren (DNA),\nBakterien und Proteine.\n\n7 1. Nach den Ausführungen in der Streitpatentschrift waren am Prioritätstag verschiedene Fermentationsverfahren zur Herstellung von L-Lysin bekannt, bei denen künstlich mutierte Bakterien eingesetzt werden. In verschiedenen Veröffentlichungen seien Verfahren unter Einsatz von Stämmen der Gattung Escherichia beschrieben, in denen die Dihydrodipicolinatsynthase (DDPS)\nverstärkt sei. In einigen dieser Veröffentlichungen sei die eingesetzte DDPS ein\nWildtyp, der einer Rückkopplungshemmung durch L-Lysin unterliege und deshalb nicht zu einer zufriedenstellenden Produktivität führe. In einer anderen\nVeröffentlichung sei die DDPS aus einem Bakterium der Gattung Corynebacterium entnommen. Dieses unterliege zwar keiner Rückkopplungshemmung\ndurch L-Lysin. Seine obere Temperaturgrenze für das Wachstum liege aber um\nrund 10°C niedriger als diejenige von Escherichia, was ebenfalls von Nachteil\nfür die Produktivität sei.\n\n8 Das Streitpatent betrifft das technische Problem, Mikroorganismen zur\nHerstellung von L-Lysin zur Verfügung zu stellen, bei denen keine Rückkopplungshemmung auftritt und deren obere Temperaturgrenze nicht unterhalb derjenigen von Escherichia liegt.\n\n9 2. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent in\nPatentanspruch 1 Desoxyribonukleinsäure vor, deren Merkmale sich wie folgt\n\ngliedern lassen (die abweichende Gliederung des Patentgerichts ist in eckigen\nKlammern wiedergegeben):\n\na) Die DNA [1] kodiert für eine DDPS aus einem Bakterium der Gattung\nEscherichia [2] und\n\nb) weist mindestens [4c] eine der beiden nachfolgend genannten Mutationen auf [3]:\nb1) Austausch des Alaninrests 81 gegen einen Valinrest [4a];\nb2) Austausch des Histidinrests 118 gegen einen Tyrosinrest [4b].\n\n10 3. Die in Merkmalsgruppe b definierte Mutation der DNA führt dazu,\ndass das damit erzeugte Enzym DDPS keiner Rückkopplung durch L-Lysin\nunterliegt. Da es sich um DDPS aus Escherichia handelt, kann ferner die für\ndiese Gattung maßgebliche Temperaturobergrenze für das Wachstum ohne\nEinschränkungen genutzt werden.\n\n11 II. Das Patentgericht hat seine Entscheidung, soweit für die Berufungsinstanz von Bedeutung, im Wesentlichen wie folgt begründet:\n\n12 DNA mit den Merkmalen von Patentanspruch 1 sei in keiner der vorgelegten Veröffentlichungen beschrieben. In der Veröffentlichung von Hermann et al.\n(Consequences of Lysine Oversynthesis in Pseudomonas Mutants Insensitive\nto Feedback Inhibition, European Journal of Biochemistry 30 (1972), 100-106,\nNK5) werde auf eine mutierte DDPS hingewiesen, die gegenüber einer Rückkopplungshemmung durch L-Lysin unempfindlich sei. Diese Mutante werde in\nNK5 aber stofflich nicht weiter charakterisiert und zudem nur in einer Spezies\nder Bakteriengattung Pseudomonas nachgewiesen. In der Veröffentlichung der\nfranzösischen Patentanmeldung 2 511 032 (NK6) und der Veröffentlichung von\nDauce-Le Reverend et al. (Improvement of Escherichia coli Strains Overproducing Lysine Using Recombinant DNA Techniques, European J Appl Microbiol\n\nBiotechnol 15 (1982), 227-231, NK7) würden Escherichia-coli-Mutanten offenbart, in denen das native, für DDPS kodierende dapA-Gen überexprimiert werde. Mutationen dieses Gens oder des davon abgeleiteten Enzyms würden nicht\ngenannt. Der Veröffentlichung sei nicht zu entnehmen, welche Gene mutiert\nseien und welche Mutationen die eingesetzte Hybrid-DNA enthalte. In der Veröffentlichung von Oh et al. (Improved L-Lysine Production by the Amplification\nof the Corynebacterium glutamicum dapA Gene Encoding Dihydrodipicolinate\nSynthetase in Escherichia coli, Biotechnology Letters 13 (1991), 727-732,\nNK11) werde lediglich ein Escherichia-coli-Stamm offenbart, in dem das native\ndapA-Gen aus dem Corynebacterium glutamicum in erhöhter Menge exprimiert\nwerde.\n\n13 Der Gegenstand des Streitpatents beruhe auch auf erfinderischer Tätigkeit. Dem Streitpatent liege objektiv die Aufgabe zu Grunde, eine effiziente Produktion von L-Lysin in Bakterien der Gattung Escherichia ohne den Einsatz\nheterologer Gene zu ermöglichen. Für die Lösung dieser Aufgabe durch die\nLehre des Streitpatents finde sich im gesamten aufgeführten Stand der Technik\nkein Vorbild.\n\n14 In NK11 werde zwar darauf hingewiesen, dass eine L-Lysin-Unempfindlichkeit der DDPS eine entscheidende Rolle spiele. Der dort offenbarte Vorschlag, ein hererologes dapA-Gen aus Corynebacterium glutamicum\neinzusetzen, gebe aber keinen Hinweis darauf, dass stattdessen auch ein mutiertes dapA-Gen aus Escherichia coli eingesetzt werden könne. In NK11 werde\nes vielmehr selbst im Hinblick auf das Enzym Aspartokinase III (AK III) als\nnachteilig eingestuft, hierfür ein mutiertes, homologes lysC-Gen zu verwenden.\n\n15 In NK5 werde zwar darauf hingewiesen, dass DDPS nicht nur in Bakterien\nder Gattung Pseudomonas einer L-Lysin-Rückkopplungshemmung unterliege,\nsondern auch in anderen gram-negativen Bakterien wie zum Beispiel\nEscherichia coli. Daraus habe sich für den Fachmann jedoch keine Anregung\n\nergeben, nicht nur die in NK5 beschriebenen Mutanten von Pseudomonas\nacidovorans als vorteilhaft anzusehen, sondern auch entsprechende Mutanten\nvon Escherichia coli. Zwar seien die Biosynthesewege für L-Lysin in Bakterien\nunterschiedlicher Gattung stets identisch. Dies gelte aber nicht für die Regulation dieser Synthesewege. Aus NK5 sei ersichtlich, dass schon die zur gleichen\nGattung gehörenden Bakterien der Typen Pseudomonas acidovorans und\nPseudomonas putida Unterschiede hinsichtlich der Aspartokinase-Inhibition\naufwiesen. Angesichts dessen habe der Fachmann keinen Anlass gehabt, die\nErkenntnisse aus NK5 auf Bakterien einer anderen Gattung zu übertragen.\n\n16 In NK7 werde es als ausreichend angesehen, die L-Lysin-Empfindlichkeit\nvon AK III aufzuheben. Dagegen werde es als vorteilhaft bezeichnet, die Konzentration von DDPS trotz dessen L-Lysin-Empfindlichkeit zu erhöhen. Daraus\nhabe sich nicht die Anregung ergeben, das für DDPS codierende dapA-Gen\ngentechnisch zu verändern.\n\n17 Für den Fachmann habe es auch bei einer Zusammenschau der genannten Entgegenhaltungen und der ergänzenden Heranziehung seines allgemeinen Fachwissens nicht nahegelegen, Escherichia-coli-Mutanten zu erzeugen, in\ndenen die Rückkopplungshemmung von AK III und DDPS durch L-Lysin eliminiert sei. Zwar seien die im Streitpatent beschriebenen Maßnahmen zur Bereitstellung solcher Mutanten dem Wissen und Können des Fachmanns zuzurechnen. Dem Fachmann sei es, wie aus NK7 und NK11 hervorgehe, aber jedenfalls bis 1991 nicht gelungen, derartige Mutanten zu isolieren. Angesichts dessen habe der Stand der Technik dem Fachmann keine hinreichenden Erfolgsaussichten für die Beschreitung dieses Wegs vermittelt.\n\n18 III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren im\nErgebnis stand.\n\n19 1. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents, dessen\nNeuheit auch die Klägerinnen nicht in Zweifel ziehen, ist dem Fachmann, einem\nBiochemiker, Chemiker oder Vertreter eines verwandten Fachgebiets mit fundiertem biochemischem Grundlagenwissen und mehrjähriger Erfahrung in der\ngroßtechnischen fermentativen Herstellung von Stoffen, durch den Stand der\nTechnik nicht nahegelegt.\n\n20 a) Wie in der Streitpatentschrift und zum Beispiel auch in der Veröffentlichung von Tosaka und Takinami (Lysine, in: Aida et al. (Hrsg.), biotechnology\nof amino acid production, progress in industrial microbiology 24 (1986), Ch. 14,\n152-172, NB2) ausgeführt wird, war dem Fachmann am Prioritätstag bekannt,\ndass sowohl Aspartokinase, von der in Escherichia coli drei unterschiedliche\nTypen (AK I bis AK III) zu finden sind, als auch DDPS für die Synthese von\nLysin in Escherichia coli von Bedeutung sind und dass sowohl AK III als auch\nDDPS in Escherichia coli einer Hemmung durch Lysin unterliegen (Streitpatent\nAbs. 5-8, NB2 S. 158 mit Tabelle 14-1). Bekannt war auch der Einsatz gentechnischer Mittel, mit denen die Produktion von hemmend wirkenden Stoffen\nunterdrückt (S. 163 f.), bestimmte Enzyme gegen eine Hemmung unempfindlich\ngemacht (S. 164 f.) oder die Expression bestimmter Enzyme verstärkt werden\nkönnen (S. 166 f.).\n\n21 Damit sind zwar die Techniken aufgezeigt, die auch dem Streitpatent zugrunde liegen. Ein konkreter Hinweis, die zur Verfügung stehenden Werkzeuge\ndazu zu nutzen, die für DDPS codierende DNA in Escherichia coli so zu modifizieren, dass Lysin keine Rückkopplungshemmung mehr entfaltet, ergibt sich\ndaraus aber nicht. Insbesondere bestand für den Fachmann kein Anlass, gewissermaßen ins Blaue hinein Versuche mit allen in Betracht kommenden Methoden und allen am Syntheseweg beteiligten Enzymen durchzuführen. Angesichts der Vielzahl der hierfür in Frage kommenden Kombinationen, der vom\ngerichtlichen Sachverständigen geschilderten Komplexität der beteiligten Stoffwechselvorgänge und der zwischen diesen bestehenden Wechselwirkungen\n\nwar nicht absehbar, dass ein derartiger Ansatz mit vertretbarem Aufwand zu\nbrauchbaren Ergebnissen führen würde. Wie der Senat bereits in Zusammenhang mit einem anderen, ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Lysin betreffenden Patent ausgeführt hat, hatte der Fachmann lediglich Anlass, sich mit\ndenjenigen Faktoren zu befassen, von denen bekannt oder mit hinreichender\nWahrscheinlichkeit zu erwarten war, dass sie limitierend wirken, d.h. bei den\nbekannten Verfahren nicht in ausreichendem Maße zur Verfügung stehen\n(BGH, Urteil vom 7. Februar 2012 - X ZR 115/09, GRUR 2012, 479 Rn. 31\n- Transhydrogenase).\n\n22 b) Aus den inhaltlich im Kern übereinstimmenden Entgegenhaltungen\nNK6 (Patte et al.) und NK7 (Dauce-Le Reverend et al.) ergaben sich zwar Hinweise darauf, dass DDPS bei der Produktion von Lysin in Escherichia coli limitierende Wirkung hat. Die Veröffentlichungen selbst gaben indes keine Anregung, diese Wirkung dadurch zu überwinden, dass die Rückkopplungshemmung durch Lysin unterbunden wird. Sie waren eher geeignet, den Fachmann\nvon diesem Ansatz abzubringen.\n\n23 In den beiden Veröffentlichungen wird ein mit TOCR21 bezeichneter\nStamm von Escherichia coli beschrieben, der eine gegen die Rückkopplungshemmung durch Lysin unempfindliche Mutation von AK III aufweist (NK6 S. 6\nZ. 3-7; NK7 S. 228 reSp unten). Dieser Stamm wird transformiert mittels eines\nPlasmids mit der Bezeichnung pDA1 (NK6 S. 6 Z. 8-13; NK7 S. 229). Dies führt\ndazu, dass die spezifische Aktivität von DDPS stark erhöht wird (NK6 S. 5\nZ. 24-30 und S. 1 Z. 19-26; NK7 S. 229 mit Tabelle 1). Die damit erzielbare\nVerbesserung der Lysin-Ausbeute wird in NK6 (S. 7 Z. 1-4) auf das Acht- bis\nZehnfache der ohne das Plasmid erreichbaren Menge geschätzt. In NK7\n(S. 230 liSp mit Tabelle 2) wird angegeben, es könne eine Nettoerhöhung erzielt werden, die allerdings weniger dramatisch ausfalle als ursprünglich erwartet.\n\n24 Der Umstand, dass eine Überexpression der natürlichen Form von DDPS\nzu einer gesteigerten Produktion führte, gab einen deutlichen Hinweis darauf,\ndass die Verfügbarkeit dieses Enzyms von entscheidender Bedeutung für die\nMenge des produzierten Lysins ist. So wird auch in NK7 (S. 230 liSp unten) die\nSchlussfolgerung gezogen, im Stamm TOCR21 sei der limitierende Schritt eindeutig der durch das dapA-Gen codierte (gemeint ist: katalysierte) Kondensationsschritt, also die Umwandlung von Aspartatsemialdehyd durch DDPS (vgl.\nNK7 Figur 1).\n\n25 Dass in NK7 zugleich ein Weg aufgezeigt wurde, die limitierende Wirkung\nohne Mutation von DDPS zumindest abzumildern, gab für sich gesehen noch\nkeinen Anlass, von der Suche nach anderen Wegen zur Erreichung dieses Ziels\nabzusehen. Wenn ein Schritt des Synthesewegs als limitierend erkannt ist und\ndem Fachmann mehrere erfolgversprechende Wege zur Verfügung stehen, um\ndiese Wirkung zu überwinden, kann grundsätzlich Anlass bestehen, alle diese\nWege in Erwägung zu ziehen, sofern ihre Gesamtzahl überschaubar ist.\n\n26 Angesichts dessen ist nicht allein ausschlaggebend, ob NK6 und NK7 die\nSchlussfolgerung nahelegten, die limitierende Wirkung von DDPS könne schon\ndurch verstärkte Produktion dieses Enzyms in seiner natürlichen Form vollständig überwunden werden. Eine zusätzlich oder stattdessen herbeigeführte Mutation von DDPS mit der Folge, dass die Rückkopplungshemmung durch Lysin\nunterbunden wird, war angesichts der Bedeutung des Enzyms als limitierender\nFaktor schon dann nahegelegt, wenn hinreichend Anlass zu der Erwartung bestand, dass sich auf diesem Weg vergleichbare Ergebnisse erzielen ließen wie\nmit der in NK6 und NK7 offenbarten Lösung.\n\n27 Aus NK6 und NK7 ergab sich indes nicht, dass dieser alternative Weg erfolgversprechend sein würde. In NK7 wird bei der Bewertung der Versuchsergebnisse vielmehr ausgeführt, der Umstand, dass schon eine Erhöhung der\nDDPS-Aktivität zu einer Überproduktion von Lysin führe, stelle die in-vivo-\n\nEffizienz der Rückkopplungshemmung in Frage (S. 230 reSp). Trotz dieser Ausführungen blieb zwar die von den Privatgutachtern We. und B. aufgezeigte Möglichkeit offen, dass Lysin nicht nur in vitro, sondern auch in vivo\nauf einen erheblichen Teil der insgesamt vorhandenen Menge an DDPS hemmend wirkt, so dass ein Wegfall der Hemmungswirkung zu ähnlichen Ergebnissen führen könnte wie eine Mengensteigerung. Konkrete Hinweise darauf, dass\nsich diese Hoffnung bestätigen könnte, waren aber weder NK6 noch NK7 zu\nentnehmen.\n\n28 c) Hinweise, die eine gegenüber NK6 und NK7 gesteigerte Erfolgserwartung hätten begründen können, ergaben sich nicht aus der Veröffentlichung NK5 (Hermann et al.).\n\n29 In NK5 werden Versuche zur Unterbindung der Rückkopplungshemmung\ndurch Lysin in Bakterien der Gattung Pseudomonas beschrieben. Beim Typ\nPseudomonas putida entstanden Mutanten, bei denen Aspartokinase gegen\neine Rückkopplungshemmung durch Lysin unempfindlich war. Diese Mutanten\n(T1A32 und T1A33) sonderten Lysin nicht in nennenswertem Umfang ab\n(S. 100 Nr. 3, S. 103 liSp mit Tabelle 2). Bei den Mutanten des Typs Pseudomonas acidovorans war DDPS gegen eine Rückkopplungshemmung durch\nLysin unempfindlich, bei einem Teil der Mutanten darüber hinaus auch Aspartokinase. Alle diese Mutanten (L6A26, L6A45, L6A45AT10) sonderten Lysin ab\n(S. 100 Nr. 4 und S. 103 li/reSp mit Tabelle 3).\n\n30 Hieraus ergab sich keine hinreichende Aussicht darauf, dass eine Mutation wie bei Pseudomonas acidovorans auch bei Escherichia coli mit Erfolg\ndurchführbar sein und Einfluss auf die Produktion von Lysin haben könnte. Wie\nder gerichtliche Sachverständige näher dargelegt und auch der Privatgutachter\nB. im Kern bestätigt hat, weist die Feinregulation der Lysin-Synthese in\nEscherichia coli erhebliche Unterschiede zu derjenigen in Pseudomonas auf.\nSchon die im Vergleich dazu geringen Unterschiede zwischen einzelnen Typen\n\nder Gattung Pseudomonas haben bei den in NK5 beschriebenen Versuchen zu\ndeutlich unterschiedlichen Ergebnissen geführt. Angesichts dessen ergab sich\naus NK5 keine begründete Aussicht darauf, dass sich bei Escherichia coli ähnliche Erfolge einstellen würden wie bei einer der beiden Pseudomonas-Typen.\n\n31 Die vom Privatgutachter B. aufgezeigten Möglichkeiten, die Expression von AK III in Escherichia coli zu unterbinden und die Regulation der\nLysin-Synthese damit derjenigen in Pseudomonas anzunähern, führen nicht zu\neiner abweichenden Beurteilung. Aus NK5 ergaben sich keine Hinweise, dass\nsolche Maßnahmen geeignet sein könnten, die Regulation in Escherichia coli so\nweit an diejenige von Psedomonas acidovorans anzunähern, dass sich vergleichbare Erfolge einstellen würden. Auch insoweit bestand angesichts der in\nNK5 offenbarten Versuchsergebnisse vielmehr Grund zu der Annahme, dass\ndie für einen bestimmten Pseudomonas-Typ gewonnenen Erkenntnisse weder\nauf andere Typen dieser Gattung noch auf andere Gattungen ohne weiteres\nübertragbar waren.\n\n32 d) Gewisse Anhaltspunkte dafür, dass eine Aufhebung der Rückkopplungshemmung von Lysin als Alternative in Frage kommen könnte, ergaben\nsich allerdings aus der Entgegenhaltung NK11 (Oh et al.).\n\n33 In NK11 sind gentechnisch veränderte Stämme von Escherichia coli offenbart, die das für DDPS codierende dapA-Gen von Corynebacterium glutamicum\nenthalten. In diesen Stämmen zeigt die DDPS-Aktivität eine hohe Resistenz\ngegen eine Hemmung durch Lysin (S. 727 und 730). Bei zwei Stämmen, die\ngegenüber dem Lysin-Analogon S-2-Aminoethylcystein (AEC) empfindlich sind\n(TF13 und TF23), führte die beschriebene Veränderung nicht zu einer signifikanten Steigerung der Lysinproduktion. Bei einem gegen AEC unempfindlichen\nStamm trat hingegen eine deutliche Steigerung ein (S. 731 mit Tabelle 3).\n\n34 In NK11 wird daraus die Schlussfolgerung gezogen, DDPS katalysiere\nden limitierenden Schritt in der Biosynthese von Lysin. Hierbei wird auch auf die\nVeröffentlichung NK7 (Dauce-Le Reverend et al.) Bezug genommen, in der bereits beschrieben werde, dass die Lysinproduktion in Escherichia coli durch\nGenamplifikation verbessert werden könne. Als Unterschied wird hervorgehoben, das in NK7 eingesetzte dapA-Gen aus Escherichia coli unterliege einer\nHemmung durch Lysin. Abschließend wird ausgeführt, die in NK11 offenbarten\nVersuchsergebnisse erlaubten trotz des Umstandes, dass auch andere Gene\nder Regulierung durch Lysin unterlägen und trotz der im Vergleich zu coryneformen Bakterien komplexeren Regulierungsmechanismen in Escherichia coli\ndie Schlussfolgerung, dass die Expression des dapA-Gens aus Corynebacterium glutamicum zu einer Verbesserung der Lysinproduktion in Escherichia coli\nbeitragen könne (S. 731).\n\n35 Hieraus ergaben sich zwar keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die\nmit dem Gen aus Corynebacterium glutamicum erzielten Erfolge auf dessen\nUnempfindlichkeit gegenüber einer Rückkopplungshemmung durch Lysin beruhten. Die Bezugnahme auf NK7 und der Umstand, dass auch in NK11 eine\nÜberproduktion von DDPS herbeigeführt wurde, deuteten, wie der gerichtliche\nSachverständige zutreffend dargelegt hat, eher darauf hin, dass bei den in\nNK11 offenbarten Bakterien ebenfalls die erhöhte Menge an DDPS ausschlaggebend ist und der Rückkopplungshemmung entsprechend der in NK7 geäußerten Vermutung in vivo keine entscheidende Rolle zukommt. Andererseits\nwird in NK11 die Unempfindlichkeit gegenüber einer Rückkopplungshemmung\nals Unterschied zwischen den in NK11 und NK7 eingesetzten Bakterien ausdrücklich hervorgehoben. Hieraus ergaben sich gewisse Anhaltspunkte dafür,\ndass es lohnenswert sein könnte, den Einfluss dieser Hemmung näher zu untersuchen. Dies gilt nicht nur für das dapA-Gen aus Corynebacterium glutamicum. Angesichts der auch in der Streitpatentschrift als bekannt bezeichneten\nTemperaturempfindlichkeit dieses Fremdgens bestand vielmehr ein gewisser\n\nAnreiz, entsprechende Versuche auch mit dem dapA-Gen von Escherichia coli\ndurchzuführen, dessen grundsätzliche Eignung schon durch NK7 belegt war.\n\n36 Zusätzlichen Anreiz dafür mögen die vom Privatgutachter We. aufgezeigten Nachteile von Fremdgenen gegenüber homologen Genen geboten\nhaben. Dabei kann dahingestellt bleiben, ob diese Nachteile bei anderen bekannten Anwendungsfällen eher häufig oder nur gelegentlich auftraten. Solange\nnicht geklärt war, ob sie beim Einsatz von fremden dapA-Genen in Escherichia\ncoli auftreten und Auswirkungen auf die Lysinproduktion haben würden, konnte\nes für den Fachmann jedenfalls von gewisser Attraktivität sein, diese mögliche\nQuelle von Problemen durch Einsatz des homologen dapA-Gens zu umgehen.\n\n37 e) Trotz dieser Anhaltspunkte bestand indes keine hinreichende Aussicht, das dapA-Gen von Escherichia coli mit herkömmlichen Werkzeugen so\nmodifizieren zu können, dass die exprimierte DDPS gegen eine Rückkopplungshemmung durch Lysin unempfindlich ist.\n\n38 Der hierzu in der Streitpatentschrift offenbarte Weg einer Selektion mittels\nAEC entspricht zwar, wie die Privatgutachter We. und B. hervorheben, aber auch der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, einer bei anderen Mikroorganismen seit längerem mit Erfolg durchgeführten Verfahrensweise,\ndie beispielsweise auch in NK5 (Herman et al.), NK11 (Oh et al.) und NB2 (Tosaka und Takinami) offenbart ist und kurz vor dem Prioritätstag erfolgreich eingesetzt wurde, um ein für DDPS kodierendes Gen aus Mais in Escherichia coli\neinzusetzen. Wie der gerichtliche Sachverständige überzeugend dargelegt hat,\nergaben sich aber aus NK7 (Dauce-Le Reverend et al.) deutliche Hinweise darauf, dass bis zum damaligen Zeitpunkt (1982) keine desensibilisierte Mutante\nim Hinblick auf das dapA-Gen hatte isoliert werden können und dass gerade die\nSelektion mittels AEC insoweit nicht erfolgversprechend ist. Vor diesem Hintergrund hatte der Fachmann keinen Anlass, sich erneut mit diesem Ansatz zu\nbefassen, zumal in NK7 und NK11 bereits zwei gangbare Wege zur Verbesse-\n\nrung des durch DDPS beeinflussten Syntheseschritts aufgezeigt worden waren\nund deshalb kein allzu großer Anreiz bestand, nach weiteren Wegen zu suchen,\ndie nach den am Prioritätstag verfügbaren Erkenntnissen eher geringe Erfolgsaussicht boten.\n\n39 Die vom Privatgutachter B. aufgezeigten zusätzlichen Erkenntnisse\naus dem Zeitraum zwischen der Veröffentlichung von NK7 und dem Prioritätstag führen nicht zu einer abweichenden Beurteilung. Die Isolation und Sequenzierung des dapA-Gens von Escherichia coli und die Aufreinigung, Beschreibung und Kristallisierung von DDPS gaben, wie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, für sich betrachtet keine Hinweise darauf, dass eine Selektion\nmittels AEC entgegen der früher geäußerten Einschätzungen erfolgversprechend sein könnte, und boten auch keine greifbaren Vorteile bei der Selektion\neines geeigneten Mutanten. Entsprechendes gilt für die in NK11 offenbarte Einbringung eines Fremdgens. Die auch in der Streitpatentschrift (Abs. 9) zum\nAusdruck gebrachte allgemeine Erwartung, dass mutierte Stämme mit gegen\nLysin unempfindlicher DDPS für die Lysinproduktion vorteilhaft wären, begründete ebenfalls keine Aussicht darauf, dass der in NK7 mit wissenschaftlich fundierter Begründung als nicht erfolgversprechend eingestufte Weg dennoch\ngangbar sein könnte.\n\n40 Die vom Privatgutachter We. aufgezeigten Möglichkeiten zur Verbesserung der Selektion mittels AEC führen ebenfalls nicht zu einer abweichenden\nBeurteilung. Zwar geht aus NK7 nicht im Einzelnen hervor, welche Methoden\neingesetzt wurden, um gegen Lysin unempfindliche Mutanten von DDPS zu\nerlangen. Dies gab dem Fachmann aber keinen Anlass, die Angaben in Zweifel\nzu ziehen oder auf unzureichende methodische Ansätze zurückzuführen. Im\nZeitraum zwischen der Veröffentlichung von NK7 und dem Prioritätstag sind,\nwie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, auch keine grundlegend\nneuen Methoden bekannt geworden, die erneute Versuche in diese Richtung\nals erfolgversprechend hätten erscheinen lassen können. Die bereits erwähnte\n\nIsolation und Sequenzierung des dapA-Gens von Escherichia coli eröffnete\nzwar die theoretische Möglichkeit einer gezielten in-vitro-Mutagenese. Diese\nallein führte aber nicht zu einer gesteigerten Erfolgserwartung, solange keine\nkonkreten Anhaltspunkte dafür vorlagen, an welcher Stelle des Gens Veränderungen vorzunehmen waren, um die Rückkopplungshemmung durch Lysin zu\nüberwinden.\n\n41 Entsprechendes gilt für die vom Privatgutachter We. als Alternative\naufgezeigte Möglichkeit, für die Selektion Stämme einzusetzen, die einen AK-III-Defekt in der Rückkopplungsregulation aufweisen. Dass in NK5 ähnliche\nWege beschritten wurden, gab schon im Hinblick auf die oben aufgezeigten\nUnterschiede in der Regulation des Synthesewegs keinen Anlass zu erneuten\nVersuchen mit Escherichia coli.\n\n42 Vor diesem Hintergrund war der im Streitpatent beanspruchte Weg trotz\nder Gemeinsamkeiten mit ähnlichen Lösungen bei anderen Bakterien und bei\nFremdgenen dem Fachmann am Prioritätstag nicht nahegelegt.\n\n43 IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 97\nAbs. 1 ZPO.\n\nMeier-Beck Mühlens Grabinski\n\nBacher Hoffmann\n\nVorinstanz:\nBundespatentgericht, Entscheidung vom 16.09.2009 - 3 Ni 22/08 (EU) -","source":"ce-bgh","source_url":"https://doi.org/10.5281/zenodo.15153244","url":"https://recht.nulegal.eu/rechtsprechung/bgh/2013-01-08/x-zr-138-09","cited_norms":[{"jurabk":"PatG","ref":"§ 121","ref_norm":"121","n":1},{"jurabk":"ZPO","ref":"§ 97","ref_norm":"97","n":1}],"authoritative_source":"https://doi.org/10.5281/zenodo.15153244","attribution":{"source":"Bundesgerichtshof","source_url":"https://doi.org/10.5281/zenodo.15153244","license":"Creative Commons Zero (CC0 1.0)","license_url":"https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/","notice":"Amtliche Entscheidung des Bundesgerichtshofs. 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